Клинический случай грибовидного микоза

Кожу могут поражать более 25 видов злокачественных опухолей лимфоидной ткани, которые могут развиваться в ней первично или в результате распространения нодальных или экстранодаль-ных лимфом других локализаций. К первичным лимфомам кожи относятся лимфоидные опухоли, которые возникают в коже, и на момент постановки диагноза обследование пациента не обнаруживает внекожные очаги роста опухоли [1].

После гастроинтестинальных первичные лимфомы кожи (ПЛК) являются вторыми по частоте встречаемости среди экстранодальных не-ходжкинских лимфом. Уровень заболеваемости экстранодальных систем составляет, по разным данным, от 0,5 до 1 случая на 100 000 населения [3]. Количество кожных Т-клеточных лимфом (ТКЛ) значительно превосходит количество В-клеточных лимфом кожи (ВКЛ). Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины. Чаще заболевание регистрируется в 5-й или 6-й декадах жизни, но в последнее время отмечается развитие болезни у лиц более молодого возраста.

В качестве этиологического фактора ТКЛ рассматривают ретровирусы, так как именно с ними связывают развитие наиболее часто встречающейся формы ТКЛ – грибовидного микоза. Отмечают возможную роль наследственных факторов, длительно протекающих хронических дерматозов, воздействие аллергенов, УФ-излучения, химических соединений и др. Все это способствует усиленной рециркуляции лимфоцитов в коже и повышению риска появления мутантного клона клеток.

Необходимо отметить сложность постановки диагноза ЗЛК, что обусловлено, в первую очередь, полиморфизмом клинической картины, имитирующей различные хронические доброкачественные заболевания кожи, а практические врачи недостаточно ознакомлены с данной патологией. ПЛК всегда должны быть четко отдифференцированы от вторичного поражения кожи при диссеминации лимфом с первичной нодальной или экстрано-дальной внекожной локализацией, отличающихся клинически, прогностически и требующих иных терапевтических подходов [3].

По классификации лимфоидных опухолей ВОЗ (2008) грибовидный микоз/синдром Сезари относится к первичным Т-клеточным лимфомам кожи из зрелых (периферических) клеток [2]. Несмотря на то, что большинство авторов указывают на клинико-морфологическое сходство синдрома Сезари с эритродермической формой грибовидного микоза, в настоящее время во всех современных классификациях это заболевание рассматривается как самостоятельная нозологическая единица. Заболевание впервые описал французский дерматолог Алибер в 1806 г. Он же в 1832 г. предложил название, подчеркнув характерные клинические проявления болезни, – грибовидные опухоли. В 1879 г. французский дерматолог Базен подробно описал клинику классической формы заболевания и с тех пор оно носит имя Алибера – Базена. Первое описание болезни в России сделал А.М. Стуковен-ков в 1889 г. [1, 7]. Французский дерматолог Сезари в 1938 г. впервые описал 59-летнюю женщину с генерализованной эритродермией, лимфаденопатией, интенсивным зудом и наличием в периферической крови «чудовищных», «уродливых» моноцитоидных клеток [1].

Синдром Сезари составляет 2–3 % всех злокачественных лимфом [2]. Он рассматривается как лейкемический вариант заболевания, характеризующийся хронической эритродермией с диффузной лимфоидной инфильтрацией дермы, выходом аномальных лимфоцитов в кровь и поражением костного мозга [4, 6]. Классические клетки Сезари имеют крупные складчатые ядра, сходные с головным мозгом, в связи с чем и получили название «церебриформных» или «мозговидных» клеток. В основном они локализуются в верхних слоях дермы и эпидермисе и имеют иммунологический фенотип Т-хелперов (СD2+, CD3+, CD4+, CD5+) [2, 7].

Выделяют три формы грибовидного микоза: классическую, эритродермическую и обезглавленную. В классической форме условно выделяют три стадии: эритематозно-сквамозную, инфильтративно-бляшечную и опухолевую. Начальные проявления заболевания сопровождаются пролиферацией опухолевых клеток в коже без изменений гемограммы и костного мозга. В лейкемическую стадию характерно поражение лимфатических узлов, костного мозга и появление в периферической крови атипичных лимфоцитов [7].

Больной К., 1972 г.р., житель г. Зеленогорска, в мае 2006 г. обратился к дерматологу в КБ № 42 с жалобами на появление обширных красноватобурых пятен на коже верхних и нижних конечностей, выраженный зуд. Из анамнеза: в январе 2006 г. на фоне полного здоровья на коже верхних и нижних конечностей появились единичные бурые пятна неправильной формы до 1 см в диаметре, сопровождающиеся сильным зудом. До момента обращения никакого лечения не получил.

Общий анализ крови (16.05.06): Hb – 163 г/л, RBC – 4,65×1012/л, WBS –16,8 × 109/л, PLT – 187 × 109/л, СОЭ – 2 мм/ч. Лейкоцитарная формула без клинически значимых изменений. Выставлен диагноз: распространенный токсикоаллергический дерматит. Проведено амбулаторное лечение: натрия тиосульфат, натрия хлорид, дексаметазон, диазолин, тавегил, супрастин, кальция глюконат. Местно – мазь преднизолоновая, фторокорт. Лечение перенес хорошо. Высыпания регрессировали полностью, образовалась вторичная гиперпигментация.

