Антикоагулянтная терапия при хронической болезни почек и фибрилляции предсердий: ось вращения между полюсами риска

Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) у пациентов с терминальной хронической болезнью почек (ХБП) является высокой, достигая 27% у пациентов, находящихся на длительном гемодиализе [1-3]. Продвинутая ХБП так же взаимосвязана с ФП [4, 5]. Более того, ХБП часто устанавливается в сопутствующем диагнозе у пациентов с ФП [6]. Дисфункция почек запускает комплекс патофизиологических реакций, включающих как гипо-, так и гиперкоагуляцию [7]. Прослеживается тесная связь между ХБП и геморрагическими осложнениями, обусловленными приемом антикоагулянтной терапии (АКТ). Как следствие, выраженная ХБП рассматривается в качестве предиктора АКТ-ассоциированных кровотечений во многих шкалах риска [8-13]. С другой стороны, пациенты с ФП при наличии ХБП тяжелой и даже умеренной стадий отличаются более высоким риском ишемического инсульта и тромбоэмболических осложнений (ТЭО) в сравнении с лицами с нормальной функцией почек [14, 15].

Данная статья посвящена вопросам выбора орального антикоагулянта (ОАК) у пациентов с ФП в сочетании с ХБП.

Распространенность ХБП в общей популяции увеличивается с возрастом [16], а при развитии у пациентов ХБП повышается заболеваемость и смертность [14].

В ряде популяционных исследований было показано, что распространенность ФП повышается пропорционально ухудшению функции почек [4, 5, 17]. Так, например, в исследовании CRIC (n=3267) распространенность ФП в целом составила 18%, а при сравнении подгрупп у пациентов с СКФ <45 ФП встречалась на 4,4% чаще, чем у лиц с СКФ ≥ 45 мл/мин (р<0,001) [5]. В крупном Японском исследовании (n=41417) в зависимости от верхних, средних или нижних тертилей СКФ распространенность ФП была 0,9%, 1,2 и 2,8% соответственно [17]. В исследовании REGARDS, включавшем 26917 пациентов с документированной на электрокардиограмме (ЭКГ) ФП, распространенность аритмии сердца составила 1% у лиц без ХБП, 2,8% у пациентов с ХБП 1-2 стадии, 2,7% – при ХБП 3 стадии, 4,2% – при ХБП 3 стадии, а отношение шансов (ОШ) развития

ФП, скорректированное по возрасту, расе и полу, было 2,67 (95% доверительный интервал [ДИ] 2,04-3,48), 1,68 (95% ДИ 1,26-2,24) и 3,52 (95% ДИ 1,73-7,15) соответственно [4].

Альбуминурия, как показатель дисфункции почек, так же ассоциируется с повышенном риском развития ФП [18, 19]. В работе McManus D. и соавт., включавшей 965 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), при отношении альбу-мин/креатинин (А/К) в моче >15 мг/г распространенность ФП увеличивалась в 4,6 раза в сравнении с отношением А/К <7 мг/г [18]. В Голландском исследовании (n=7546) у пациентов с микроальбуминурией распространенность ФП была выше почти в 2 раза (относительный риск [ОР] 1,93; 95% ДИ 1,103,37; р<0,05) [19].

Хотя большинство исследований, изучавших ФП и ХБП, имели поперечный дизайн, схожие результаты были получены и в работах с продольным дизайном исследования. В исследовании Niigata (n=223877, средний возраст 61 год) в течение 6-летнего периода наблюдения ФП развилась у 2947 (1,3%) пациентов, а скорректированная частота развития ФП была 2,2 при СКФ ≥ 60 мл/мин и 5,2 на 1000 человеко-лет при СКФ <60 мл/мин (ОР 1,38; 95% ДИ 1,14-1,66; р<0,001) [20]. Риск развития ФП возрастал при более низкой исходной СКФ, и такая взаимосвязь сохраналась даже после исключения из анализа пациентов с АГ и сахарным диабетом (СД).

В исследовании ARIC (n=10328), в котором период наблюдения был 10 лет, возникновение ФП de novo наблюдалось у 788 (7,6%) пациентов [21]. После корректировки по традиционным факторам риска, включавшим возраст, систолическое артериальное давление (САД), индекс массы тела, СД, в сравнении с лицами без дисфункции почек ОР развития ФП при ХБП 2, 3 и 4 стадий составил 1,29 (95% ДИ 1,05-1,58), 1,70 (95% ДИ 1,31-2,20) и 3,41 (95% ДИ 2,18-5,32) соответственно [21]. Вдобавок к этому частота ФП увеличивалась соразмерно росту альбуминурии, достигая 5,8, 14,6 и 26,6 случаев на 1000 человеко-лет при отношения А/К в моче <30, 30-299 и >300 соответственно (р <0,0001).

Альбуминурия в сочетании со сниженной СКФ повышает риск ФП. В упомянутом выше исследовании REGARDS альбуминурия увеличивала в 1,5 и 2,5 раза ОШ развития ФП в подгруппах с СКФ >60 и 30-59 мл/мин соответственно [4]. Сходным образом частота ФП увеличивалась при более низкой СКФ на каждую страту отношения А/К в моче в исследовании ARIC [21]. Например, у пациентов с отношением А/К 30-299 мг/г частота ФП возрастала с 8 до 30% по мере снижения СКФ от >90 до 15-29 мл/мин.

Распространенность ФП обычно выше у пациентов с тяжелой ХБП, требующей гемодиализа, и колеблется от 5 до 27% в зависимости от длительности диализной терапии, ассоциированных факторов риска и клинического варианта ФП [22, 23]. В соответствии с отчетами Американской национальной базы данных USRSD у пациентов на гемодиализе распространенность ФП возрасла с 3,5% в 1992 г. до 10,7% в 2006 г., что частично может быть объяснено старением популяции, и поэтому доля пациентов ≥ 85 лет за этот отрезок времени увеличилась с 10 до 22,5% [23]. Кроме того смертность среди пациентов, получающих диализную терапию, при наличии ФП повышается в 2 раза.

