Ассоциации полиморфных вариантов HNF1B rs4430796, CASC17 rs1859962, CASC8 rs1447295 и ССАТ2 rs6983267 с риском рака предстательной железы: систематический обзор и метаанализ

Цель – верификация ассоциаций HNF1B rs4430796, CASC17 rs1859962, CASC8 rs1447295 и CCAT2 rs6983267 с риском развития РПЖ.

Методика написания обзора. Работа выполнена как систематический обзор и метаанализ генетикоэпидемиологических исследований с учетом критериев PRISMA 2020 (Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses), PRISMA-S и STREGA (STrengthening the REporting of Genetic Association studies) [45-48]. Протокол систематического обзора и метаанализа зарегистрирован в Open Science Framework (OSF): Исследовательский вопрос сформулирован в соответствии с системой PECO (Population, Exposure, Comparison, Outcome), где: P (Популяция) - мужчины с РПЖ и контрольные группы без РПЖ; E (Экспозиция) - наличие эффект-аллеля или аллельной дозы полиморфизмов HNF1B rs4430796, CASC17 rs1859962, CASC8 rs1447295 либо CCAT2 rs6983267; C (Сравнение) – альтернативный аллель или генотип, служащий референсной категорией при расчете OR; O (Исход) – риск РПЖ, выраженный отношением шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Гипотеза исследования состояла в том, что ряд анализируемых SNP демонстрирует воспроизводимую ассоциацию с риском РПЖ, однако степень зрелости (убедительности) доказательств варьирует между локусами.

Критерии отбора. Исследования, допущенные к систематическому обзору, отбирались в соответствии с заранее установленными критериями, сформулированными на основе PECO (табл. 1). Включали оригинальные исследования «случай - контроль» с извлекаемыми генотипами, аллелями или OR/95% ДИ для целевых SNP. Исключали обзоры, метаанализы без новых когорт, письма без данных, неклинические работы, серии без контроля, дублирующиеся когорты и публикации без возможности выделить данные по РПЖ. Полная таблица исключений и матрица 62 страт - в дополнительных материалах на сайте OSF: d96xu/files/osfstorage. Из каждого исследования извлекали следующие данные: первый автор, год, страна, популяция, дизайн, источник контроля, метод генотипирования, rsID, генотипы/аллели, эффект-аллель, РХВ, OR, 95% ДИ, p, DOI, PMID, источник в статье. Скрининг выполняли двое исследователей независимо друг от друга, расхождения разрешали консенсусом; проводили выборочную перепроверку данных.

Статистический анализ. Для каждой генотипической страты в аллельной модели рассчитывали OR с 95% ДИ, а также логарифм отношения шансов (logOR) и его стандартную ошибку. При наличии генотипических распределений OR пересчитывали de novo из таблиц

2×2, скорректированные OR не объединяли. Направление гармонизировали по единому эффект-аллелю, при необходимости инвертируя OR (1/OR). Нулевых ячеек не выявлено, поправка 0,5 не применялась. Основной метаанализ проводили методом обратной дисперсии в модели случайных эффектов с оценкой межисследовательской дисперсии τ² методом Paule – Mandel и расчетом доверительных интервалов для объединенного эффекта по методу Хартунга – Кнаппа. В анализе чувствительности дополнительно применяли классический метод DerSimonian – Laird и повторяли расчеты после исключения страт, в которых контрольная группа демонстрировала значимое отклонение от РХВ при p<0,05. Для случайно-эффектных моделей рассчитывали 95% прогнозные интервалы, отражающие ожидаемый диапазон эффекта в новой сопоставимой популяции. Гетерогенность оценивали с использованием Q-критерия Кокрана, показателя I² и межисследовательской дисперсии τ². Соответствие распределения генотипов РХВ в контрольных группах оценивали точным тестом Виггинтона и соавт., реализованным в функции HWExact пакета HardyWeinberg [49]; значения p<0,001 записывали как «<0,001», избегая обозначения «0,0». Публикационную асимметрию оценивали с помощью воронкообразных диаграмм и теста Эггера при количестве страт k≥10; результаты визуальной и статистической оценки интерпретировали совместно с учетом гетерогенности. С учетом 4 первичных SNP-сравнений дополнительно применяли поправку Бонферрони: скорректированный уровень статистической значимости составлял α=0,05/4=0,0125. Все расчеты выполнены в R 4.6.0 (RStudio Desktop 2025.09.2+418) с пакетами meta 8.3-0, metafor 5.0-1, HardyWeinberg 1.7.9, dplyr, readxl, writexl, ggplot2, ragg, svglite. Качество работ оценивали адаптированной 7-доменной схемой на основе Q-Genie [50], убедительность доказательств – по Venice/GRADE.

