Антрациклиновая кардиотоксичность и ее роль в развитии сердечной недостаточности

УДК 616.12-008.46-02:[615.277.3:615.28].099.092.06

Актуальность

Онкологическая патология и полихимиотерапия (ПХТ) ассоциированы с высокой степенью кардиотоксичности и развитием сердечно-сосудистых заболеваний не только в раннем, но и в отдаленном периоде реабилитации. Лекарственно индуцированная сердечная недостаточность и ишемическая болезнь сердца (ИБС) – одни из самых частых проявлений антрациклиновой кардиомиопатии. В данном клиническом случае продемонстрирован пример отдаленных последствий проведения высокодозной ПХТ при отсутствии кардиопротекторной терапии.

Клиническое наблюдение

Пациент С., 47 лет, доставлен бригадой скорой медицинской помощи в Региональный сосудистый центр № 1 05.06.2021 г. с острым инфарктом миокарда (ОИМ) и клиникой кардиогенного шока.

Анамнез заболевания

Ишемический анамнез наблюдался в течение последнего года. Пациент отмечал наличие давящей загрудинной боли при выполнении физической нагрузки. Симптоматика купировалась самостоятельно после 5 мин отдыха. Данные симптомы не имели отрицательной динамики и не нарушали качество жизни пациента, поэтому было принято решение не обращаться за медицинской помощью. Утром 05.06.2021 г. после выполнения бытовых работ в гараже пациент почувствовал жгучую, давящую загрудинную боль, появилось ощущение головокружения и резкой слабости. В связи с большей интенсивностью приступа была вызвана бригада скорой медицинской помощи. По данным проведенного на месте электрокардиографического исследования были выявлены признаки нижнего крупноочагового инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST. Состояние в динамике усугубилось клиникой кардиогенного шока, вследствие чего была осуществлена догоспитальная инфузия норадреналина. В дальнейшем диагноз инфаркта подтвержден маркерами некроза миокарда. Проведена коронарная ангиография (КАГ) и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА) со стентированием субокклюзии огибающей артерии (ОА) стентом DES через правый лучевой доступ в рамках двухсосудистого поражения (хроническая окклюзия передней нисходящей артерии – ПНА).

Вечером 05.06.2021 г. у наблюдаемого пациента был зарегистрирован подъем температуры до 38 °C. Выполненная компьютерная томограмма грудной клетки выявила признаки двусторонней полисегментарной пневмонии, после чего было принято решение о назначении антибактериальной (ампициллин + сульбактам), противовирусной (уменофивир) и противовоспалительной (дексаметазон) терапии. Контрольная компьютерная томография (КТ) грудной клетки от 10.06.2021 г. продемонстрировала отрицательную динамику воспалительного процесса, вследствие чего была произведена смена антибиотика на левофлоксанцин. Принимая во внимание сложившуюся эпидемиологическую обстановку, 11.06.2021 г. был осуществлен забор образца крови с целью обнаружения антител к вирусу SARS-cov2. По результатам исследования был обнаружен пограничный титр АТ IgM (КП-0,97) и положительный титр IgG (КП-16,8). ПЦР не выявил РНК вируса SARS-cov2.

Ситуация также отягощалась тяжелой сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (ФВ), признаками митральной недостаточности и легочной гипертензии.

Анамнез жизни

Пациент имеет отягощенный онкологический анамнез. В 2004 г. был поставлен диагноз «B-крупноклеточная иммунобластная лимфома IV с поражением лимфатических узлов средостения и легких». После проведения ПХТ и трансплантации костного мозга достигнута стойкая ремиссия. С онкологического учета снят. Гипертонический анамнез в течение 5 лет с подъемами артериального давления (АД) до 160/100 мм рт. ст. Клиника сердечной недостаточности в течение 3–4 лет, проявляющаяся увеличением интенсивности одышки при физической нагрузке, которую пациент списывал на длительный стаж курения. Тем не менее из анамнеза также известно о появляющейся к вечеру отечности нижних конечностей. Медикаментозную терапию, принимаемую дома, пациент назвать затрудняется, однако отмечает, что регулярного приема не соблюдает.

Объективный статус: состояние средней степени тяжести, кожные покровы чистые. Тоны сердца приглушены, АД – 130/90 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) – 70 уд./мин, ритм правильный, границы сердца расширены влево. В легких дыхание жесткое, проводится по всем отделам. Частота дыхательных движений (ЧДД) – 20 в мин. Живот мягкий безболезненный, печень – +1 см из-под края реберной дуги, пастозность нижней конечности.