Таким образом, распространенность ФП выше у больных с, чем без ХБП. Увеличение риска развития ФП ассоциировано со снижением СКФ и выраженностью альбуминурия, сопро- вождающих развитие ХБП. Возникновение ФП ухудшает прогноз пациентов с терминальной ХБП.

Вследствии тесной взаимосвязи ФП со структурной патологией сердца влияние первой на заболеваемость и смертность не всегда удается четко проследить, т.к. в ряде клинических ситуаций трудно определить, обусловлено ли осложнение ФП или выраженным ремоделированием сердца и связанной с ним аритмией.

В сравнении с СКФ >59 у пациентов с СКФ 45-59 мл/мин в 1,2 раза выше скорректированный ОР смерти и в 1,1 раза выше ОР госпитализации, которые возрастают при СКФ <15 мл/мин до 5,9 и 3,1 раз соответственно [24]. Анализ базы данных USRSD показал, что у пациентов с терминальной ХБП ежегодная смертность составляет 5% при документированной ФП и только 2% при отсутствии аритмии [14]. Трехлетняя смертность у пациентов с терминальной ХБП, имеющих госпитализацию по поводу ФП, так же достоверно выше, чем в группе контроля (53 против 45%) [25]. Более того, в одном одноцентровом исследовании с продольным дизайном (n=149) показатель смерности за 4-летний период наблюдения у больных с терминальной ХБП и ФП был еще хуже: 81 против 29% у лиц без аритмии [26]. В исследовании REPOSI было показано, что у пациентов с ФП более высокие значения расчетной СКФ ассоциировались с более низким риском как госпитальной (ОР 0,96; 95% ДИ 0,94-0,99; р=0,011), так и трехмесячной смертности после выписки (ОР 0,97; 95% ДИ 0,94-1,00; р=0,038) [27].

Исследований о влиянии ФП на смертность пациентов с ХБП с менее продвинутыми, чем терминальная, стадиями нет, поэтому, даже не принимая в расчет, является ли ФП независимым предиктором или только фактором риска смерти, клиницисты должны четко представлять последствия данной аритмии у пациентов с ХБП, связанные со значимым повышением заболеваемости и смертности.

Инсульт и системные тромбоэмболии являются серьезными осложнениям ФП, и в одних работах было продемонстрировано повышение риска инсульта и ТЭО у пациентов с ХБП, получающих диализную терапию, при возникновении ФП [2830], хотя по результатам других исследований такой взаимосвязи не было установлено [16, 31].

В ретроспективном исследовании ATRIA (n=10908) у пациентов с ФП протеинурия увеличивала риск ТЭО на 54%, а прогрессирующее ухудшение СКФ ассоциировалось с повышением риска инсульта таким образом, что у пациентов с СКФ <45 мл/мин риск инсульта был выше на 39%, чем у лиц с нормальным функциональным состоянием почек [32].

Bonde A. и соавт. изучали у пациентов с ФП, включенных в Датский регистр, взаимосвязь между ХБП и риском ТЭО в зависимости индекса по шкале CHA2DS2VASc, а так же клиническую эффективность проводимой АКТ варфарином. Из 154229 пациентов с неклапанной ФП у 11128 (7,2%) больных была установлена нетерминальная ХБП, а у 1728 (1,1%) – терминальная ХБП, по поводу которой они получали гемодиализ, пертонеальный диализ или была выполнена трансплантация почек [33]. У пациентов с ФП и терминальной ХБП, имевшим индекс по шкале CHA2DS2VASc ≥2, варфарин достоверно снижал относительный риск (ОР) смерти от всех причин на 15% (95% доверительный интервал [ДИ] 0,72-0,99). В группе пациентов с нетерминальной ХБП и индексом по шкале CHA2DS2VASc ≥2 варфарин уменьшал ОР комбинированной конечной точки, включавшей фатальный инсульт и фатальное кровотечение, на 29% (95% ДИ 0,57-0,88), ОР сердечнососудистой смерти – на 20% (95% ДИ 0,74-0,88), а ОР смерти от всех причин – на 36% (95% ДИ 0,60-0,69) [33].

Объединенный анализ трех рандомизированных клинических исследований SPAF выявил взаимосвязь между дисфункцией почек и ТЭО у пациентов с ФП, не принимающих варфарин. Спустя 2 года наблюдения частота наступления комбинированной конечной точки, включавшей инсульт и ТЭО, была выше при сравнении лиц с и без ХБП (9,2 против 4,1%, р=0,004) [34]. В небольшом одноцентровом исследовании, включавшем 387 пациентов с ФП, было показано, что ХБП ассоциировлась с повышенным риском инсульта независимо от исходного индекса по шкале CHADS2 [35].

У пациентов с индексом риска ТЭО по шкале CHADS2=6 ежегодная частота инсультов составляет 18,2% [36], но при отсутствии всех факторов риска этой шкалы в случайной выборке пациентов с ФП и терминальной ХБП частота инсультов колеблется от 17,4 до 24% в год [8, 26]. Поэтому шкала шкале CHADS2 может не дооценивать риск инсульта и ТОЭ у пациентов с ХБП.

С другой стороны, результаты некоторых исследований показывают, что ФП повышает риск инсульта и ТЭО у больных с ХБП. В исследовании DOPPS у пациентов с терминальной ХБП с ФП было связано увеличение ОР инсульта или цереброваскулярных событий на 28% (95% ДИ 1,01-1,62; р=0,048) [37]. В исследовании Vazquez E. и соавт., в котором в течение 4 лет наблюдалось 256 пациентов с терминальной ХБП на гемодиализе, ФП исходно была у 31 пациента, а еще у 28 аритмия развилась в течение среднего 2-летнего периода наблюдения. В общей сложности ФП увеличивала риск смерти в 1,7 раза, а риск инсульта – в 9,8 раза [29]. В другом продольном клиническом исследовании, наблюдавшем 488 пациентов на длительном гемодиализе, при наличии ФП смертность была выше на 21% [38].