Результаты и их обсуждение. Согласно блок-схеме PRISMA, поиск выявил 52 записи; после удаления 13 дубликатов скринированы 39, из которых 4 исключены по названиям/аннотациям. Полнотекстовая оценка 35 публикаций привела к исключению 6 (с документированием причин) и включению 29 в качественный синтез. Из них 26 содержали оригинальные генотипические/аллельные данные и сформировали 62 количественные страты. Аннотационные базы данных (dbSNP, Ensembl и др.) не включались в числитель PRISMA, так как использовались только для проверки rsID, локуса и популяционных частот (рис. 1).

Характеристика генетических вариантов. Аллельная гармонизация. Методы генотипирования и контроль качества. Четыре SNP локусов 8q24 и 17q отобраны по GWAS и кандидатным исследованиям (аннотация вне PRISMA). Распределение (табл. 2): rs1447295 ( CASC8 ) – 17/26 (65,4%), rs6983267 ( CCAT2 ) – 12 (46,2%), rs4430796 ( HNF1B ) и rs1859962 ( CASC17 ) – по 7 (26,9%). Эффект-аллели: rs4430796 G/A (обратная ассоциация, OR<1), rs1859962 G/T, rs1447295 A/C, rs6983267 G/T (аллели риска при OR>1); ориентация проверена по dbSNP, Ensembl, GWAS Catalog (GRCh38). Методы генотипирования (см. табл. 1): GWAS/репликации (Gudmundsson J. и соавт. [7], Sun J. и соавт. [8]), таргетные платформы (Taq-Man, Sequenom iPLEX и др., 24/26 работ), вторичные метаанализы исключены (Li Q. и соавт. [42]). Все 62 страты подтверждены; проверка РХВ и анализ чувствительности повышают валидность. Роли SNP: rs1447295 – референсный сигнал, rs6983267 –

Рис. 1. Блок-схема отбора исследований по критериям PRISMA 2020. Источник шаблона: Page M.J. и соавт. [45]; оригинальный шаблон доступен на сайте PRISMA Statement .

Оригинальный шаблон распространяется по лицензии CC BY 4.0:

Основные и чувствительные метааналитические результаты

Таблица 2

SNP	Основной метаанализ PM+HK	Гетерогенность и 95% прогнозный интервал	РХВ p <0,05, абс. (%)	Чувствительность без РХВ p <0,05	Тест Эггера	Итоговая статистическая интерпретация
HNF1B	k=16,	I ²=0,0%, τ²=0,0000,	1/16 (6,2); един-	k=15, OR 0,81,	k=16, константа –	Наиболее устой-
rs4430796	OR 0,81,	Q=14,47,	ственная страта	95% ДИ 0,78–	0,24, SE=0,62,	чивая обратная
	95% ДИ	p Q=0,490; 95%	с p =0,015 исклю-	0,84; p <0,001,	95% ДИ –1,56–	ассоциация; резуль-
	0,78–0,84; p <0,001	прогнозный интервал 0,78–0,84	чалась в чувствительном анализе	I ²=0,0%	1,09; p =0,704; асимметрия не подтверждена	тат сохраняется после исключения РХВ-отклоняющейся страты
CASC17	k=10,	I ²=0,0%, τ²=0,0000,	4/10 (40,0); высо-	k=6, OR 1,18,	k=10, константа	Ассоциация сохра-
rs1859962	OR 1,19,	Q=7,73; p Q=0,562,	кий риск смещения	95% ДИ 1,10–	0,07, SE=0,61,	няет направление
	95% ДИ	95% прогноз-	учтен в интерпре-	1,27; p <0,001,	95% ДИ –1,34–	и статистическую
	1,14–1,25; p <0,001	ный интервал 1,14–1,25	тации	I ²=0,0%	1,49; p =0,909, асимметрия не подтверждена	значимость, но доверие ограничено высокой долей РХВ-отклонений
CASC8	k=20,	I ²=81,9%,	1/20 (5,0); исклю-	k=19, OR 1,31,	k=20; константа –	Значимая, но
rs1447295	OR 1,23,	τ²=0,0567,	чение не меняло	95% ДИ 1,19–	0,94, SE=0,83,	высокогетерогенная
	95% ДИ	Q=105,19;	статистическую	1,44; p <0,001;	95% ДИ –2,69–	ассоциация 8q24;
	1,09–1,39; p <0,001	p Q<0,001, 95% прогнозный интервал 0,73–2,06	значимость	I ²=65,1%	0,80; p =0,272; асимметрия не подтверждена	95% прогнозный интервал пересекает OR 1

