Антиканцерогенная активность флавоноидов растительного происхождения

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

Рак представляет собой многоступенчатое заболевание, включающее физические, экологические, метаболические, химические и генетические факторы, которые играют прямую и/или косвенную роль в индукции и прогрессировании рака. Рак является серьезным бременем для общественного здравоохранения как в развитых, так и в развивающихся странах [1]. Рак считается второй основной причиной смертности во всем мире. Сообщается, что зарегистрированная смертность от рака во всем мире составляет 35 миллионов человек в год [2]. Развитие рака происходит из-за нарушения клеточных механизмов, ответственных за апоптоз и деление клеток [3].

Фитохимические компоненты растений широко используются в качестве альтернативных лекарств для лечения широкого спектра заболеваний [4]. Большинство известных заболеваний вызвано окислительным стрессом, возникающим в организме в результате химического воздействия или инфицирования патогенами, при котором пораженный организм не может вырабатывать достаточное количество антиоксидантов для преодоления образующихся свободных радикалов, также известных как активные формы кислорода [5]. Поэтому организм нуждается в экзогенном источнике антиоксидантов [6].

Свободные радикалы считаются возбудителями тяжелых заболеваний, таких как рак, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, атеросклероз и инсульт. Окислительный стресс нарушает уровень антиоксидантов в биологической системе, что приводит к повреждению различных клеточных компонентов, таких как ДНК, углеводы, белки и липиды [7].

Исследования авторов показывают, что большинство растительных экстрактов являются потенциальным источником антиоксидантов, что в свою очередь связано с содержанием в их составе фенолов и флавоноидов [8]. Многочисленными исследованиями доказано, что биологически активные вещества растительных экстрактов можно использовать в качестве потенциального источника природных антиоксидантов, избегая пагубного воздействия искусственных антиоксидантов, таких как возможная токсичность и канцерогенез [9]. Природные антиоксиданты действуют как поглотители свободных радикалов, отдавая водород и/или электроны, что сводит к минимуму разрушительное действие этих радикалов [10].

В настоящее время изыскание антиканцерогенных средств ведется как путем синтеза новых соединений, так и выявления активных веществ растительного происхождения. Обладая достаточной биологической активностью и малой токсичностью, они дают менее выраженные побочные реакции. Поэтому выявление новых природных источников флавоноидов, оказывающих антиканцерогенное действие представляется перспективным.

Антиканцерогенная активность флавоноидов

Современная научная медицина все с большим вниманием относится к поиску новых антиканцерогенных средств в ряду природных флавоноидов. Природные флавоноиды — это наиболее распространенные полифенолы, содержащиеся во фруктах, овощах, цветах, шоколаде, чае, вине и других растительных источниках [11–13]. С более чем 9000 членов в этом семействе флавоноиды могут быть разделены на несколько подсемейств, включая флавоны, флаванолы, изофлавоны, флавонолы, флаваноны и флаванонолы, которые различаются своими кольцевыми заместителями и степенью насыщения [14, 15]. Однако все соединения этого семейства имеют общую химическую структуру, состоящую из двух бензольных колец, соединенных 3-углеродным мостиком, образующих гетероцикл (C 6 -C 3 -C 6 ) [16].

Флавоноиды представляют собой полифенольные соединения, синтезируемые в растениях в виде биоактивных вторичных метаболитов [17], ответственных за их цвет, вкус и фармакологическую активность [18].

Недавние исследования также показывают, что потребление различных фруктов и овощей способно бороться с раком и снизить уровень риска развития рака как минимум на 20%. Исходя из этого, научное сообщество сосредоточило свое внимание на растительных соединениях для борьбы с раком. Было показано, что многие фитокомпоненты, в особенности флавоноиды обладают высокой противораковой активностью. Это было подтверждено исследованиями in vitro и in vivo. Многие исследования in vitro и in vivo подтвердили, что флавоноиды обладают высокой активностью в отношении различных линий раковых клеток. Флавоноиды обладают способностью оказывать антипролиферативное и цитотоксическое действие на линии раковых клеток [19].

Некоторые растительные флавоноиды не только подавляют рост опухолевых клеток [20–24], но и вызывают дифференцировку клеток [25]. Экспериментальными исследованиями установлено, что некоторые флавоноиды также проявляют мощную противоопухолевую активность в in vivo условиях [26, 27]. Ингибирующее действие флавоноидов на рост злокачественных клеток может быть следствием их вмешательства в активность протеинкиназ, участвующих в регуляции клеточной пролиферации и апоптоза [28– 30].

Антиканцерогенная активность флавоноидов была тестирована как у экстрактов различных растений, так и у индивидуальных компонентов.

Так было установлено, что полифенольные компоненты красного вина, такие как катехин, эпикатехин, кверцетин и ресвератрол, подавляли пролиферацию клеток рака молочной железы человека в пикомолярных концентрациях [31]. Эти соединения также сильно ингибировали рост клеток рака предстательной железы человека [32].

Вэй с соавторами [33] показали, что кверцетин индуцирует апоптоз, характеризующийся типичными морфологическими изменениями, в некоторых линиях опухолевых клеток. Кверцетин также ингибировал синтез белка теплового шока (HSP) 70 в этих клеточных линиях. Выявлена связь между этим эффектом и индукцией кверцетин-индуцированного апоптоза. Цитрусовый флавон, тангеретин (5,6,7,8,4'-пентаметоксифлавон), индуцировал апоптоз в клетках HL-60 в концентрациях более 2,7 мкМ; флавон мало влиял на митоген-стимулированный бластогенный ответ мононуклеарных клеток периферической крови человека [34].