Guo Y. и соавт. показали, что у лиц с ФП и СКФ <60 мл/мин последующее ухудшение функции почек ассоциировалось с увеличением риска серьезных клинических событий [39]. Так, абсолютное или относительное снижение СКФ ≥ 25 мл/ мин повышало риск инсульта более чем в 2 раза в сравнении с лицами, у которых фунциональное состояние почек было стабильным на протяжении 6 мес. наблюдения.

Некоторые авторы в своих работах доказали, что СКФ может быть не только независимым предиктором смертности при инсульте [40], но и предсказывать у пациентов после инсульта неблагоприятные клинические исходы, такие как усиление неврологического дефицита, плохое функциональное восстановление [41, 42].

В совокупности полученные данные позволяют говорить о том, что у пациентов с ФП нарушение функции почек увеличивает риск ТЭО, что связано с изменениями в свертывающей системе крови и дисфункцией тромбоцитов при ХБП, сопровождающимися усилением как вензного, так и артериального тромбообразования [43].

Текущие рекомендации по профилактике инсульта и ТЭО основываются на выводах проспективных когортных исследований и предполагают экстраполяцию их результатов на общую популяцию пациентов с ФП, при этом доказательная база эффективности АКТ у лиц с тяжелой дисфункцией почек не достаточна, т.к. СКФ <30 мл/мин являлась критерием для исключения пациентов из рандомизированных исследований. Тем не менее, назначение ОАК, в особенности варфарина, у пациентов с продвинутой ХБП варьирует от 2% в Германии до 37% в Канаде [37]. Такая гетерогенность отражает неопред-ленность между риском и пользой в применении АКТ у данной категории пациентов.

У большинства пациентов с ФП терапия варфарином эффективна в снижении риска ишемического инсульта и ТЭО. Однако влияние дисфункции почек на эффекты варфарина у пациентов с ФП долгое время оставались неизученными.

Abbott K. и соавт. в ретроспективном исследовании, включавшем 3374 пациента на гемодиализе, из которых у 123 в период наблюдения были госпитализации по поводу ФП, обнаружили, что кумулятивная смертность от всех причин была достоверно ниже у больных, получавших варфарин, чем у тех, кто не принимал АВК (ОР 0,36; 95% ДИ 0,16-0,82; р=0,014) [25]. Olesen J. и соавт. у пациентов с ФП, включенных в Датский регистр, продемонстрировали достоверное снижение риска ТЭО как в целом, так и в группе больных с терминальной ХБП. При сравнении пациентов с и без ХБП варфарин снижал ОР инсульта и ТЭО на 24% (95% ДИ 0,640,91; р=0,003) [44].

Однако результаты других исследований показали, что варфарин может быть потенциально опасным у пациентов с терминальной ХБП [23, 45, 46]. В крупных обсервационных исследованиях у пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе, назначение варфарина повышало боле чем в 2 раза риск ишемического инсульта в сравнении с лицами, не получавшими АВК.

У пациентов с ФП и нетерминальной ХБП эффективность терапии варфарином в профилактике инсульта и ТЭО очевидна, о чем свидетельствуют результаты трех обсервационных исследований [44, 47, 48]. При этом в Датском когортном исследовании АКТ варфарином достоверно увеличивала риск кровотечений на 36%, а при сочетании варфарина с аспирином это риск увеличивался до 63% [44].

Vazquez E. и соавт. 2003 г. в рамках одноцентрового исследования, включавшего 29 пациентов с терминальной ХБП, одними из первых установили связь между АКТ варфарином и кровотечениями [9]. Было показано, что ежегодная частота кровотечений у пациентов, не принимающих ОАК, составила 11%, у пациентов, получающих дезагреганты, – 16%, а у больных, получающих АВК, – 26%. Из 13 пациентов, получавших варфарин, у 10 были зарегистрированы большие кровотечения, источником которых, в основном, был желудочно-кишечный тракт. Авторы работы отмечают, что международное нормализованное отношение (МНО) у этих пациентов превышало рамки терапевтического диапазона, но ни одно из геморрагических осложнений не было фатальным.

В исследовании Limdi N. и соавт. (n=578) оценивалось влияние функционального состояния почек на режим дозирования варфарина, адекватность гипокоагуляции и риск геморрагических осложнений [49]. Связанный с ФП риск ТЭО явился пока- занием к назначению АКТ у 134 (40%) пациентов с СКФ ≥60 мл/ мин, у 99 (56%) – с СКФ 30-50, у 23 (43%) – с СКФ <30 мл/мин. Пациенты с тяжелой ХБП получали достоверно более низкие дозы варфарина в сравнении с пациентами с ХБП умеренной и легкой стадий (3,9 [3,5-4,4] против 4,3 [4,0-4,6] против 4,8 [4,6-5,0] мг/сут соответственно, р =0,0002) вне зависимости от генотипов CYP2C9 и VKORC1, определяющих фармакокинетические параметры метаболизма варфарина. Так же результаты этой работы показали, что время нахождения МНО в пределах терапевтического диапазона 2-3 было наименьшим у пациентов с тяжелой ХБП, что увеличивало риск гиперкоагуляции (МНО >4, p=0,052). Доли пациентов с целевым значением МНО при СКФ ≥60, СКФ 30-50 и СКФ <30 мл/мин были 49,7, 45,7 и 45,6% соответственно (р =0,049). Пациенты с тяжелой ХБП имели в 2,4 раза (95% ДИ 1,1-5,3) выше риск больших кровотечений, чем лица с ХБП умеренной и легкой стадий.

В реальной клинической практике ХБП, особенно у пациентов пожилого возраста, имеет независимиую ассоциацию с более редким назначением АКТ. Результаты исследования REPOSI продемонстрировали взаимосвязь между сниженной СКФ и более низким процентом назначения ОАК [27]. Вероятность АКТ-ассоциированных кровотечений при ФП особенно высока у пациентов с терминальной ХБП. Данные Итальянского нефрологического регистра пациентов с ФП, находящихся на хроническом гемодиализе, показал, что индекс по шкале CHADS2 не является основанием для развертывания терапии антагонистом витамина К (АВК), и только постоянная форма ФП служит фактором, имеющим положительную связь с назначением варфарина. Поэтому получают терапию АВК менее 50% пациентов с ФП [50]. Такая специфическая группа пациентов характеризуется очень высокой смертностью, а терапия АВК улучшает их выживаемость, при этом пациенты с наивысшем временем нахождения МНО в терапевтическом диапазоне имели наименьшую частоту кровотечений [51].