В конце июня 2006 г. состояние ухудшилось, явления дерматита прогрессировали, стали отмечаться подъемы температуры тела до 39°С. 05.07.06 больной поступил в кожно-венерологическое отделение КБ № 42. При осмотре – на коже туловища, конечностей обширные пятнисто-папулезные розовато-красные элементы, сопровождающиеся выраженным зудом, местами явления десквамации. Увеличенные, слегка болезненные левый подмышечный и правый паховый лимфатические узлы.

Общий анализ крови (07.07.06): Hb – 157 г/л, RBC – 4,45 × 1012/л, WBS –12,9 × 109/л, PLT – 137 × 109/л. Лейкоцитарная формула: палочкоядерные нейтрофилы – 2 %, сегментоядерные нейтрофилы – 24 %, эозинофилы – 1 %, лимфоциты – 14 %, моноциты – 5 %, бласты – 54 %, СОЭ – 2 мм/ч.

При анализе чешуек с межпальцевых промежутков стоп выделен М.Сanis. На основании жалоб, анамнеза, локального статуса, лабораторных данных был выставлен диагноз: распространенный токсикоаллергический дерматит. Острый лейкоз? Сопутствующий диагноз: микоз стоп, интертригинозная форма.

Учитывая результаты последней гемограммы, 31.07.06 пациент был направлен на консультацию к гематологу в Краевую клиническую больницу № 1 г. Красноярска, где провели исследование стернального пунктата. По результатам миелограммы нарушений в пролиферации и созревании миелоидного и эритроидного ростков не выявлено. Белый росток умеренно раздражен, красный росток умеренно угнетен. Лейко-эритросоотношение – 5.8:1. По данным миелограммы заболевания системы крови не выявляется.

07.08.06 обратился к участковому терапевту КБ № 42 с жалобами на интенсивный зуд, высыпания на коже, повышение температуры тела до 38°С. Объективно: кожа гиперемирована, сухая, местами изъязвлена, интенсивно шелушится. Увеличенный, слегка болезненный правый паховый лимфатический узел. На момент осмотра температура тела 37,9°С. Проконсультирован хирургом: в правой паховой области болезненное образование в диаметре до 2 см, без инфильтрации. Данных за абсцедирование нет.

В клиническом анализе крови от 08.08.06 впервые отмечен лейкоцитоз до 12,9 × 109/л. В лейкоцитарной формуле – лимфоцитоз до 67 %, среди лимфоцитов до 52 % составляют клетки с неправильной формой ядра, мозговидной структурой хроматина, сходные по морфологии с клетками Сезари. СОЭ – 6 мм/ч, ретикулоциты – 6 ‰. На основании результатов гемограммы впервые сделано предположение о грибовидном микозе/ синдроме Сезари.

После проведения антибиотикотерапии пациент в августе 2006 г. был направлен на консультацию к аллергологу. В то время сохранялись увеличенный правый паховый лимфоузел, сухость кожных покровов, сильный зуд, шелушение. Явления дерматита компенсировались приемом системных глюкокортикостероидов (ГКС). Заключение: на момент обследования случай диагностически неясен, настороженность в отношении системного заболевания. Синдром Сезари?

На основании полученных результатов анализа периферической крови больной направлен в кожно-венерологический диспансер г. Красноярска, где находился с сентября по ноябрь 2006 г. Было проведено гистологическое исследование биоптата лоскута кожи. Заключение: эпидермис неравномерно утолщен. Слабый кератоз. Много лимфоцитов малого и среднего калибра, плазматических клеток. Среди лимфоцитов обнаруживаются крупные клетки с гиперхромным ядром. Отмечается экзоцитоз лимфоцитов в эпидермис с тенденцией к формированию микроабсцессов Потрие. Проведено комплексное лечение, выписан с положительной динамикой кожного процесса. Диагноз при выписке: Т-клеточная лимфома кожи, эритродермическая форма.

По поводу основного заболевания с 13.12.07 по 01.02.08 находился в г. Москве в отделении клинической дерматологии ФГУ «ЦНИКВИ Росмедтех-нологий». Диагноз: злокачественная лимфома кожи (грибовидный микоз, эритродермическая форма). Сопутствующие заболевания: МКБ. Камень правого мочеточника. Хронический пиелонефрит, обострение. Вторичная гипертензия. Синдром Иценко–Кушинга ятрогенного характера.

Проведено лечение: фильтрационный плазмефе-рез, проспидин, реаферон, преднизолон перорально, кальций-D3-никомед, панангин, тавегил, карсил, цифран. Наружно: 5 %, 10 %, 20 % мочевинная мази, 10 % салициловая мазь, дипросалик, азуленовый крем с ментолом. Лечение перенес хорошо, с положительной динамикой кожного процесса. В течение лечения сохранялся лейкоцитоз до 18,2 × 109/л, в лейкоцитарной формуле клетки Сезари составляли до 20 %.

