О роли бактерий в этиологии и патогенезе злокачественных новообразований

Несмотря на бурное развитие онкологии в последние десятилетия вопросы возникновения и развития злокачественных новообразований остаются актуальными до настоящего времени. Следует подчеркнуть, что согласно современным представлениям злокачественные новообразования могут вызывать не только химические вещества и физические факторы, но и биологические агенты. По данным МАИР (Международного Агентства по Изучению Рака), к инфекционным агентам, являющимся канцерогенными для человека

(группа 1), относят вирусы (вирусы гепатита В и С, вирус папилломы человека 16-го и 18-го типов, вирус Т-клеточного лейкоза взрослых, вирус Эпштейна–Барр, вирус иммунодефицита человека), бактерии (Helicobacter pylori) и некоторых паразитов (Schistosoma hematobium и Opistorchis viverini) [51]. Если механизмы вирусного канцерогенеза достаточно хорошо изучены, то относительно роли бактерий в возникновении злокачественных опухолей остается много неясных вопросов. Цель нашего обзора – обозначить и по возможности систематизиро- вать и обобщить литературные данные по этой проблеме.

Патогенетическое значение бактерий в развитии злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта может быть связано со способностью кишечных бактерий образовывать канцерогены или коканцерогены из пищевых компонентов или из кишечных секретов [38, 64], а также участвовать в метаболизме экзогенных канцерогенов [35, 63]. В результате ферментативной деятельности микрофлоры кишечника происходит синтез ненасыщенных стероидов из компонентов желчи [32, 38], а кишечная палочка принимает самое непосредственное участие в синтезе канцерогенных нитрозосоединений из нитритов или нитратов [34]. Прямым канцерогенным действием обладают и некоторые продукты бактериального метаболизма, например триптофан и тирозин [6].

Важно подчеркнуть, что кишечная микрофлора имеет огромное значение в поддержании нормальной функциональной активности иммунной системы. В настоящее время открыто одно из важнейших свойств кишечной микрофлоры – свойство транслокации. Под транслокацией понимают прохождение жизнеспособных бактерий из желудочно-кишечного тракта через слизистую оболочку в кровь и экстраинтенсти-нальные органы [20]. Механизмы транслокации в настоящее время хорошо изучены [1, 18]. Несомненна роль транслокации бактерий в патогенезе инфекционных и воспалительных заболеваний [12, 18]. В то же время существует точка зрения, что посредством механизмов транслокации осуществляется непрерывная антигенная стимуляция иммуннокомпетентных клеток [12], что важно для поддержания уровня нормальных антител и высокой активности клеток иммунной системы. В качестве антигенов могут выступать бактериальные липополисахариды (ЛПС), пептидогликаны и другие структуры микроорганизмов [15].

Огромна роль собственного микробного фактора в защите хозяина от аллохтонной микрофлоры. За счет межмикробных взаимодействий «нормофлора» способна подавлять персистенцию патогенных микроорганизмов

На наш взгляд, некоторый интерес в выяснении роли микроорганизмов в развитии злокачественных опухолей могут представлять работы, которые были выполнены в 70–90 гг. ХХ века и в настоящее время практически полностью забыты. Так, например, многим исследователям удавалось выделить из злокачественных опухолей различные микроорганизмы. В этом плане примечательны работы В.А. Крестовниковой [8]. Ей удалось из многих опухолей человека выделить мельчайший микроорганизм, имеющий кокковидную или коккобациллярную форму. Микроорганизм не рос на обычных средах, в сыворотке больных людей к нему обнаруживались антитела, а в реакции преципитации установлено наличие общих антигенов, между бактериальными и опухолевыми клетками.

Некоторым исследователям удалось получить бактериальные культуры, способные вызывать злокачественные новообразования у экспериментальных животных [6, 44]. При культивировании сапрофитного штамма Bacterium Megaterium на средах, содержащих опухолевые клетки, удалось получить культуру, которая обладала антигенным сходством с большинством экспериментальных опухолей и опухолей человека [6]. При внутрибрюшинном введении этой культуры микроорганизмов, названной Bac. Megaterium H, у 15–60 % животных наблюдалось появление злокачествен- ных опухолей: плазмоцитом, сарком, лимфом, лейкозов и др. При введении исходной культуры и других сапрофитов индукции опухолей не наблюдалось. В дальнейших экспериментах была показана способность Bac. Megaterium Н потенцировать действие спонтанного вирусного и химического канцерогенеза. Автор делает заключение, что в результате культивирования бактерии на опухолевых средах она приобрела новые, генетически закрепленные свойства и способность вызывать трансформацию клеток. Считается, что приобретение этих свойств могло быть связано с захватом бактериальной клеткой онкогенного материала, возможно онкогенной плазмиды, вируса или фага.

Важно подчеркнуть, что принципиальная возможность интеграции генетического материала бактериальных и эукариотических клеток показана на примере Agrobacterium tumefaciens. Эта почвенная бактерия способна вызывать опухоли у растений [2, 9]. Заражение происходит только при попадании микроорганизма на поврежденные участки растения. Существуют вирулентные и невирулентные штаммы A. tumefaciens. Вирулентные штаммы содержат большую плазмиду, так называемую Ti-плазмиду (tumor induced plasmid). Как и при вирусном канцерогенезе, пусковым механизмом опухолевой трансформации является интеграция генома растительной клетки с ДНК Ti-плазмиды A. tumefaciens. Методом молекулярной гибридизации показано, что в ДНК опухолевых клеток растений присутствует фрагмент Ti- плазмиды, приблизительно 5 % от ее размера [3].