Несмотря на то, что повышенный риск кровотечений часто ставит под сомнение выбор в пользу назначения ОАК, практикующие врачи должны помнить, что клинический эффект АКТ в снижении смертности и ТЭО превышает неблагоприятный риск возможных кровотечений, особенно у пациентов как со старческой астенией, так и с ХБП [44].

Побочные эффекты, связанные с передозировкой вар-фарина, в отношении функции почек хорошо известны и включают гематурию, петехии и экхимозы, геморрагический васкулит, интерстициальный нефрит [52, 53]. В последние годы появилось описание еще одного осложнения АВК, так называемой варфарин-ассоциированной нефропатии (ВАН), которая заключается в увеличении уровня креатинина >26,5 мкмоль/л при повышении в пределах недели после повышения МНО >3 без очевидных признаков кровотечения [54].

В одном из первых наблюдений острого почечного повреждения (ОПП) констатировалась связь коагулопатии, обусловленной приемом варфарина, с истончением клубочковой базальной мембраны (КБМ) и последующей распространенной тубулярной обструкцией [55]. Позже подобный синдром был описан у пациентки с неактивной системной красной волчанкой, у которой так же выявлялось утолщение КБМ [56]. Механизм развития ВАН у таких пациентов включает избыточную гипокоагуляции (МНО 6-9), при которой у больных развивается патологическое истончение или утолщение КБМ, что в обоих случаев определяет спонтанную массивную гематурию [57].

Brodsky S. и соавт. у 9 пациентов с ХБП, у которых имели место ОПП на фоне умеренной гипокоагуляции (МНО 4,4±0,7) и гематурия, выполнили биопсию почек, продемонстрировавшую тяжелую и распространенную тубулярную обструкцию эритроцитарными цилиндрами при нормальном или минимально измененном строении гломерулярного аппарата [58]. Т.е. доказанная при биопсии клубочковая гематурия носила непредвиденный характер. Кроме того, у большей части пациентов функция почек не восстановилась или улучшилась незначительно. Следующим этапом эта группа авторов выполнила ретроспективный анализ данных 4-летней нефрологической программы, наблюдавшей 103 пациентов с ХБП 2-4 стадий, из которых у 49 был зафиксирован хотя бы один эпизод МНО >3 [59]. Из 49 у 18 (37%) пациентов обнаружилось непредвиденное повышение креатинина >26,5 мкмоль/л в пределах той недели, когда МНО на фоне приема варфарина было >3, и в этой группе пациентов отмечалась более ускоренная прогрессия ХБП [59].

Схожие результаты были получены при анализе более представительной выборки из 4006 пациентов, получавших вар-фарин [54]. Варфарин-ассоциированная нефропатия была отмечена у 33% пациентов с установленной ХБП и у 16,5% с сохранной функцией почек. К факторам риска развития ВАН были отнесены возраст, предшествующая ХБП, артериальная гипертония (АГ), СД, диабетическая нефропатия и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Больные с ВАН чаще получали аспирин (35 против 28%, р=0,001). Пятилетняя выживаемость была достоверно ниже у пациентов с ВАН, чем у лиц без данного осложнения (58 против 73%, р<0,001). Наивысший риск смерти был в первых неделях после повышения МНО >3 (ОР в 1-ую неделю 3,65; 95% ДИ 2,81-4,75), после чего ОР прогрессивно снижался, теряя статистическую значимость спустя 6 мес.

Таким образом, при назначении терапии АВК у врачей должна быть настороженность в отношении потенциального варфарин-ассоциированного ОПП, которое может развиться у пациентов без анамнеза ХБП и сопряжено с повышеной смертностью.

Пациенты с ФП и ХБП представляют собой специфическую группу. Многие патофизиологические механизмы изменяются при дисфункции почек [60, 61], что приводит на всех стадиях ХБП (но особенно при терминальной) к парадоксальным сдвигам в системе гемостаза как в сторону повышения про-тромбогенной активности, увеличивающей риск ТЭО, так и в сторону коагулопатии с повышенной угрозой кровотечения [7, 9, 14, 26, 61]. Этим объясняется высокая частота и ишемических инсультов, и геморрагических осложнений у данной категории пациентов. В практическом аспекте позитивный эффект ОАК перевешивает опасность кровотечений. Даже в общей популяции пациентов с ФП имеется небольшая зона U-образного распределения в пределах МНО от 2 до 3 для предотвращения ишемических инсультов и избежания геморрагических событий [62]. Оптимальный диапазон уровня МНО для пациентов с ХБП остается неизвестным.

Как известно, все новые ОАК (НОАК) частично элиминируется почками. Sardar P. и соавт. опубликовали результаты мета-анализа 10 крупных рандомизированных клинических исследований III фазы, в который было включено 40693 пациента с ФП и легкой (СКФ 50-79 мл/мин) или умеренной (30-49 мл/мин) дисфункцией почек, и в котором оценивались эффективность и безопасность НОАК (дабигатрана, ривароксабана и апиксабана) в сравнении с варфарином [63]. У пациентов с легкой дисфункцией почек в сравнении с варфарином НОАК достоверно снижали риск инсульта и ТЭО на 30% (95% ДИ 0,64-0,92), а риск больших и клинически значимых небольших кровотечений на 29% (95% ДИ 0,72-0,90). У пациентов с умеренной дисфункцией почек отмечалось достоверное уменьшение риска ТЭО (ОР 0,72; 95% ДИ 0,57-0,92) при отсутствии различий в профиле безопасности (ОР 0,82; 95% ДИ 0,59-1,14). Анализ чувствительности двух дозовых режимов дабигатрана 150 и 110 мг 2 р/сут показал сопоставимость результатов с первичными исследованиями данного препарата.