Кнект и его коллеги [35] провели клинические исследования по выявлению взаимосвязи между потреблением флавоноидов и развитием рака легких. В данном исследовании участвовали в общей сложности 9959 финских мужчин и женщин с положительным результатом на рак легких в возрасте от 25 до 99 лет. В результате эксперимента было обнаружено меньшая вероятность возникновения рака легких при более высоком потреблении кверцетина и меньшая вероятность возникновения рака предстательной железы при большем потреблении мирицетина. Исследователи также проанализировали взаимосвязь между потреблением флавоноидов и риском развития рака поджелудочной железы. Результаты показали, что потребление пищи, богатой флавоноидами, может снизить риск рака поджелудочной железы у курящих мужчин. Среди курильщиков также была обнаружена обратная связь между риском развития рака поджелудочной железы и потреблением общих флавонолов, кверцетина, кемпферола и мирицетина. Таким образом, было доказано, что флавоноиды играют жизненно важную роль в предотвращении возникновения различных видов рака.

Также была проведена работа по методу случай-контроль, основанная на населении Гавайев, чтобы подробно изучить взаимосвязь между вероятностью рака легких и потреблением флавоноидов. Для исследования они взяли 582 человека с положительным результатом на рак легких и такое же количество контрольной группы того же возраста, пола и этнической принадлежности. Потребление богатых флавоноидами натуральных продуктов, таких как лук, грейпфрут, яблоки предотвращало вероятность развития рака легких [36].

Противораковый эффект некоторых флавоноидов предполагает, что они могут предотвращать определенные виды рака.

Одним из широко применяемых противораковых препаратов является вогонин. Он относится к группе флавоноидов, и считается химиотерапевтическим средством для уменьшения побочных эффектов химиотерапии. Он оказывает гепатопротекторное действие и вызывает апоптоз в пути каспазы 3. Кроме того, данное вещество изменяет экспрессию белка p21. В экспериментах на мышах было установлено, что вогонин индуцировал апоптоз при раке легкого [42, 43].

Флавоноид апигенин обладает антимутагенными свойствами. Апигенин ингибирует бактериальный мутагенез, индуцированный бензо[а]пиреном и 2-аминоантраценом. Механизм его действия основан на улавливание свободных радикалов и способствовании хелатированию металлов в моделях опухолей in vivo [44]. Кроме того, апигенин обеспечивает защитный эффект в мышиных моделях рака кожи и толстой кишки [45]. Он также увеличивает концентрацию глутатиона и усиливает эндогенную защиту от окислительного стресса [46].

Среди фенольных соединений (галловая кислота, байкалеин, мирицетин, 7,3'-диметилгесперетин, кверцетин и лютеолин) флавон тангеретин показал лучшую противораковую активность в отношении B16F10, SK-MEL-1 и SK-MEL-5 клеточной линий меланомы [47, 48], HepG2, Hep3B и PLC/PRF/5 клеточной линии человеческой гепатомы [49], HL-60 клеточной линии человеческой лейкемии [50] и DMS-14 клеточной линии легких человека, MCF-7 и MDA-MB-435 клеточные линии молочной железы, HT-29 клеточной линии толстой кишки и DU-145 клеточной линии предстательной железы [51].

Было установлено, что кверцетин и нарингенин предотвращают снижение экспрессии мРНК печени в IL-4, p53 и Bcl-2 модели гепатокарциногенеза у крыс, индуцированного диэтилнитрозамином/2-ацетиламинофлуореном [52]. Зао с соавторами установили, что нарингенин ингибировал миграцию клеточной линии рака молочной железы MDA-MR-231 посредством модуляции воспалительных и апоптотических сигнальных путей [53]. Он также подавлял миграцию и инвазию клеток глиобластомы за счет ингибирования активности ERK и p38 [54]. Катехины, особенно эпигаллокатехин галлат, ингибируют NF-κB (nuclear factor κB) путь и подавляют избыточную экспрессию ЦОГ-2 (циклооксигеназы-2) [55]. Эпикатехин индуцировал NF-κB, AP-1 и Nrf2 посредством передачи сигналов PI3K/AKT и ERK в клетках HepG2 [56].

В другом исследовании было обнаружено, что кверцетин активировал апоптоз в клетках PC-3 и LNCaP, регулируя сигнальный путь р53 [57]. В клетках HL-60 кверцетин активировал внутренний апоптотический каскад, модулирующий ЦОГ-2, активирующий каспазу-3, модулирующий экспрессию Bax, Bad, Bcl-2 и индуцирующий высвобождение цитохрома С из митохондрий [58]. В клеточной линии гепатомы человека кверцетин индуцировал апоптоз посредством активации каспазы, регуляции Bcl-2 и ингибирования путей PI-3-киназы/Akt и киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK) [59]. Кверцетин также способен подавлять пролиферацию раковых клеток за счет ингибирования пути PI3K/Akt [60].

Таким образом, к настоящему времени накоплен богатый набор сведений по антиканцерогенной активности флавоноидов. Однако дальнейшее изучение антиканцерогенного действия флавоноидов растительного происхождения заслуживает пристальнейшего внимания, так как теснейшим образом смыкается с проблемой поиска новых методов профилактики и лечения различных видов рака.