Примечание. Основной анализ выполнен в модели случайных эффектов с оценкой τ² методом Paule – Mandel и доверительными интервалами Хартунга – Кнаппа. Таблица объединяет исходные табл. 6, 9, 10 и 11. Устойчивость оценивали после исключения страт с отклонением РХВ в контролях при p <0,05; тест Эггера интерпретировали при k≥10 совместно с воронкообразными диаграммами.

спорный, rs4430796 – обратная ассоциация, rs1859962 – оценка устойчивости.

Распределение генотипических/аллельных данных и индивидуальных эффектов . Локус HNF1B rs4430796 (17q12) включен в метаанализ согласно критериям PECO на основе семи независимых публикаций [7, 8, 11–13, 32, 39], давших 16 непересекающихся страт (25,8% пула), для которых удалось извлечь генотипы и рассчитать OR. Для этого варианта характерна необычная обратная (протективная) ассоциация, и мы посчитали нужным проверить ее отдельно. Во всех стратах OR оказался меньше 1 (эффект-аллель G). В 9 из 16 случаев (56,3%) связь была статистически значимой ( p <0,05), а в 5 стратах значение p не превышало 0,001. Самые выраженные эффекты зафиксировали J. Gudmundsson и соавт. [7] (OR 0,71, 95% ДИ 0,59– 0,84) и J. Sun и соавт. [8] (OR 0,72, 95% ДИ 0,63–0,83). Хуже всего точность оказалась в чилийской страте [39]: OR 0,77 с очень широким интервалом 0,44–1,35. В целом данные показывают однонаправленный эффект, качество генотипирования приемлемое, выборки разнообразны по популяционному составу. Это позволяет выполнить синтез, с осторожной интерпретацией.

Оценка равновесия Харди – Вайнберга в контрольных группах. РХВ проверяли точным тестом Виггинтона (значения p <0,001 округляли до «<0,001»; см. табл. 2). Для rs4430796, rs1447295 и rs6983267 нарушение РХВ ( p <0,05) отмечено только в 1 страте на вариант (6,2, 5,0 и 6,2% соответственно), включая страту 7 (Gudmundsson J. и соавт. [7]; p =0,015), что не повлияло на выводы в анализе чувствительности (дополнительные материалы S3). Для rs1859962 отклонение выявлено в 4 из 10 страт (40%), указывая на вероятные технические проблемы или гетерогенность контроля и требуя понижающей поправки за систематическую ошибку. Скрининг подтвердил приемлемость данных для 3 SNP и уязвимость базы по rs1859962, обосновывая дифференцированную интерпретацию и анализ чувствительности с исключением нарушающих страт.

Основной метаанализ, чувствительность и публикационная асимметрия . Все метаанализы выполнены в модели случайных эффектов

Paule – Mandel с доверительными интервалами Хартунга – Кнаппа. HNF1B rs4430796 (16 страт): OR 0,81 (95% ДИ 0,78–0,84; 95% прогнозный интервал 0,78– 0,84; p <0,001); гетерогенность отсутствует ( I ²=0,0%, τ²=0,0000, Q=14,47; p =0,49), лесная диаграмма (forest plot) (рис. 2, a ).