В ретроспективном анализе исследования RE-LY у пациентов с ФП сопоставлялись эффективность и безопасность двух доз дабигатрана (n=6004), назначаемых в соответствии с инструкцией по применению, в сравнении с варфарином (n=6022). При индивидуальном выборе дозы 110 (29% случаев) или 150 мг (71% случаев) 2 р/сут лечение дабигатраном сопровождалось достоверным снижением риска ишемического инсульта и ТЭО (ОР 0,74; 95% ДИ 0,60-0,91), геморрагического инсульта (ОР 0,22; 95% ДИ 0,11-0,44), смерти от всех причин (ОР 0,86; 95% ДИ 0,75-0,98) и смерти от сосудистых причин (ОР 0,80; 95% ДИ 0,68-0,95), больших кровотечений (ОР 0,85; 95% ДИ 0,73-0,98), жизнеугрожающих больших кровотечений (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58-0,91), внутричерепных кровотечений (ОР 0,28; 95% ДИ 0,17-0,45), любых кровотечений (ОР 0,86; 95% ДИ 0,81-0,92), при этом риск больших желудочно-кишечных кровотечений был сопоставим (ОР 1,23; 95% ДИ 0,96-1,59) [64].

В субанализе исследования RE-LY (n=17951) по заранее предусмотренным переменным Hijazi Z. и соавт. изучали частоту клинических исходов в зависимости от функции почек у пациентов, получавших по поводу ФП дабигатран или варфа-рин [65]. Было отмечено повышение частоты инсультов, ТЭО, кровотечений и летальных исходов по мере ухудшения функции почек. В сравнении с варфарином частота ишемических инсультов и ТЭО была ниже при использовании дабигатрана в дозе 150 мг 2 р/сут и сопоставимой при назначении даби-гатрана в дозе 110 мг 2 р/сут без значимой гетерогенности в подгруппах с СКФ ≥ 80, 50-80 и СКФ <50 мл/мин (р =0,1). Терапия дабигатраном в дозе 110 мг 2 р/сут сопровождалась меньшим риском больших кровотечений во всех подгруппах СКФ, рассчитанной по формуле Кокрофта-Голта (р=0,06), и ассоциировалась с достоверным снижением данного риска (ОР 0,41; 95% ДИ 0,27-0,62; р=0,0012) у пациентов в подгруппе с СКФ ≥ 80 мл/мин, рассчитанной по формуле CKD-EPI. В отношении дабигатрана в дозировке 150 мг 2 р/сут можно отметить так же отсутствие значимых различий в частоте больших кровотечений во всех подгруппах СКФ, рассчитанной по формуле Кокрофта-Голта, в сравнении с варфарином и достоверное уменьшение риска больших кровотечений (ОР 0,59; 95% ДИ 0,41-0,84; р=0,005) в подгруппе с СКФ ≥ 80 мл/ мин, рассчитанной по формуле CKD-EPI.

В под-исследовании RE-LY, включавшем 16490 пациентов пожилого возраста с ФП, было выявлено, что в течение 30-месячного периода наблюдения СКФ снижалась более значимо на терапии варфарином (-3,7±0,2 мл/мин), чем даби-гатраном в дозе 110 мг (-2,6±0,2 мл/мин, р=0,0009) и в дозе

150 мг (-2,5±0,2 мл/мин, р=0,0002) [66]. Снижение СКФ >25% с меньшей вероятностью было характерно для дабигатрана в дозе 110 мг (ОР 0,81; 95% ДИ 0,69-0,96; р =0,017) и в дозе 150 мг (ОР 0,79; 95% ДИ 0,68-0,93; р =0,006) в сравнении с варфарином на протяжении более чем 18-месячного периода наблюдения. В целом пациенты с ФП при наличии СД имели более низкий уровень СКФ, чем лица без СД (64,0 против 66,4 мл/мин, р<0,0001), и более значимое ухудшение функции почек. К 30 мес. наблюдения снижение СКФ при сопутствующем СД было выше у пациентов, принимавших варфарин, а не дабигатран (р<0,005). Cледует отметить ассоциацию более быстрого снижения СКФ с предшествующей АКТ варфарином и слабым контролем уровня гипокоагуляции (время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне <65%). Пациенты с избыточной гипокоагуляцией (МНО >3) на фоне приема варфа-рина так же отличались более выраженным снижением СКФ, чем лица с целевым или низким (<2) уровнем МНО.

В одно из последних ретроспективных когортных исследований с использованием медицинской базы данных Medicare c ноября 2011 по декабрь 2013 гг. было включено 18441 пациентов с ФП для сравнительной оценки эффективности и безопасности дабигатрана 150 мг 2 р/сут против ривароксабана 20 мг 1 р/сут, дабигатрана 75 мг 2 р/сут против ривароксабана 15 мг 1 р/сут [67]. Достоверных различий в частоте ишемических инсультов между группами сравнения не было выявлено. Ривароксабан в дозе 20 мг в сравнении с дабигатраном в дозе 150 мг ассоциировался с более высокими рисками развития других ТЭО (ОР 1,28; 95% ДИ 1,14-1,44), больших кровотечений (ОР 1,32; 95% ДИ 1,17-1,50) и смерти (ОР 1,36; 95% ДИ 1,19-1,56). Риски ТЭО, не включающих инсульт (ОР 1,37; 95% ДИ 1,15-1,62), больших кровотечений (ОР 1,51; 95% ДИ 1,25-1,82), смерти (ОР 1,21; 95% ДИ 1,04-1,41) при использовании низких доз так же были выше у ривароксабана, чем у дабигатрана.

После коррекции по индексу соответствия в группах оптимальных доз дабигатрана и ривароксабана доля пациентов с ХБП составила 27%, а в группах безопасных доз – 52%. В подгруппах пациентов с ФП и ХБП профиль безопасности ривароксабана в дозе 20 мг был менее благоприятным, чем дабигатрана в дозе 150 мг в отношении рисков больших кровотечений (ОР 1,34; 95% ДИ 1,10-1,64), любых кровотечений (ОР 1,17; 95% ДИ 1,06-1,29) и смерти от всех причин (ОР 1,33; 95% ДИ 1,09-1,63), так же как и ривароксабана в дозе 15 мг против дабигатрана в дозе 75 мг в отношении рисков больших кровотечений (ОР 1,48; 95% ДИ 1,17-1,88) и любых кровотечений (ОР 1,34; 95% ДИ 1,18-1,52).

