Анти-VEGF препараты при диабетической ретинопатии

Благодаря более глубокому пониманию сложной природы диабетической ретинопатии (ДР), стало известно, что основным фактором, способствующим развитию этого заболевания, является эндотелиальный сосудистый фактор роста (vascular endothelial growth factor-VEGF). Разработка препаратов, подавляющих активность VEGF, стала революционным шагом в лечении диабетического макулярного отёка (ДМО), который играет всё более важную роль в терапии ДР. Препараты анти-VEGF признаны безопасными и эффективными после многочисленных клинических исследований [1–3]. Однако у некоторых пациентов ответ на лечение может быть недостаточным [4; 5].

Бевацизумаб – это рекомбинантное моноклональное IgG1 антитело, которое связывается со всеми изоформами белка VEGF-A. Препарат препятствует разрастанию сосудов и применяется при лечении онкологических заболеваний для увеличения продолжительности жизни пациентов с метастазами. Для внутриглазного введения бевацизумаб не предназначен.

Ранибизумаб – это Fab-фрагменты антител, которые могут соединяться с определёнными изоформами VEGF-A. Отличие этого препарата от других подобных заключается в том, что в нём отсутствует фрагмент Fc, поэтому молекулярная масса препарата меньше.

Афлиберцепт – гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF частей внеклеточных доменов рецеп- тора VEGF-1 (VEGF-1 receptor – VEGFR-1) и VEGFR-2. Они соединены с Fc-доменом человеческого IgG1, и молекула действует как рецептор-ловушка, связывая все изоформы VEGF-A, VEGF-B, а также плацентарный фактор роста. Афлиберцепт может также связывать галектин-1 – белок, который физиологически экспрессируется в сетчатке, но активнее в пролиферативной стадии ДР (ПДР) [6; 7]. Он обладает ангиогенным действием, и уровни этого белка повышаются в глазах при ПДР без корреляции с уровнями VEGF-A [8].

Подобно афлиберцепту, конберцепт представляет собой гибридный белок второго связывающего домена VEGFR-1 и третьего и четвертого связывающих доменов VEGFR-2, соединенных с Fcдоменом человеческого IgG1. Он может быть признан пятым эффективным анти-VEGF препаратом, но еще не опубликованы результаты рандомизированного клинического исследования первого уровня. Ретроспективное исследование 51 пациента с ДМО, получавшего конберцепт в сочетании с макулярной лазерной коагуляцией или без нее, показало улучшение как функциональных, так и анатомических результатов спустя 12 мес. терапии [9].

Бролуцизумаб – одноцепочечный фрагмент гуманизированного антитела (single-chain variable fragment, ScFv), который с высокой аффинностью связывается с различными изоформами VEGF-A (в частности, с VEGF110, VEGF121 и VEGF165), тем самым препятствуя связы-

ванию VEGF-A с его рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2. Бролуцизумаб является наименьшей функциональной единицей антитела: его молекулярная масса составляет 26 кДа, в то время как молекулярная масса афлиберцеп-та – 115 кДа, а ранибизумаба – 48 кДа [10]. Малая масса бролуцизумаба позволяет создавать большую молярную концентрацию в единице объема, вводимого при интра-витреальной инъекции, с потенциальной возможностью более высокой пенетрации тканей и более длительного действия, что подтверждается доклиническими данными [11; 12]. Бролуцизумаб показал положительные результаты в III фазе исследований KITE и KESTREL, посвященных оценке эффективности и безопасности препарата в дозах 3 и 6 мг при ДМО [13].

Фарицимаб является первым биспецифическим моноклональным антителом для интравитреального применения и может нейтрализовать как VEGF, так и ангиопоэтин-2 (Ang-2). Благодаря пролонгированной активности он позволяет увеличить интервал между последовательными инъекциями до трех-четырех месяцев у пациентов с ДМО, что может быть значительным преимуществом для пациентов [14; 15].

Серийная монотерапия интравитреальными инъекциями анти-VEGF препаратов стала стандартом лечения. В отличие от клинических испытаний, данные реальной клинической практики продемонстрировали, что значительная часть пациентов недостаточно лечатся анти-VEGF препаратами и, соответственно, имеют более низкую максимально корригированную остроту зрения (МКОЗ) [16].

Терапия анти-VEGF препаратами при диабетическом макулярном отеке

Проспективное рандомизированное сравнительное исследование эффективности бевацизумаба, ранибизу-маба и афлиберцепта не показало различий в эффективности этих трех препаратов в глазах с ДМО и с остротой зрения 20/40 или выше в течение 1 года или 2 лет наблюдения. Однако в глазах с остротой зрения 20/50 или хуже афлиберцепт превосходил ранибизумаб и бевацизумаб через 1 год, тогда как через 2 года афлиберцепт терял преимущество перед ранибизумабом, но оставался более эффективным, чем бевацизумаб.