Исключение единственной страты с нарушением РХВ (Gudmundsson J. и соавт. [7], США; p =0,015) не изменило OR 0,81; DerSimonian – Laird чувствительность без расхождений. CASC8 rs1447295 (20 страт): OR 1,23 (95% ДИ 1,09–1,39; p <0,001) при высокой гетерогенности ( I ²=81,9%, τ²=0,0567, Q=105,19; p <0,001); прогнозный интервал 0,73–2,06 пересекает 1. Лесная диаграмма (см. рис. 2, в ) демонстрирует разброс: 2 страты с обратным эффектом (Brankovic A.S. и соавт. [39], Сербия: OR 0,31; Zeegers M.P. и соавт. [41], США: OR 0,71). Воронкообразная диаграмма (funnel chart) (рис. 3, в ) без значимой асимметрии ( p =0,272), но интерпретируется с осторожностью из-за высокой гетерогенности. CCAT2 rs6983267 (16 страт): OR 1,03 (95% ДИ 0,92–1,16; p =0,557), прогнозный интервал 0,68–1,57; I ²=76,6%. Лесная диаграмма (см. рис. 2, г ) включает противоположно направленные оценки (Brankovic A.S. и соавт. [39]: OR 0,70; Zheng S.L. и соавт. [22]: OR 0,79; Papanikolopoulou A. и соавт. [35]: OR 2,06; Liu M. и соавт. [28]: OR 1,37). Воронка (рис. 3, г ) выявила значимую асимметрию (тест Эггера p =0,028), что при незначимом общем эффекте дополнительно снижает убедительность.

Оценка качества генетических ассоциативных исследований и риска смещения включенных исследований. Качество оценивали по адаптированной 7-доменной схеме на основе Q-Genie (доп. S6, табл. 3). Домены отбора, генотипирования, статистики и отчетности имели низкий/умеренный риск; проблемы – сопоставимость, РХВ, смешение – варьировали по SNP. Детальный анализ 26 публикаций выделил 5 источников погрешности: 1) различия популяционного (Gudmundsson J. и соавт. [7], Sun J. и соавт. [8]) и госпитального контроля; 2) неполное указание платформы (38,5% работ), что нивелируется проверкой РХВ и анализом чувствительности; 3) нарушения РХВ – 6,2%

6 CASC17 rsl859962

Э HNF1B rs4430796

Исследование / страта

OR [95% CI]

Chan 2013 Singapore

Gudmundsson 2007 Iceland

Gudmundsson 2007 Netherlands

Gudmundsson 2007 Spain

Gudmundsson 2007 USA

Liu 2011 Japan

Rojas 2014 Chile

Zhang 2012 China

Zheng 2008 Sweden

Zhou 2011 China

Объединённый эффект модель

Gudmundsson 2007 Spain

Gudmundsson 2007 USA

Исследование / страта

Brankovic 2013 Serbia

Исследование/ страта Chan 2013 Singapore Gudmundsson 2007 Iceland

Sun 2008 France

Brankovic 2013 Serbia

Cheng 2008 USA Caucasian

Francisco 2013 Chile

Severi 2007 Australia

Исследование / страта

Benford 2010 USA

1,30 [1,16; 1,46]

1,01 [0,59; 1,721

1,18 [1,09; 1,29]

Sun 2008 USA iSelect

Zhang 2012 China

Wokolorczvk 2010 Poland

Zheng 2007 USA

,56]

Francisco 2013 Chile

Okobia 2011 USA

Объединённый эффект

Объединённый эффект loung 2012 Korea

Liu 2009 Japan

Liu 2012 China

Terada 2008 Japan

Zheng 2007 USA

Zheng 2010 China

Cheng 2008 USA African America

Cheng 2008 USA Caucasian

Papanikolopoulou 2011 Greece

Penney 2009 USA

Penney 2009 USA advanced

Salinas 2008 USA

Sun 2008 Finland

Sun 2008 Sweden

5un 2008 USA TaqMan

Объединённый эффект

в CASC8 Г31447295

Chan 2013 Singapore

Cheng 2008 USA African American

Joung 2012 Korea

Schumacher 2007 USA

Suuriniemi 2007 USA

Gudmundsson 2007 Netherlands

S ССАТ2 rs6983267

1,26 [1,06; 1,49]