Таким образом, в сравнении с другими НОАК дабигатран является единственным препаратом, режимы дозирования которого были полноценно изучены с применением метода рандомизации, что дает возможность осуществлять индивидуализированный подход к выбору дозы дабигатрана, исходя из соотношения эффективность/безопасность. У пациентов с ФП, получающих терапию ОАК, наблюдается снижение функции почек, которое в сравнении с варфарином менее выражено у лиц, принимающих дабигатран. Эффективность терапии дабигатраном в дозе 150 и 110 мг 2 р/сут не зависит от уровня СКФ. При сопоставимой эффективности в профилактике ишемических инсультов дабигатран превосходит ривароксабан в снижении риска других ТЭО, смерти и больших кровотечений, при этом более выгодный профиль безопасности дабигатрана в обеих дозировках сохраняется при наличии у больных ХБП.

Сочетание дисфункции почек и ФП является частым, и конкурентное сосуществование этих двух патологий приводит к парадоксальному увеличению риска ТЭО и кровотечений.

Как параметр тяжелая дисфункция почек у пациентов с неклапанной ФП не входит в рекомендованную шкалу оценки риска кардиоэмболического инсульта CHA₂DS₂VASc, буквы акронима которой обозначают два больших фактора риска (возраст ≥ 75 лет и предшествующий инсульт), за каждый из которых начисляют по 2 балла, и шесть малых факторов риска (ХСН с систолической дисфункцией, АГ, СД, сосудистые заболевания, возраст от 65 до 74 лет и женский пол) с присуждением за каждый по 1 баллу [68]. При очередной рестратификации риска последнюю букву «с» в акрониме CHA₂DS₂VASc можно было бы предложить расшифровывать как «хроническая (chronic) болезнь почек тяжелой стадии» с оговоркой, что функция почек не является статической и может ухудшаться с течением времени, особенно у пациентов пожилого возраста с множественной коморбидной патологией и сопутствующей медикаментозной терапией.

Одновременно несколько факторов риска инсульта шкалы CHA2DS2VASc являются таковыми и для кровотечений, а 3 общепринятых шкалы оценки риска кровотечений HAS-BLED, ATRIA и ORBIT в качестве параметра включают дисфункцию почек [69-71]. Здесь важно подчеркнуть, что формально шкалы риска кровотечений не были валидизированы в популяции пациентов с ФП, имеющих ХБП 4-5 стадий, поэтому с осторожностью должны применяться у данной категории больных.

Ориентируясь на то, что пациенты с ФП и умеренной или тяжелой дисфункцией почек имеют повышенный риск и инсульта, и кровотечений, и на отсутствие достаточной доказательной базы, т.к. пациенты со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин не включались в рандомизированные клинические исследования [2], выбор ОАК, обеспечивающего хорошо контролируемую гипокоагуляцию, является оптимальным подходом к их лечению. В случае назначения варфарина баланс между рисками инсульта и кровотечения самым тесным образом связан с качеством контроля гипокоагуляции, и с этой позиции время нахождения МНО, целевой уровень которого в пределах 2,0-2,5 будет наиболее приемлемым, в рамках терапевтического диапазона должно быть более 70% [72].

Во многих работах у пациентов с ФП и ХБП терапия вар-фарином с индивидуальным подбором доз обладает более значимым протективным эффектом в отношении инсультов и ТЭО в сравнении с плацебо [15, 37, 39]. Результаты рандомизированных клинических исследований показали, что в сравнении с плацебо или аспирином АКТ варфарином снижает общую смертность на 26% [34]. Тем не менее некоторые авторы выделяют ослабляющие позитивный эффект варфари-на факторы, к числу которых относят возраст пациентов <65 лет, нормальный вариант ЭКГ, систолическое артериальное дваление <130 мм рт.ст, отсутствие сопутствующего СД [2].

У пациентов с ФП и терминальной ХБП, находящихся на гемодиализе, в некоторых исследованиях терапия варфарином ассоциировалась с повышенным риском ишемического инсульта. Как было показано в работе Winkelmayer W. и соавт., такое повышение частоты ишемических инсультов скорее является вторичным по отношению к геморрагическим инсультам и не связано с тромбоэмболическими церебральными событиями [23]. Другим объяснением повышенного риска инсульта среди пациентов, принимающих варфарин, может служить отсутствии качественного контроля уровня МНО, что создает предпосылки к уменьшению времени нахождения МНО в пределах терапевтического диапазона [45]. Тем не менее для полного понимания таких негативных результатов АКТ варфарином необходимы дальнейшие рандомизированные исследования.

Варфарин ответственен за треть экстренных госпитализаций, связанных с развитием лекарственных побочных эффектов, у пациентов старше 65 лет, причем около половины этих госпитализаций отмечается среди лиц старше 80 лет [73]. Одним из осложнений, обусловленным приемом АВК, является ВАН, которая может развиться у любого пациента независимо от исходной функции почек и взаимосвязана с более высокой смертностью [54]. По данным Brodsky S. и соавт. ВАН развивается у трети пациентов, имеющих в анамнезе ХБП, и у 1/6 части больных с сохранной функцией почек [54].

Применение НОАК при умеренной и тяжелой дисфункции почек могло бы упростить ведение пациентов с ФП такой высокой категории риска. Недавно выполненный мета-анализ продемонстрировал более высокую эффективность и безопасность дабигатрана, ривароксабана и апиксабана в сравнении с варфа-рином при легкой и умеренной дисфункции почек [63]. Однако польза и безопасность НОАК требуют дальнейшего подтверждения в рандомизированных клининческих исследованиях.

Hijazi Z. и соавт. [65] показали возможность достижения эффективной и безопасной гипокоагуляции на фоне приема дабигатрана в условиях сравнения с АКТ, применяющей оптимальные дозы варфарина, в рамках рандомизированного исследования без заранее предусмотренного снижения доз ОАК, как это было спланировано в исследованиях ROCKET-AF и ARISTOTLE [74, 75]. При этом эффект дабигатрана не зависел от уровня СКФ.

