Анти-VEGF при диабетической ретинопатии: новые перспективы

Афлиберцепт представляет собой гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF частей внеклеточных доменов рецептора VEGF-1 (VEGF receptor — VEGFR) и VEGFR-2. Они соединены с Fc доменом человеческого IgG1, и молекула действует как рецептор-ловушка, связывая все изоформы VEGF-A, VEGF-B, а также плацентарный фактор роста. Афлиберцепт может также связывать галектин-1 — белок, который физиологически экспрессируется в сетчатке, но активнее ПДР. Он обладает ангиогенным действием, и уровни этого белка повышаются в глазах при ПДР без корреляции с уровнями VEGF-A.

Новым лекарством в лечении ДМО на территории Российской Федерации стал бролуцизумаб. Бролуцизумаб — фрагмент моноклонального антитела, обладающий низким молекулярным весом, лучшей пенетрацией в ткани, более высокой молярной концентрацией и низкой системной экспозицией [6; 7].

Исследование KESTREL — это второе ключевое исследование фазы III бролуцизумаба при ДМО.

Показал положительные результаты в III фазе исследования KESTREL, посвящённого оценке эффективности и безопасности препарата в дозе 3 мг и 6 мг при ДМО. Бролуцизумаб 6 мг достиг первичной конечной точки non-inferiority по сравнению с афлиберцептом 2 мг по изменению МКОЗ к 52 неделе (1 год). Исследование достигло вторичной конечной точки в отношение к noninferiority среднему изменению МКОЗ у бролуцизумаба 6 мг в сравнение с афлиберцептом 2 мг за период с 40 по

52 неделю. Более того, за тот же период наблюдалось значимое снижение толщины центрального подполя от исходных значений.

Результаты по безопасности, полученные в этом исследовании, также поддерживают благоприятный профиль безопасности бролуцизумаба. Более чем половина пациентов, получавших бролуцизумаб 6 мг, получали инъекции с интервалом 1 раз в 3 месяца после загрузочных инъекций.

Переход с анти-VEGF на глюкокортикоиды

Неполноценный ответ на терапию представляет собой клиническую проблему, поэтому было предложено несколько стратегий для ведения таких пациентов, включая переход на кортикостероидные препараты, увеличение дозы анти-VEGF препаратов, комбинированную терапию и переключение между ними [8].

Результаты наблюдения [9] в течение 12 месяцев пациентов, не реагирующих на анти-VEGF во время фазы загрузки, перешедших в раннем периоде на имплантат с глюкокортикоидом, показали более лучшие функциональные и анатомические результаты по сравнению с теми, кто продолжал использовать только анти-VEGF-агенты.

Наблюдение этого же исследования [10] в течение двух лет сообщает о тех же результатах.

Функциональные и анатомические преимущества, наблюдаемые в глазах, переведенных на глюкокортикоид в раннем периоде на 12-м месяце, сохранялись в течение второго года, что подтверждает результаты предыдущих исследований [11–13].

В глазах, получавших только анти-VEGF терапию, не наблюдалось значительного улучшения зрения или уменьшения их центральной субфовеальной толщины через 12 или 24 месяцев по сравнению с исходным уровнем. Однако эти глаза демонстрировали стабильную остроту зрения, что подтверждает результаты Протокола I DRCR.net (The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network) [14].

Данные авторов показали, что при отсутствии положительной реакции на проводимую терапию через 3 месяца у пациентов через 12 месяцев (72%) по-прежнему отсутствовала положительная динамика при продолжении терапии только анти-VEGF. В связи с этим, было поставлено под сомнение продолжение терапии в глазах, которые не реагируют на лечение. Однако значительная часть (24%) глаз, не реагирующих на 12-й месяц, фактически увеличила остроту зрения более чем на одну строку при дальнейшем лечении анти-VEGF препаратами.

Анти-VEGF при диабетической ретинопатии: не только ПДР и ДМО?

Текущие исследования DRCR.net будут посвящены изучению того, эффективна ли анти-VEGF терапия для предотвращения угрожающих зрению осложнений в глазах с тяжелой непролиферативной диабетической ретинопатией (НПДР) [15].

PANORAMA — исследование, целью которого является оценка ингибирования VEGF с интравитреальными инъекциями афлиберцепта в глазах с тяжелой НПДР без диабетического макулярного отека [16].

В этом исследовании значительно больше глаз с НПДР от умеренной до тяжелой степени тяжести, получавших афлиберцепт, показали двухступенчатое или большее улучшение уровня по шкале DRSS (diabetic retinopathy severity scale) через 24, 52 и 100 недель. У значительно меньшего числа глаз, получавших афлиберцепт, по сравнению с имитацией введения ингибитора ангиогенеза, развились угрожающие потерей зрения осложнения и ДМО. Результаты по шкале DRSS между 1 и 2 годами подчеркивают необходимость постоянной депрессии VEGF и приверженности лечению.

Другим схожим исследованием является Protocol W DRCR.net с той же целью, что у исследования PANORAMA [17].

Протокол W не показал улучшения остроты зрения при ранней интравитреальной инъекции афлиберцепта при умеренной и тяжелой НПДР по сравнению с проведением наблюдения в сочетании с интравитреальными введения афлиберцепта в случаях прогрессирования до ПДР или вызывающего ухудшение зрения ДМО.

Клинические исследования диабетической ретинопатии Protocol W и PANORAMA продемонстрировали значительно более низкую вероятность развития ДМО, вовлекающего центральную область, или ПДР через 2 года при интравитреальном введении афлиберцепта по сравнению с симуляцией в глазах с умеренной (Протокол W) или умеренно тяжелой (PANORAMA) НПДР. Однако показатели остроты зрения не отличались. Также исследования показали, что улучшение по шкале DRSS не связано с реперфузией сетчатки.

Хотя интравитреальные инъекции афлиберцепта снижают риск осложнений в глазах с НПДР умеренной и тяжелой степени, отсутствие улучшения остроты зрения подтверждает необходимость четырехлетних результатов [18]. Соотношение затрат и выгод также является проблемой.

Заключение

Таким образом, анти-VEGF терапия не теряет актуальности в лечении диабетической ретинопатии независимо от её стадии и наличия макулярного отёка. Результаты долгосрочных исследований определят дальнейшие перспективы и целесообразность их использования и при непролиферативной стадии диабетической ретинопатии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов (The authors declare no conflict of interest).