Bec

2,291

32,79

14,69

7,991

6,491

3,691

0,791

3,291

27,29

1,391

Bec

5,9%

6,0%

2,1%

7,6%

2,2%

5,9%

7,1%

6.8%

4,1%

4,2%

8,9%

7,8%

8,9%

7,8%

8,5%

6,1%

Рис. 2. Лесные диаграммы ассоциаций HNF1B rs4430796, CASC17 rs1859962, CASC8 rs1447295 и CCAT2 rs6983267 с риском рака предстательной железы в аллельной модели: а – HNF1B rs4430796; б – CASC17 rs1859962; в – CASC8 rs1447295; г – CCAT2 rs6983267. Квадраты отображают индивидуальные OR, горизонтальные линии – 95% доверительные интервалы, размер квадрата пропорционален весу страты, ромб – объединенный эффект.

(1/16) для rs4430796, 5,0% (1/20) для rs1447295, 6,2% (1/16) для rs6983267, но 40% (4/10) для rs1859962 (см. табл. 1), критично для него (см. табл. 2), хотя исключение не меняет направления/значимости; 4) отсутствие поправок на происхождение и семейный анамнез, особенно в 8q24 ( I ² до 81,9%), согласуется с Q-Genie по сопоставимости и смешению для CASC8 и CCAT2; 5) различия моделей наследования и вторичные источники (Li Q. и соавт. [42]), риск минимизирован единой аллельной моделью и исключением метаанализов без когорт. Итоговое качество: rs4430796 – умеренное (надежная обратная ассоциация); rs1859962 – умеренное/ низкое (РХВ-отклонения и чувствительность к источнику); rs1447295 – низкое/умеренное (популяционная неоднородность, I ²=81,9%); rs6983267 – низкое (незначимый эффект, I ²=76,6%, асимметрия Эггера p =0,028). Градация от умеренного к низкому соответствует результатам метаанализа.

Сводные результаты метаанализа. Метаанализ 62 страт (модель Paule – Mandel, интервалы Хартунга – Кнаппа) выявил три значимые ассоциации и одну незначимую с выраженными различиями по гетерогенности. Для HNF1B rs4430796 (k=16): OR 0,81 (95% ДИ 0,78–0,84; p <0,001), I ²=0,0% (τ²=0, Q=14,47, p Q=0,49). Для CASC17 rs1859962 (k=10): OR 1,19 (95% ДИ 1,14– 1,25; p <0,001), I ²=0,0% (τ²=0, Q=7,73, p Q=0,562). Узкие интервалы и нулевая гетерогенность указывают на высокую согласованность. Для CASC8 rs1447295 (k=20): OR 1,23 (95% ДИ 1,09–1,39; p <0,001) при высокой гетерогенности ( I ²=81,9%, τ²=0,0567, Q=105,19, p Q<0,001), 95% прогнозный интервал 0,73–2,06 пересекает 1. Для CCAT2 rs6983267: OR 1,03 (95% ДИ 0,92–1,16; p =0,557),

I ²=76,6%, прогнозный интервал 0,68–1,57. Градиент убедительности: от значимых однородных ассоциаций (rs4430796, rs1859962) к значимому, но неоднородному сигналу (rs1447295) и статистически не подтвержденному (rs6983267), что легло в основу оценки по Venice/ GRADE (см. табл. 2).

Коррекция множественных сравнений . Поправка Бонферрони (скорректированный порог p <0,0125) не повлияла на выводы: ассоциации rs4430796, rs1859962 и rs1447295 остались статистически значимыми (все p <0,001), тогда как для rs6983267 значимость по-прежнему отсутствовала ( p =0,557).