Частота кровотечений увеличивается по мере прогрессирования дисфункции почек у пациентов на фоне приема варфа-рина или НОАК безотносительно к степени и вариабельности их почечной экскреции [13]. Риск кровотечения у пациентов со сниженной функцией почек определяется многими факторами, включая дисфункцию тромбоцитов, эндотелиальную дисфункцию, коагулопатию, сопутствующие заболевания и лекарственные взаимодействия [2]. Помимо дисфункции почек другим значимым фактором риска геморрагических осложнений у пациентов с ФП и ХБП является возраст, который включен в формулы расчета СКФ [76].

Снижение СКФ согласно формуле расчета CKD-EPI составляет приблизительно 1 мл/мин в год, хотя это уменьшение, как было показано в работе B o hm M. и соавт., более значимо в течение 30-месячного периода наблюдения на терапии вар-фарином, чем дабигатраном [66]. Начиная с 6 мес. наблюдения, выход за рамки терапевтического диапазона, особенно в случаях чрезмерного повышения МНО, предшествующая терапия АВК определяли более значимое снижение СКФ у пациентов, получавших варфарин, в сравнении с двумя дозами дабигатрана. Это может служить одним из оснований рекомендовать назначение дабигатрана вместо варфарина пациентам с ХБП легкой и умеренной стадий.

Более значимое ухудшение функции почек наблюдалось при сопутствующем СД, однако наличие данной патологии не влияло на достоверность разлчиий в снижении СКФ между группами варфарина и дабигатрана. Прогрессирующее ухудшение функции почек наблюдается у пациентов пожилого возраста с ФП, и этот процесс ускоряется при СД [77]. В ис- следовании Bohm M. и соавт. годичное снижение СКФ составило -1,15 мл/мин в общей популяции пациентов с ФП и -1,71 мл/мин у лиц с СД, что согласуется с данными других авторов, изучавшими данный вопрос у лиц пожилого возраста.

Непрямое сравнение результатов рандомизированных исследований RE-LY и ROCKET-AF показало, что у пациентов с неклапанной ФП дабигатран более значимо снижает риск инсульта и ТЭО, чем ривароксабан (ОР 1,35; 95% ДИ 1,02-1,78), при отсутствии значимых различий между двумя сравниваемыми НОАК в частоте ишемических инсультов (ОР 1,33; 95% ДИ 0,98-1,78) и кровотечений (ОР 1,12; 95% ДИ 0,92-1,37) [78, 79]. В условиях реальной клинической практики Hernandez I. и соавт. не обнаружили достоверных различий в снижении частоты ишемических инсультов между дабигатраном и ривароксабаном, но установили более низкий риск геморрагических осложнений (за исключением внутричерепных кровотечений, частота которых была сопоставима) при назначении дабигатрана в дозе 150 и 75 мг 2р/сут, и это соотношение рисков между дабигатраном и ривароксабаном сохранялось даже при наличии у пациентов ХБП [67].

Американское управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) одобрило использование дабигатрана в дозе 75 мг 2 р/сут у пациентов с ФП и СКФ 15-30 мл/мин [80]. Однако данный параграф не согласуется с Европейскими рекомендациями [68], которые ограничивают назначение дабигатрана, впрочем как ривароксабана и апиксабана, при СКФ <30 мл/мин в связи с отсутствием рандомизированных исследований у данной категории больных. При умеренной дисфункции почек использование сниженной дозы дабигатарана 110 мг 2 р/сут рекомендовано лишь определенным группам больных: лицам ≥ 80 лет; лицам в возрасте 75-80 лет, имеющим высокий риск кровотечений (HAS-BLED ≥ 3 баллов); лицам, исходно получающим верапамил [68].

Четырехчасовая сессия диализной терапии элиминирует 68% дозы дабигатрана [81]. Поэтому, c одной стороны, да-бигатран противопоказан пациентам с терминальной ХБП, а с другой, – гемодиализ может использоваться в случае развития геморрагических осложнений на фоне приема ингибитора тромбина, уменьшая продолжительность и тяжесть кровотечения.

Таким образом, вследствие старения популяции и увеличения доли лиц пожилого возраста необходимость лечения пациентов с ФП, имеющих сопутствующую ХБП, в повседневной клинической практике неуклонно растет. В сравнении с сохранной функцией почек пациенты с ФП и ХБП, получающие АКТ, имеют повышенный риск инсульта и кровотечений независимо от класса антикоагулянта, будь то АВК или НОАК. Эффективность АВК у больных с нетерминальной ХБП очевидна, однако в сравнении с варфарином дабигатран дает дополнительные клинические преимущества этой группе пациентов. Необходимы проспективные рандомизированные исследования для создания четких рекомендаций по АКТ у пациентов с ХБП, требующих диализной терапии или трансплантации почек.

Оптимизация АКТ у пациентов с ФП и ХБП является сложной проблемой, т.к. наличие ХБП, с одной стороны, повышает риск инсульта и ТЭО, с другой стороны, – увеличивает риск смерти и кровотечения, что ставит практикующего врача перед необходимостью разрешения конфликта двух полярных рисков. Антикоагулянты уменьшают риск кардиоэмболического инсульта, связанный с ФП, но при этом усугубляют риск крово- течений, который и без ОАК высокий вследствие дисфункции почек. Поэтому ОАК у пациентов с ФП и ХБП должен отвечать, по крайней мере, двум требованиям: оптимальной эффективности и максимально возможной безопасности. Варфарин доказал свою эффективность у пациентов с ФП и нетерминальной ХБП, но для обеспечения качественного контроля гипокоагуляции и сохранения приемлемого риска кровотечений необходимы определенные усилия как стороны пациента, так и лечащего врача. Избыточная гипокоагуляция на фоне приема АВК содержит потенциальную угрозу возникновения необратимой или частично обратимой варфарин-ассоциированной нефропатии, которая выявляется у трети пациентов с установленным диагнозом ХБП и повышает смертность.

