Антиоксидантное действие соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 в условиях хронической алкогольной интоксикации

В настоящее время признается важная роль хронической алкоголизации в поражении различных органов и, в первую очередь, сердца, мозга, печени и др. В ряде работ указывается на отягощающую роль перекисного окисления липидов в патогенезе повреждающего действия этанола на миокард, в результате чего снижается емкость ферментов антиокидантной системы.

Kannan M. и соавт. (2004), Saravanan R. и соавт. (2006) и Kasdallah-Grissa A. и соавт. (2006) выявили, что введение мышам этилового спирта в дозе 5 г/кг и крысам в дозе 7,9 г/кг/день в течение 60 дней приводит к уменьшению активности супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и глутатионтрасферазы, а также количества восстановленного глутатиона. В работе Chicco A. J. и со-авт. (2006) показано снижение индекса антиоксидантного потенциала в сердце крыс линии Sprague-Dawley в условиях хронической алкогольной ин- токсикации. У больных с хроническим алкоголизмом II степени обнаружено статистически достоверное уменьшение концентрации трансферрина и общей железосвязывающей способности [3]. В работах Oba T. (2005) и Li Q. и соавт. (2006) показано, что острая и хроническая алкогольная интоксикация способствует развитию дисфункции миокарда и алкогольной кардиомиопатии, при этом патологические изменения в миокарде связаны с альтерацией кардиомиоцитов активными формами кислорода.

Накопленные к настоящему времени экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что ГАМК и ее аналоги обладают антиоксидантной активностью [2, 7, 10, 11].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Изучение влияния новых производных ГАМК-соединений — РГПУ-147 и РГПУ-195, оказывающих выраженное кардио- и нейропротекторно на активность антиоксидантных ферме виях хронической алкогольной интокси

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проведены на бе родных крысах-самцах массой 260—2 ные были поделены на 6 групп по 6 ос дой. 1-я группа — группа позитивног (интактные животные, не получавшие группа — алкоголизированные животны ный контроль), которые за 40 минут д этанола получали физраствор внутриб эквивалентных исследуемым препарата 3, 4, 5 и 6-я группы — опытные животны , за 40 минут до введения этанола получали нения РГПУ-147 (50 мг/кг), РГПУ-195 (25 препараты сравнения фенибут (50 мг/кг) и п там (200 мг/кг) 1 раз в день внутрибрюшинн ническую алкогольную интоксикацию (ХА делировали путем интрагастрального вв 50%-го раствора этанола 8 г/кг 1 раз в де чение 30 дней. Содержание животных осу лялось в соответствии с приказом Минист здравоохранения Российской Федерации Рекомендациями Комитета при Минздраве рекомендациями Всемирной организации з охранения по экспериментальной работе с зованием животных [1, 8, 17] на следовательского института фа федры фармакологии и биофарм усовершенствования врачей Вол

Через месяц после алкоголи под нембуталовым наркозом дека бирали сердце для биохимическо

Спектрофотометрически изм ферментов супероксиддисмутаз зы, глутатионпероксидазы (ГП) [4

Статистическая обработка п ных осуществлялась с помощ STATISTICA с использованием t-кр та и представлена в виде М S , г арифметическая, S — стандартн него.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Хроническая 30-дневная алкогольная интоксикация 50%-м раствором этанола 8 г/кг приводит к снижению активности ферментов СОД, каталазы и глутатионпероксидазы по сравнению с таковой группы интактных животных на 55,2 ( p < 0,05); 13,3 ( p < 0,05) и 36 % соответственно (рис. А, В, С).

В группе алкоголизированных животных, получавших соединение РГПУ-147, активность ферментов СОД и каталазы увеличивалась по сравнению с контрольной группой алкоголизированных животных незначительно и недостоверно на 8,5 и 7,3 % соответственно, ГП — на 45,9 % (рис. А, В, С).

**

, 1¹,^,4^{6                    *}

00,,46                      о и

0,2

s

л

X

s

Рис. Влияние соединения РГПУ-147, РГПУ-195 и препаратов сравнения фенибута и пирацетама на активность супероксиддисмутазы (А), каталазы (В), глутатионпероксидазы (С) кардиомиоцитов алкоголизированных животных

* р <  0,05 по t-критерию Стьюдента по сравнению с показателями группы интактных животных;

** р < 0,05 по t-критерию Стьюдента по сравнению с показателями группы алкоголизированных животных

Соединение РГПУ-195 более выражено повышало активность антиоксидантных ферментов в сердце у животных в условиях ХАИ, а именно: СОД— на 105 % (p < 0,05), каталазы — на 24,2 % (p < 0,05) по сравнению с таковыми контрольной группы животных. На активность ГП соединение не влияло (рис. А, В, С).

Введение препаратов сравнения фенибута и пирацетама внутрибрюшинно один раз в день за 40 мин до приема алкоголя способствовало повышению активности СОД — на 77,9 и 68,9 % соответственно. Активность каталазы у этих групп животных не отличалась от таковой контрольной группы алкоголизированных животных. Под влиянием фенибута активность глутатионпероксидазы алко-голизированных животных снижалась на 16 %, препарат сравнения пирацетам не влиял на активность данного фермента (рис. А, В, С).

Введение препаратов сравнения фенибута и пирацетама внутрибрюшинно один раз в день за 40 мин до приема алкоголя способствовало повышению активности СОД — на 77,9 и 68,9 % соответственно. Активность каталазы у этих групп животных не менялась, а активность глутатионпероксидазы ингибировалась на 16 % у животных, получавших фенибут. Пирацетам не влиял на активность ГП (рис. А, В, С).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, исследуемые соединения РГПУ-147 и, в большей степени, РГПУ-195 повышают антиоксидантный статус кардиомиоцитов алкоголизированных животных, что проявляется в увеличении активности СОД, каталазы и ГП. Антиоксидантный эффект соединения РГПУ-195 превышает таковой препаратов сравнения фенибута и пирацетама, а также соединения РГПУ-147. Данный эффект производных ГАМК связан, вероятно, с их стресспротективным действием. Известна способность этанола и ацетальдегида оказывать мощное влияние на катехоламинергические структуры, при алкогольной интоксикации всегда регистрируется увеличение уровня норадреналина и адреналина в крови [6]. Чрезмерная стресс-реакция приводит к инициации процессов ПОЛ и снижению активности антиоксидантных ферментов. Ограничение стресс-реакции в организме осуществляется стресс-лимитирующими системами, к основным из которых относится ГАМК-ергическая.

Можно предполагать, что исследуемые соединения — производные ГАМК, активируя ГАМК-ерги-ческую систему, ограничивают повреждающее действие чрезмерного выброса катехоламинов на сердце. Результатом этого является снижение интенсивности процессов ПОЛ и сохранение резервов антиоксидантной защиты.