Анализ чувствительности . Анализ чувствительности выполнен с исключением страт, нарушавших РХВ ( p <0,05); расчеты повторены в модели Paule – Mandel + Хартунга – Кнаппа, дополнительно использована методика DerSimonian – Laird, расхождений, меняющих выводы, не выявлено. Для CASC17 rs1859962 удалено 4 из 10 страт (40%); на оставшихся 6 OR 1,18 (95% ДИ 1,10–1,27; p <0,001), I ²=0,0%, что сохраняет направление и значимость, однако высокая доля исключений снижает доверие и учтена в итоговой градации. Обратная ассоциация HNF1B и прямая CASC17 остаются стабильными; эффект CASC8 значим, но популяционно неоднороден; связь для CCAT2 не является убедительной (см. табл. 2), что согласуется с градиентом убедительности сводного метаанализа.

Оценка систематической ошибки публикации. Тест Эггера не выявил значимой асимметрии для 3 SNP: константа –0,24 (SE = 0,62, 95% ДИ от – 1,56 до 1,09; p=0,704) для HNF1B rs4430796; 0,07 (SE = 0,61, 95% ДИ от –1,34 до 1,49; p=0,909) для a HNF1B rs4430796 р Эттера = 0,704

6CASC17 rs!859962 р Эггера = 0,909

Рис. 3. Воронкообразные диаграммы для HNF1B rs4430796, CASC17 rs1859962, CASC8 rs1447295 и CCAT2 rs6983267: а – HNF1B rs4430796; б – CASC17 rs1859962; в – CASC8 rs1447295; г – CCAT2 rs6983267. На каждой панели приведено p -значение регрессионного теста Эггера; сплошная вертикальная линия соответствует объединенному logOR, пунктирные линии – границам 95% доверительной области воронки

г ССАГ2 Г56983267 р Эггера = 0,028

в CASC8 ГБ1447295

р Эггера = 0,272

CASC17 rs1859962; и –0,94 (SE = 0,83, 95% ДИ от – 2,69 до 0,80; p =0,272) для CASC8 rs1447295. Это исключает выраженную избирательную публикацию; для HNF1B и CASC17 с нулевой гетерогенностью вывод укрепляет надежность, для CASC8 не снимает вопрос о высокой неоднородности ( I ²=81,9%). Для CCAT2 rs6983267 асимметрия значима: константа 2,4 (SE=0,98, 95% ДИ 0,30–4,49; p =0,028) при незначимом OR 1,03 ( p =0,557) и I ²=76,6%, что указывает на сдвиг к публикации малых исследований с завышенными эффектами и снижает доказательную устойчивость. Три SNP свободны от асимметрии, для CCAT2 она является понижающим фактором по Venice/GRADE (см. табл. 2).

Оценка зрелости доказательств (Venice/ GRADE) и анализ чувствительности. HNF1B rs4430796 (k=16): OR 0,81 (95% ДИ 0,78–0,84, 95% прогнозный интервал 0,78–0,84), I ²=0,0%; асимметрия не подтверждена ( p =0,704); уверенность умеренная. CASC17 rs1859962 (k=10): OR 1,19 (95% ДИ 1,14– 1,25, 95% прогнозный интервал 1,14–1,25), I ²=0,0%; 40% страт с нарушением РХВ; уверенность умерен-ная/низкая. CASC8 rs1447295 (k=20): OR 1,23 (95% ДИ 1,09–1,39, 95% прогнозный интервал 0,73–2,06), I ²=81,9%; серьезный риск несогласованности и умеренный риск смешения (LD 8q24); уверенность низкая. CCAT2 rs6983267 (k=16): OR 1,03 (95% ДИ 0,92–1,16, 95% прогнозный интервал 0,68–1,57), I ²=76,6%; значимая асимметрия ( p =0,028); уверенность низкая, ассоциация не подтверждена. Градация уверенности от умеренной до низкой обобщена (см. табл. 3).

Анализ чувствительности (см. табл. 2): HNF1B стабилен (0,81→0,81); CASC17 и CASC8 сохранили направление и значимость (CASC8 вырос до 1,31); CCAT2 остался неубедительным (1,03→1,04; p >0,05).