Данные обследования

По результатам общего анализа крови выявляется синдром гуморального воспаления, проявляющийся наличием нейтрофильного лейкоцитоза и ускорения скорости оседания эритроцитов (СОЭ), а также признаки активации тромбоцитарного звена гемостаза с уровнем тромбоцитов 464 × 109.

По результатам биохимического анализа крови отмечается синдром тромбинемии (Д-димер – 378,00 нг/мл), воспалительный синдром подтверждается увеличением уровня С-реактивного белка (СРБ) (146,9 мг/л) и фибриногена (8,7 г/л), отмечается увеличение уровня кардио-специфических маркеров (МВ-КФК – 697 Ед/л), нарушение функции почек – хроническая болезнь почек (ХБП) 3А (скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI – 58,13 мл/мин).

По данным электрокардиографии: синусовый ритм, ЧСС – 70 в мин, острая стадия крупноочагового нижнего инфаркта миокарда.

По данным коронарографии: стеноз ОА до 70%. Признаки нестабильной атеросклеротической бляшки. Хроническая окклюзия ПНА.

По данным КТ: признаки двусторонней полисегмен-тарной пневмонии. Объем поражения справа 30%, слева 15%. Признаки метатуберкулезных изменений легких в виде кальцинатов легочной паренхимы и лимфатических узлов. Фиброзная тяжистость гравитационно-зависимых базальных отделов легких. Панлобулярная эмфизема. Умеренная внутригрудная лимфоаденопатия.

По результатам эхокардиографии: дилатация камер сердца за счет левого предсердия. Гипо- и акинез нижней, задней и боковой стенок, верхушечного сегмента межжелудочковой перегородки (МЖП), передней стенки. Митральная и трикуспидальная регургитация 2-й степени, ФВ левого желудочка (ЛЖ) – 38%, расчетное систолическое давление в легочной артерии – 64 мм рт. ст.

Окончательный клинический диагноз: ИБС, ОИМ с подъемом сегмента ST (ОИМпST), Q-позитивный, нижний (05.06.2021 г.). КАГ, ЧТКА со стентированием ОА стентом DES от 05.06. 2021 г. Killip IV. Гипертоническая болезнь III стадии, риск 4. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IIА, ФК 1 (NYHA), сниженная ФВ. B-крупноклеточная иммунобластная лимфома IV с поражением лимфоузлов средостения, легких, ремиссия. ПХТ от 2004 г. Новая коронавирусная инфекция, не подтвержденная ПЦР (07.06.2021 г. и 10.06.2021 г.), волнообразно-ре-цидивирующее течение с поражением легких, двусторонняя пневмония средней степени тяжести, ДН2, ЛСН2.

На момент нахождения в стационаре пациент получал двойную антитромбоцитарную терапию (аспирин + клопидогрель), β-блокаторы (метопролол), антагонист рецепторов ангиотензина 2 (лозартан), антагонист минералокортикоидных рецепторов (эплеренон), аторвастатин, гастропротектор (омепразол), дексаметазон, левофлоксацин, ампициллин + сульбактам, низкомолекулярный гепарин (НМГ). В динамике рецидива коронарной симптоматики не возникало.

Обсуждение

Сердечная недостаточность – клинический синдром, проявляющийся неадекватной перфузией органов и тканей вследствие снижения систолической и/или диастолической функции сердца.

Согласно выводам эпидемиологических исследований, проведенных на территории Российской Федерации, распространенность данного синдрома составляет 7% от общей популяции страны, из которых клиническую симптоматику имеют около 4,5% [1]. Таким образом, 454 860 человек имеют клинически выраженную сердечную недостаточность, ограничивающую качество жизни и снижающую интенсивность выполняемой физической нагрузки. Подобные цифры несут огромную экономическую нагрузку на государство, а также обусловливают высокую смертность от сердечно-сосудистых причин. Распространенность данной аномалии в мире среди пациентов старше 65 лет с впервые выявленной одышкой при физической нагрузке составляет 1 : 6. Риск возникновения сердечной недостаточности в возрасте 55 лет составляет 33% для мужчин и 28% для женщин [2].