В течение 2008 г. дважды находился на стационарном лечении в КБ № 42. Был поставлен на диспансерный учет, признан инвалидом II группы. В 2009 г. по поводу основного заболевания дважды проходил стационарное лечение в кожновенерическом диспансере № 1 г. Красноярска с улучшением кожного процесса на фоне проводимой терапии с рекомендациями при выписке продолжить прежнее лечение по месту жительства.

В июне 2009 г. находился на лечении в хирургическом отделении № 1 КБ № 42 с диагнозом постинъекционный абсцесс левой ягодичной области. В гемограмме от 24.06.09: WBC – 16,8 × 109/л, анаплазированные лимфоциты – 14 %. УЗИ органов брюшной полости: гепатоспленомегалия, диффузные изменения в ткани печени и поджелудочной железы. Локальный статус: процесс на коже распространенный. Яркая эритема, на волосистой части головы обильное шелушение. В области кистей, стоп застойная эритема, выраженный гиперкератоз, трещины. Ногтевые пластинки кистей, стоп желтые, подногтевой гиперкератоз.

В июне 2010 г. находился на лечении в кожновенерологическом отделении КБ № 42. Гемограмма (28.06.10): лейкоцитоз – 35,7 × 10⁹/л, в лейкоцитарной формуле клетки Сезари до 37 %. Появились слабость и боли в нижних конечностях, что привело к нарушению функции ходьбы, температура до 37–38°С. Кожный процесс прогрессирует. Эффект от лечения (дексаметазон, антигистаминные, ГКС наружно) – кратковременный. Присвоена I группа инвалидности. Диспансерное наблюдение.

В июне 2011 г. впервые появились боли в кистях, стопах при движении. Назначен интерферон альфа-2b по 3 млн ЕД через день в течение 3 мес, дексаметазон по 2 таблетки в сут. Сохраняется лейкоцитоз – до 22,1 × 109/л, в лейкоцитарной формуле анаплазированные лимфоциты – до 21 %, гемоглобин, тромбоциты в пределах нормы.

В октябре повторно проконсультирован химиотерапевтом Краевого клинического онкодиспансера им. А.И. Крыжановского. Назначено следующее лечение: интерферон альфа-2b 6 млн в/м через день, в течение 3 мес, антибактериальная терапия, кларитин, флюконазол, противогрибковая мазь, дексаметазон ежедневно длительно. В результате коррекции терапии отмечалось заметное улучшение состояния до мая 2012 г.

В мае находился на лечении в хирургическом отделении № 1 КБ № 42 с диагнозом: постинъекционная флегмона левого бедра. В этот период отмечалось значительное ухудшение общего состояния и кожного процесса. Прогноз крайне неблагоприятный.

В июне 2012 г. осмотрен на дому дерматологом и онкологом. Жалобы на ухудшение кожного процесса, усиление зуда, температура до 38°С. Состояние тяжелое. Несколько заторможен. При осмотре: на коже распространенный острый процесс в виде тотальной эритемы, инфильтрации, крупночешуйчатого шелушения, в области локтевых, коленных сгибов, подмышечных ямок крупные трещины, мокнутие. Увеличены надключичные, паховые, подмышечные лимфоузлы. Отек правой верхней конечности. Общий анализ крови (15.06.12): нарастает лейкоцитоз до 36,1 × 109/л, с наличием в лейкоцитарной формуле анаплазированных лимфоцитов – до 26 %, гемоглобин, тромбоциты сохраняются в пределах нормы.

Через 3 нед наступил летальный исход в результате декомпенсации основного заболевания.

Представленный клинический случай отражает трудности диагностики и ведения больных со злокачественными лимфомами кожи. Данный диагноз устанавливается на основании комплексной оценки клинической картины заболевания, гистологического и иммунофенотипического исследования биоптатов из очагов поражения кожи, определения перестройки гена Т-клеточного рецептора. Необходимо отметить, что в настоящее время не существует единых общепринятых диагностических критериев грибовидного микоза, а клинические руководства значительно различаются между собой в объеме рекомендуемых исследований, необходимых для постановки диагноза. Клиническое обследование пациента остается основополагающим методом в диагностике, так как дает возможность определить разновидность и стадию этого заболевания, но при лейкемической форме Т-клеточной лимфомы кожи возрастает значимость обычного клинического анализа периферической крови [5]. Несмотря на то, что атипичные лимфоциты первоначально врачом лаборатории были расценены как бласты, дальнейшая правильная морфологическая интерпретация этих клеток позволила клиницистам уже спустя 2 мес после первого обращения пациента к специалистам избрать верную тактику в отношении данного больного.

Методы лечения поздних стадий Т-клеточных лимфом кожи остаются неудовлетворительными, и болезнь обычно прогрессирует, несмотря на применение системной полихимиотерапии и лучевой терапии. Использование новых таргетных препаратов, таких как ингибитор гистон-деацетилазы вориностат, в монотерапии и в сочетании с используемыми в настоящее время видами терапии может оптимизировать лечение пациентов с поздними стадиями кожной Т-клеточной лимфомы.