Первоначальные исследования эффективности терапии анти-VEGF препаратами в отношении нарушений зрения, вызванных ДМО, подчеркнули важность агрессивной терапии или терапии, нацеленной на обеспечение стабильности [17]. Недавние данные Протокола V DRCR. net показывают, что анти-VEGF терапию не следует агрессивно начинать в глазах с ДМО с минимальной потерей остроты зрения и что допустима выжидательная тактика, пока пациент не потеряет как минимум пять букв по классификации Исследовательской группы по изучению раннего лечения диабетической ретинопатии (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS), прежде чем начинать анти-VEGF терапию [18].

Испытания анти-VEGF препаратов для лечения ДМО показали дополнительную пользу, приводящую к улучшению оценки тяжести ДР по Шкале тяжести диабетической ретинопатии (Diabetic Retinopathy Severity Scale, DRSS). Шкала DRSS основана на клинически наблюдаемых признаках, таких как геморрагии, микроаневризмы и ин-траретинальные микрососудистые аномалии. Обратное развитие этих изменений подтверждает важность VEGF в патогенезе заболевания и предполагает возможность обратимости повреждения сосудов. Post hoc анализ данных Протокола I DRCR.net продемонстрировал, что первоначальный макулярный ответ на три инъекции конкретного анти-VEGF препарата предсказывал долгосрочный результат [19].

В рамках Протокола T DRCR.net наблюдалось большее улучшение по DRSS в группах ранибизумаба и афлиберцепта по сравнению с группой бевацизумаба через 12 мес. [20]. Эта разница не сохранилась через 2 года наблюдения, однако улучшения были связаны с большим количеством интравитреальных инъекций. Балл DRSS у пациентов с ПДР был заметно улучшен в группе афли-берцепта по сравнению с ранибизумабом и бевацизума-бом. Это можно объяснить действием афлиберцепта на ингибирование галектина-1.

Интравитреальные инъекции ранибизумаба, назначаемые ежемесячно для лечения ДМО, увеличивают долю двух- или трехступенчатого улучшения DRSS, соответственно уменьшая долю глаз с двухили трехступенчатым ухудшением DRSS, а также долю глаз с прогрессированием до ПДР [21; 22]. Совсем недавно предварительные результаты исследования фазы III PANORAMA продемонстрировали значительную регрессию тяжести ДР при интравитреальном введении афлиберцепта по сравнению с плацебо-инъекциями [23]. Также двухлетние результаты исследований RISE/RIDE показали, что кумулятивная вероятность прогрессирования ДР составляла 11,2–11,5% в группе лечения ранибизумабом по сравнению с 33,8% в группе плацебо. Медиана DRSS осталась неизменной в группе плацебо, но улучшилась на две ступени в обеих группах лечения ранибизумабом. Аналогичным образом в 148-недельном анализе исследований VISTA/VIVID у 17,4–20,1% пациентов, подвергшихся лазерной коагуляции, имелось улучшение по DRSS по сравнению с 29,9–47,8% пациентов, получавших афлиберцепт [24]. Post hoc анализ данных исследований VISTA/VIVID с применением афлиберцепта при ДМО показал, что у пациентов с макулярной аперфузией наблюдалось улучшение состояния перфузии, а также функциональные и анатомические улучшения после лечения [25; 26].

Кроме того, недавний анализ подгрупп в исследованиях RISE/RIDE продемонстрировал значительную пользу в снижении тяжести ДР при использовании рани-бизумаба при начальной и средней непролиферативной стадии ДР [27].

KITE и KESTREL – двухлетние рандомизированные двойные слепые многоцентровые исследования III фазы,

посвященные оценке эффективности и безопасности бролуцизумаба по сравнению с афлиберцептом у взрослых пациентов с нарушениями зрения вследствие ДМО. В этих исследованиях бролуцизумаб 6 мг достиг первичной конечной точки non-inferiority по изменению МКОЗ на 52-й неделе (1 год) по сравнению с афлиберцептом 2 мг при меньшем количестве инъекций. Кроме того, за тот же период наблюдалось значимое снижение ТЦЗС от исходных значений. При ДМО жидкость является ключевым маркером активности заболевания, и больше пациентов, получавших бролуцизумаб 6 мг по сравнению с афлиберцептом 2 мг, достигли разрешения интраре-тинальной/субретинальной жидкости на 32-й и 52-й неделях. Более 50% пациентов из группы бролуцизумаба 6 мг получали инъекции с интервалом 1 раз в 12 нед сразу после загрузочных инъекций до 52-й недели. Загрузочная фаза у пациентов, получавших бролуцизумаб, состояла из пяти инъекций с интервалом в 6 нед (исходно, а также на 6-й, 12-й, 18-й, 24-й неделях). Указанные исследования – первые, где изучалось применение анти-VEGF препарата с 6-недельными интервалами между инъекциями в загрузочную фазу, что может означать потенциально меньшее число инъекций бролуцизумаба на старте терапии. Бролуцизумаб характеризовался благоприятным профилем безопасности, и не было получено данных, что лежащая в основе ДМО сосудистая патология оказывает отрицательное влияние на частоту внутриглазного воспаления при применении данного препарата.