Снижение с течением времени СКФ у пациентов с ФП, получающих терапию ОАК, менее выражено у лиц, получающих дабига-тран, в сравнении сравнении с варфарином. Для профилактики инсультов и ТЭО у пациентов с неклапанной ФП рекомендуется использование оптимальной дозы дабигатрана 150 мг 2 р/сут, доказавшей превосходство в снижении риска ишемического и геморрагического инсультов, так же как и в улучшении других клинических исходов, в сравнении с варфарином. С учетом возраста и функционального состояния почек с клинической точки зрения с целью улучшения безопасности целесообразным представляется снижение дозы дабигатрана до 110 мг 2 р/сут у пациентов категории высокого риска кровотечения. Эффективность терапии дабигатраном в дозе 150 и 110 мг 2 р/сут не зависит от уровня СКФ. При сопоставимой эффективности в предотвращении инсультов риск кровотечений на АКТ дабигатраном достоверно ниже, чем ривароксабано, и более выгодный профиль безопасности дабигатрана в обеих дозировках сохраняется у пациентов с ФП при сопутствующей ХБП.

2007;38:3127–32.

results from the DOPPS. Kidney Int. 2013;84:600–8.

Принята к публикации: 18.04.2018 г.

Прадакса, дабигатранаэтексилат л

ВАШ ВЫБОР

ЕГО БУДУЩЕЕ!

ПРАДАКСА® — широко изученный профиль безопасности110

ПРАДАКСА® 150 мг х2 — единственный НОАК, превзошедший варфарин в снижении риска ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий9"13*

* - неклапанная фибрилляция предсердий.

НОАК — новые оральные антикоагулянты

Краткая инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Прадакса® (Pradaxa®)¹³. Регистрационный номер: ЛСР-007065/09 (для дозировок 75 мг и 110 мг); ЛП-000872 (для дозировки 150 мг). МНН: дабигатрана этексилат. Лекарственная форма: капсулы. Состав: одна капсула содержит 86,48 мг, 126,83 мг или 172,95 мг дабигатрана этексилата мезилата, что соответствует 75 мг, 110 мг или 150 мг дабигатрана этексилата. Показания: профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций; профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий; лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями; профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЗЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями. Противопоказания: известная гиперчувствитепьность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ; тяжелая степень почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин); активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза; поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии; существенный риск развития большого кровотечения из имеющегося или недавнего изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения; одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в том числе, нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фонда-пари ну кс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат ПРАДАКСА или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера; одновременное назначение кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона; нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость; наличие протезированного клапана сердца; возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют). Способ приме ненияи дозы: капсулы следует принимать внутрь, 1 или 2 раза в день независимо от времени приема пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу. Особые указания при изъятии капсул из блистера: оторвите один индивидуальный блистер от блистер-упаковки по линии перфорации; выньте капсулу из блистера, отслаивая фольгу; не выдавливайте капсулы через фольгу. Побочное действие. Побочные эффекты, выявленные яри применении препарата: с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций; для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; для лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями; для профилактики рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями. Часто (от 1/100 до 1/10 случаев): анемия, носовое кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, нарушение функции печени, кожный геморрагический синдром, урогенитальные кровотечения, гематурия. Перечень всех побочных эффектов представлен в инструкции по медицинскому применению. Особые указания. Риск развития кровотечений. Применение препарата ПРАДАКСА, также как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии препаратом ПРАДАКСА возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение концентрации гемоглобина и/или гематокрита в крови, сопровождающееся снижением АД, является основанием для поиска источника кровотечения. Лечение препаратом ПРАДАКСА не требует контроля антикоагулянтной активности. Тест для определения МНО применяться не должен, поскольку есть данные о ложном завышении уровня МНО. Для выявления чрезмерной антикоагулянтной активности дабигатрана следует использовать тесты для определения тромбинового или экаринового времени свертывания. В случае, когда эти тесты не доступны, следует использовать тест для определения АЧТВ. В исследовании RE-LY у пациентов с фибрилляцией предсердий превышение уровня АЧТВ в 2-3 раза выше границы нормы перед приемом очередной дозы препарата было ассоциировано с повышенным риском кровотечения. Условия хранения: в сухом месте, при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности: 3 года. Полная информация представлена в инструкции по медицинскому применению.

RU/PRA-171528 (1), 01.18

ООО «Берингер Ингельхайм». 125171 Москва, Ленинградское шоссе,16А, стр. 3. Телефон (495) 5445044. Факс (495) 5445620. Сообщить информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу: ООО «Берингер Ингельхайм». Почтовый адрес: 125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А, стр. 3. Тел.: +7 495 544 50 44. Электронная почта: PV_local_Russia@boeh ringer-ingelheim. com

Литература: 1. Graham D et al Circulation 2015; 131; 157-164; 2. Villness T et al; Thrombosis Haemostasis; 2015; 114; 1290-1298; 3. Seeger J et al; Thrombosis Haemostasis; 2015; 114; 1277-1289; 4. Larsen T et al; JAGG 2013;61 ;2264-2273; 5. Larsen T et al; The American Journal of medicine; 2014; 127:329-336; 6. Lauffenburger JC et al; J Am Heart Assoc 2015; 7. Gorst-Rasmussen et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016; doi:10.1002/pds.4034; 8. Graham DJ. etal. JAMA Intern Med. 2016;176(11):1662-1671. doi:10.1001 /jamainternmed.2016.5954; 9. Connolly SJ etal. N Engl J Med2009; 361:1139-1151; 10. Connolly SJ etal. N Engl J Med 2010; 363:1875-1876; 11. Granger CB etal. N Engl J Med 2011;365:981-92; 12. Patel Met al N Engl J Med 2011;365:883-91.13. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Прадакса® РУ: 75мг/110 мг - ЛСР-007065/09; 150 мг - ЛП-000872; 13. Pradaxa, European SmPC; доступно по ссылке: en_GB/document_|ibrary/EPAR_-_Product_lnformation/human/000829/ 09 августа 2017