Проведенный метаанализ в аллельной модели позволил сопоставить исследованные варианты по устойчивости и воспроизводимости ассоциаций. Наиболее убедительные результаты были получены для HNF1B rs4430796: данный вариант продемонстрировал обратную ассоциацию с риском РПЖ при низкой статистической неоднородности между исследованиями (OR 0,81; 95% ДИ 0,78–0,84; p <0,001; I ²=0,0%). Напротив, для CCAT2 rs6983267 статистически значимой связи не выявлено (OR 1,03; p =0,557), тогда как высокая гетерогенность ( I ²=76,6%) дополнительно ограничивала интерпретацию этого результата. В целом такая картина соответствует современным представлениям о полигенной природе РПЖ: отдельные SNP обычно имеют ограниченную самостоятельную клиническую ценность, но после внешней валидации могут использоваться как компоненты полигенных шкал риска [1–6]. Для rs4430796 ( 17q12 , TCF2 / HNF1B ) выявленный обратный эффект был устойчивым и согласовывался с результатами J. Gudmundsson и соавт. [7], J. Sun и со-авт. [8] и K.S. Elliott и соавт. [9]. Дополнительную надежность этому выводу придавали отсутствие асимметрии по данным теста Эггера ( p =0,704) и стабильность объединенной оценки в анализе чувствительности. Для rs1859962 (17q24, CASC17 ) была установлена прямая ассоциация с риском РПЖ (OR 1,19, 95% ДИ 1,14–1,25,

Качество исследований и убедительность доказательств (Q-Genie, GRADE/Venice)

Таблица 3

SNP	Категория качества по Q-Genie	Ключевые доменные риски	Основания Venice/ GRADE	Итоговая уверенность	Заключение
HNF1B rs4430796	Умеренное качество	Единичное отклонение от РХВ; необходимость строгой аллельной гармонизации; риск ограниченной популяционной переносимости	Согласованное направление эффекта; отсутствие выраженной гетерогенности; отсутствие публикационной асимметрии; сохранение результата в чувствительном анализе	Умеренная	Наиболее воспроизводимая обратная ассоциация в анализируемой панели; статистически и методологически наиболее устойчивый сигнал
CASC17 rs1859962	Умеренное/низкое качество	Высокая доля РХВ-отклонений в контрольных группах; ограниченное число независимых страт; чувствительность к составу включенных источников	Значимый объединенный эффект и нулевая гетерогенность, но высокая доля РХВ-отклонений снижает доверие к результату	Умеренная/низкая	Ассоциация сохраняет направление и статистическую значимость, однако требует осторожной интерпретации из-за риска смещения
CASC8 rs1447295	Низкое/умеренное качество	Высокая межисследовательская гетерогенность; популяционная неоднородность; сложная структура неравновесия по сцеплению в регионе 8q24	Объединенный эффект статистически значим, но 95% прогнозный интервал пересекает OR 1; переносимость результата на новые популяции ограничена	Низкая/умеренная	Значимая, но высокогетерогенная ассоциация; результат не следует трактовать как универсальный для всех популяций
CCAT2 rs6983267	Низкое качество	Высокая гетерогенность; отсутствие устойчивого объединенного эффекта; публикационная асимметрия по тесту Эггера	Объединенный OR незначим; 95% прогнозный интервал пересекает OR 1; выявлена асимметрия публикаций	Низкая	Устойчивая самостоятельная ассоциация с риском РПЖ не подтверждена; вариант требует осторожной интерпретации в составе полигенных моделей, но не как самостоятельный маркер

Примечание. Таблица объединяет исходные табл. 7 и 12; детальная доменная оценка риска смещения из исходной табл. 8 кратко отражена в табл. 1 и вынесена в дополнительные материалы.

/ 2=0,0%). Однако примерно в 40% страт отмечалось отклонение распределения генотипов от равновесия Харди - Вайнберга. После исключения этих страт ассоциация сохранялась, а объединенная оценка составила OR 1,18 (95% ДИ 1,10–1,27). Несмотря на сохранение статистической значимости, выявленные нарушения снижают степень уверенности в результате и указывают на необходимость его воспроизведения в выборках с более строгим контролем качества генотипирования [7, 11–14].