Лекарственно индуцированная сердечная недостаточность – явление, о настоящей распространенности которого неизвестно. Одними из наиболее кардиотоксичных медикаментов являются препараты, входящие в состав схем ПХТ. Сердечно-сосудистые осложнения представляются основной причиной смерти пациентов, перенесших высо-кодозную схему ПХТ в отдаленном периоде после окончания лечения [3]. Стандартные схемы, используемые для терапии B-крупноклеточной иммунобластной лимфомы, такие как RHyper-CVAD, R-CHOP, R-CHOP-21 и т. д., включают в себя кардиотоксичные вещества, в той или иной мере повреждающие миокард. Известно, что наиболее опасны антибиотики антрациклинового ряда. Отдаленная кардиотоксичность доксорубицина возникает у пациентов, получивших как малую (100 г/м2), так и большую (более 500 г/м2) кумулятивную дозу препарата. Механизм поражения кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток сосудов обусловлен прямым повреждающим действием свободных радикалов. Нарушения энергетических процессов, развивающиеся вследствие нарушения работы митохондрий, в последующем приводят к дисфункции сократительных белков миоцитов, лизосом миофибрилл и снижению сократимости миокарда, что закономерно ведет к развитию застойной сердечной недостаточности, ИБС и инфаркта миокарда. Многочисленные схемы терапии включают в себя такие препараты, как винкристин, циклофосфамид, этопозид и т. д., кардиотоксичность которых также доказана и имеет явные клинические последствия [4, 5].

Согласно данным мировой литературы, существует четкая связь между перенесенной ПХТ и отдаленным развитием сердечно-сосудистой патологии [6]. Данный клинический случай демонстрирует развитие сердечной недостаточности и инфаркта миокарда при отсутствии кардиопротекторной терапии после проведенного химиотерапевтического лечения. Первичная профилактика развития антрациклиновой кардиотоксичности включает в себя использование ряда кардиопротективных средств. Официально разрешенным препаратом для превентивной терапии кардиотоксичного эффекта ПХТ является дексразоксан [5]. Механизм действия данного препарата основан на торможении свободнорадикального окисления липидов путем вытеснения железа из комплексов с доксорубицином. Кардиопротекторная терапия также включает в себя ингибиторы ARNI, ингибиторы ангиотензинпре-вращающего фермента, β-блокаторы, статины. После проведенной ПХТ необходим тщательный контроль функции сердца путем ежегодных диспансерных осмотров. К сожалению, данный клинический пример демонстрирует отсутствие контроля и кардиозащитной терапии с возникновением сердечной недостаточности и низкой ФВ.

После стабилизации в отделении кардиореанимации наблюдаемый пациент переведен в кардиологическое отделение. Ситуация была отягощена выраженным им-муновоспалительным синдромом, который проявлялся ростом маркеров воспаления, увеличением грудных лимфоузлов по данным КТ и аускультативными признаками жесткого дыхания. Принимая во внимание отрицательные результаты ПЦР к РНК вируса SARS-Cov2 и пограничный титр IgM, сохранялся контроль динамики показателей крови, КТ грудной клетки и общего состояния пациента с целью дифференциальной диагностики рецидива онкологической патологии. Анализируя полученные данные, сделан вывод о возможном вирусно-бактериальном поражении органов дыхания, исключая вероятность рецидива онкологического заболевания.

Проблема антикоагулянтной терапии также стала острым вопросом терапии пациента. Назначение НМГ в плане продленной профилактики тромбоэмболических событий возможно сроком до 45 дней, согласно методическим рекомендациям по терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19. Сочетание двойной антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапии НМГ, безусловно, увеличивает геморрагические риски пациента, вследствие чего рассматривался вопрос о деэскалации антитромбоцитарной терапии до монотера- пии клопидогрелем, имеющим более мягкий профиль геморрагических рисков, согласно выводам исследований TRITON, PLATO. Тем не менее, учитывая высокий риск тромбоэмболических осложнений (по Шкале Padua 7 баллов), низкий риск кровотечения на фоне антитромбо-цитарной терапии (22 балла по Шкале PRECISE-DAPT) и ранние сроки после инфаркта миокарда, характеризующиеся наибольшим ишемическим риском, было принято решение о сохранении терапии (аспирин + тикагрелор + НМГ) как минимум до момента выписки.

При выписке данного пациента назначена терапия ХСН, включающая один из наиболее эффективных пре- паратов в плане коррекции ХСН «Юперио», двойная ан-титромбоцитарная терапия, антигипертензивная, статиновая и гастропротекторная терапия.

Заключение

Онкологическая патология и проводимая ПХТ ассоциированы с высокой степенью кардиотоксичности и развитием сердечно-сосудистых заболеваний не только в раннем, но и в отдаленном периоде реабилитации. Назначение кардиопротективной терапии и мультидис-циплинарный подход в терапии подобных заболеваний являются важными аспектами благоприятного прогноза.