Крайне важными в плане выяснения роли бактерий в спонтанном и химическом канцерогенезе представляются исследования, выполненные на безмикробных животных [14]. Несмотря на несколько неоднозначные результаты этих работ, можно отметить следующие результаты этих исследований:

• I.    Изучение спонтанного канцерогенеза у без-микробных и обычных животных показало:

• 1.    У безмикробных животных значительно реже, в сравнении с обычными, возникают спонтанные опухоли эпителиального происхождения [48, 50]. Это касается и животных с различными поломками в генотипе и иммунной системе. Так, мыши с дефицитом TGF-1 фактора

• 2.    Что касается частоты возникновения спонтанных злокачественных новообразований неэпителиальной природы, то у безмикробных животных они возникают не реже, а в отдельных случаях даже чаще, чем у обычных. Особенно это характерно для животных с врожденными дефектами иммунной системы [46, 50]. Наиболее часто у них наблюдаются лимфомы, ретикулосаркомы, лейкозы и другие опухоли гемопоэтической системы.

• 3.    M. Pollard [48], анализируя многочисленные наблюдения, делает вывод, что у безмикроб-ных мышей среди спонтанных злокачественных новообразований эпителиальной природы чаще всего наблюдаются карциномы молочных желез. Существенным является тот факт, что в этих новообразованиях постоянно обнаруживаются онкогенные вирусы, которые, по мнению автора, могут являться причиной как спонтанных опухолей, так и лейкозов, возникающих при действии облучения и диметилбензантраце-на (ДМБА). В противоположность мышам у безмикробных крыс линий Wistar, Fischer не удалось обнаружить онкогенных вирусов. Считается, что по этой причине у них отмечается очень низкая частота спонтанных опухолей, а те новообразования, которые все же возникают, имеют доброкачественный характер (аденомы, папилломы и др.).

• 4.    Следует отметить, что небольшое число исследователей все же не заметили различий в числе спонтанных новообразований у безми-кробных и обычных животных [54]. Однако эти авторы не приводят данные о содержании онкогенных вирусов в опухолях этих животных.

• II.    При изучении механизмов химического канцерогенеза у гнотобиотов получены данные, свидетельствующие о приоритетном значении кишечной микрофлоры в возникновении зло-

• качественных новообразований и в первую очередь желудочно-кишечного тракта:

и p53 double-knockout мыши имеют большой процент спонтанных опухолей толстой кишки [25, 40]. Однако у безмикробных мышей тех же линий не отмечено возникновения спонтанных злокачественных новообразований. Если же стерильным мышам с дефицитом TGF-1 фактора прививали культуру Helicobacter hepaticus, то у них также возникали злокачественные опухоли толстой кишки и очаги атипической пролиферации [25].

Интересные данные получены и при использовании некоторых антибактериальных препаратов в лечении злокачественных новообразований. Кроме уже упомянутой обязательной в настоящее время антихеликобактерной терапии при MALT-лимфомах, известно также свойство кларитромицина потенцировать противоопухолевый эффект при химио- и лучевой терапии некоторых злокачественных новообразований [16, 28]. Препарат в 2 раза увеличивал среднюю продолжительность жизни пациентов с неоперируемой формой немелкоклеточного рака легких, которые получали «классические» цитостатики и/или лучевую терапию. В эксперименте показана эффективность применения кларитромимицина при меланоме, карциноме молочной железы, почечной карциноме.

Еще раз отметим, что в настоящее время общепризнанна и экспериментально доказана роль вирусов в возникновении злокачественных новообразований [7]. Считается, что опухолевая трансформация клеток может возникать в результате включения (интеграции) вирусной ДНК в геном клеток макроорганизма. Вследствие такой интеграции клетки приобретают новые свойства, а именно, способность к бесконтрольному и неограниченному делению. Включение в геном клетки онкогенов опухолеродных вирусов может вызывать: активацию протоонкогенов за счет их амплификации (увеличение копий) [56]; угнетение апоптоза [31]; синтез вирусных белков, обладающих регулирующими функциями [42]; хромосомные мутации [55]; изменение структуры и уровня активности близлежащих генов клетки-хозяина и т.д. Что же касается роли бактерий в опухолевой трансформации клеток, то механизмы этого процесса остаются неизвестными. Учитывая клинические и экспериментальные данные, свидетельствующие о возможности непосредственного участия бактерий в возникновении злокачественных новообразований, а также принципиальную возможность интеграции генетического материала про- и эукариотов, доказанную на примере Agrobacterium tumefaciens, нами была предложена гипотеза о возможной роли бактерий в опухолевой трансформации клеток. Основным звеном этой гипотезы является предположение о том, что источником экзогенного генетического материала, обладающего онкогенными свойствами и способного интегрироваться в геном клеток и вызывать их злокачественную трансформацию, могут являться не только вирусные онкогены, но и генетические элементы бактериальных клеток или других микроорганизмов (плазмиды, бактериофаги, плазмидоподобные частицы) – бактериальные онкогены [17].

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о том, что микроорганизмы могут играть важную роль в развитии злокачественных новообразований. Патогенетические механизмы этого процесса могут заключаться в способности бактерий как синтезировать прямые канцерогены, например триптофан и тирозин, так и образовывать канцерогены или коканцерогены из пищевых компонентов или из кишечных секретов, а также в активном участии бактериальной флоры в метаболизме экзогенных канцерогенов и эндогенном синтезе канцерогенных нитрозосоединений из нитритов или нитратов. В то же время исследования, выполненные на безмикробных животных, и эффективность антибактериальной терапии при некоторых злокачественных новообразованиях, например при MALT-лимфомах, свидетельствуют о возможности непосредственного участия микроорганизмов в опухолевой трансформации клеток, механизмы которой до настоящего времени остаются нераскрытыми. Дальнейшие исследования роли бактерий и других микроорганизмов в этиологии и патогенезе злокачественных новообразований, возможно, смогут способствовать решению этой проблемы.