Вариант rs1447295, расположенный в локусе 8q24 (CASC8), также был связан с повышенным риском РПЖ (OR 1,23, 95% ДИ 1,09–1,39; p<0,001). Вместе с тем этот результат сопровождался выраженной межисследовательской гетерогенностью (/2=81,9%) и широким прогнозным интервалом (0,73-2,06), что ограничивает его обобщаемость. Вероятнее всего, эффект rs1447295 неодинаков в разных популяциях и зависит от структуры исследуемых когорт [15-18]. В совокупности полученные данные не позволяют рассматривать rs6983267 (CCAT2) как самостоятельный маркер риска: рассчитанное OR практически не отличалось от единицы, а ДИ включал отсутствие эффекта (OR 1,03, 95% ДИ 0,92-1,16). Дополнительным ограничением интерпретации являются значимая асимметрия (p=0,028) и высокая гетерогенность включенных исследований, что указывает на возможное влияние малых выборок и завышение эффекта в части публикаций. Эти наблюдения не противоречат выводам Q. Li и соавт. [42] и Y. Tong и соавт. [43]. Российская публикация [44], единственная среди включенных работ, была использована только на этапе качественного анализа. Это было обусловлено отличиями в представлении генотипических данных, которые ограничивали ее корректное включение в количественный синтез.

Изолированное определение отдельных SNP с умеренной величиной эффекта (OR 0,8-1,3) не обеспечивает достаточной клинической дискриминации и не может заменить стандартные диагностические подходы при РПЖ. Однако такие варианты могут быть полезны как компоненты будущих полигенных шкал риска (Polygenic Risk Score – PRS), особенно при наличии валидированных популяционно-специфичных данных. Вследствие этого разработка ПЦР-тест-системы для анализа выбранных SNP представляется оправданной как инструмент накопления репрезентативного российского материала, отбора маркеров для генетических панелей и последующей проверки PRS-моделей.

Основные ограничения исследования связаны с использованием агрегированных опубликованных данных, неполным охватом Embase, Scopus, Web of Science и «серой» литературы, невозможностью IPD-метаанализа (individual Participant Data), потенциальным перекрытием когорт и различиями в формировании контрольных групп. Дополнительными факторами неопределенности являются отсутствие поправок на происхождение и семейный анамнез, анализ только аллельной модели, отсутствие PRS-моделирования, невозможность оценки ассоциаций с агрессивностью и стадией РПЖ, а также риск переоценки эффектов в ранних GWAS и зависимость отдельных страт внутри одной публикации.

Заключение. По результатам систематического обзора и метаанализа, выполненного в аллельной модели, исследованные SNP продемонстрировали различную степень устойчивости и воспроизводимости ассоциаций с риском РПЖ. Наиболее убедительные данные были получены для rs4430796 ( HNF1B ), для которого установлена устойчивая обратная ассоциация: OR 0,81, 95% ДИ 0,78–0,84, I ²=0,0%. Вариант rs1859962 (CASC17) был связан с повышением риска: OR 1,19, 95% ДИ 1,14–1,25, I ²=0,0%, однако интерпретация этого результата ограничивается его чувствительностью к качеству контрольных групп. Для rs1447295 ( CASC8 ) также выявлена статистически значимая прямая ассоциация, но она сопровождалась выраженной межисследовательской неоднородностью: OR 1,23, 95% ДИ 1,09–1,39, I ²=81,9%, прогнозный интервал 0,73–2,06. В отличие от указанных вариантов, для rs6983267 ( CCAT2 ) связь с риском РПЖ не подтвердилась: OR 1,03, 95% ДИ 0,92–1,16, прогнозный интервал 0,68–1,57. Полученные данные не позволяют рассматривать какой-либо из изученных SNP как самостоятельный клинический тест для диагностики, прогнозирования или стратификации риска РПЖ. Вместе с тем rs4430796, rs1859962 и rs1447295 сохраняют значение как SNP-кандидаты для дальнейших популяционных исследований и потенциальные компоненты полигенных шкал риска. В этом контексте разработка ПЦР-тест-системы для их генотипирования представляется обоснованной как этап формирования отечественной базы популяционных данных и последующей валидации полигенных шкал риска на российской выборке.