В 2019 г. суммирование данных позволило предположить, что для глаз с начальным ДМО в отношении как толщины сетчатки, так и потери остроты зрения лечение афлиберцептом, бевацизумабом или ранибизу-мабом будет одинаково эффективным. При умеренной или тяжелой потере остроты зрения афлиберцепт более эффективен [28]. Терапия бевацизумабом остается более экономичной, чем лечение ранибизумабом или афлибер-цептом [29].

У 73,8% пациентов в исследовании YOSEMITE и у 71,1% в исследовании RHINE, которые получали фари-цимаб, наблюдалось сопоставимое увеличение МКОЗ по сравнению с пациентами, получавшими афлиберцепт. При этом частота инъекций уменьшилась.

Внимание витреоретинального сообщества привлёк фарицимаб, благодаря инновационной активности биспецифических антител и результатам клинических испытаний третьей фазы. Новые мишени, не связанные с VEGF, могут помочь укрепить сосуды, продлить эффективность лечения и улучшить его результаты у пациентов. Поэтому новая терапевтическая стратегия для лечения пациентов с ДМО заключается в ингибировании двух сигнальных путей путём блокирования Ang-2 и VEGF-A.

Анти-VEGF терапия при рефрактерном диабетическом макулярном отеке

Будущие стратегии анти-VEGF терапии направлены на снижение потребности в частых инъекциях в стекловидное тело, которое позволит снизить лечебную нагрузку и кумулятивный риск нежелательных явлений, таких как эндофтальмит и отслоение сетчатки. Они также могут способствовать лечению пациентов, у которых ранее проведенная терапия оказалась недостаточно эффективной.

Несмотря на эффективность существующих анти-VEGF препаратов в снижении прогрессирования ДР и ДМО, Протокол T DRCR.net продемонстрировал, что частота стойкого ДМО через 24 нед составила 65,6% для бевацизумаба, 31,6% для афлиберцепта и 41,5% для ранибизумаба [30]. Анализ данных показывает, что в клинической практике примерно у 50% пациентов с ДМО будет стойкий отек после 1 года лечения анти-VEGF препаратами [31]. Проходят клинические испытания новые фармакологические агенты потенциально повышенной эффективности для лечения ДР и ДМО [32–34].

Неполноценный ответ на терапию представляет собой клиническую проблему, поэтому было предложено несколько стратегий ведения таких пациентов, включая переход на глюкокортикоидные препараты, увеличение дозы анти-VEGF препаратов, комбинированную терапию и переключение между ними [35].

В исследовании REEF пациентов, у которых был неполный ответ на бевацизумаб, перевели на ранибизумаб 0,5 мг [36]. Дозу ранибизумаба увеличивали до 2,0 мг, если сохранялся остаточный отек или отмечалось менее чем 10% уменьшение ТЦЗС после 3 мес. терапии. После переключения у 76% участников наблюдалось улучшение анатомических и функциональных показателей при введении ранибизумаба 0,5 мг. У остальных пациентов, которым впоследствии была увеличена доза (n = 6), в 50% случаев наблюдалось дальнейшее анатомическое улучшение.

Другие ретроспективные исследования показали улучшение зрения и уменьшение ТЦЗС при смене терапии с бевацизумаба на ранибизумаб у пациентов с неполным ответом [37–39].

Заключение

Подводя итог обзору вышеуказанных исследований, невозможно отрицать значимую роль анти-VEGF препаратов в терапии ДР и ДМО. В зарубежных источниках многократно отмечалось, что анти-VEGF терапия сохраняет актуальность в лечении ДМО. Более того, она также актуальна и в вопросе терапии рефрактерного ДМО. Анти-VEGF терапия нередко дополняет ПЛК или становится его альтернативой для достижения регресса тяжести ДР. Перспективные разработки новых анти-VEGF препаратов обеспечивают благоприятный профиль их безопасности и прогнозируют снижение частоты интравитреальных инъекций, что уменьшает риск осложнений и сопровождается большей экономической выгодой. Можно с уверенностью сказать, что анти-VEGF препараты играют важную роль в лечении ДР и ДМО. Зарубежные исследования неоднократно подтверждали

актуальность анти-VEGF терапии при ДМО. Более того, она также эффективна при рефрактерном ДМО. Анти-VEGF терапия часто дополняет или заменяет ПЛК для уменьшения тяжести ДР. Перспективные разработки новых препаратов обеспечивают их безопасность и могут привести к снижению частоты интравитреальных инъекций. Это уменьшает риск осложнений и экономически более выгодно.