БЦЖ-иммунотерапия немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (обзор литературы)

Рак мочевого пузыря (РМП) является распространенным злокачественным новообразованием, поражающим мочевыделительную систему. Ежегодно в мире регистрируется более 400 тыс. первичных случаев и более 200 тыс. пациентов погибают от РМП [1]. Около 70 % случаев первично диагностируемого РМП – немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), который включает папиллярные карциномы стадии Ta, T1 и карциному in situ (CIS) [2, 3]. При папиллярных опухолях диагноз НМИРМП устанавливается на основании результатов цистоскопии и гистологического исследования тканей, полученных при проведении полной трансуретральной резекции мочевого пузыря (ТУРМП), а в случаях CIS – в результате множественной биопсии мочевого пузыря. В ситуациях, когда первичная ТУРМП была неполной, в образце не оказалось мышечной ткани или была обнаружена опухоль T1, в течение 2–6 нед следует провести повторную резекцию [4].

В зависимости от индивидуального риска прогрессирования заболевания пациенты с НМИРМП делятся на следующие группы: с низким, промежуточным, средним и высоким риском, что имеет решающее значение для назначения адъювантной терапии [4]. Согласно действующим в настоящее время национальным клиническим рекомендациям, пациентам с опухолями, предположительно относящимися к группе низкого риска, а также с небольшими папиллярными рецидивами, выявленными более чем через год после предыдущей трансуретральной резекции опухоли, рекомендуется однократное введение химиопрепарата. Пациентам с опухолью средней степени риска рекомендовано в течение года проводить внутрипузырную иммунотерапию вакциной Кальметта–Герена (БЦЖ) в полной дозе или инстилляции химиопрепаратов до 12 мес. Пациентам с опухолями высокой степени риска показана внутрипузырная БЦЖ-иммунотерапия в полной дозе в течение 1–3 лет. Пациентам с очень высоким риском прогрессирования опухоли следует рассмотреть возможность немедленной радикальной цистэктомии. Цистэктомия также рекомендуется при опухолях, не реагирующих на БЦЖ-иммунотерапию [4, 5]. Таким образом, пациенты с НМИРМП со средней и высокой степенью риска являются группой для обязательного рассмотрения в программе лечения рака применения внутрипузырной БЦЖ-иммунотерапии, которая является наиболее эффективным методом снижения частоты развития рецидива [4].

БЦЖ (сокр. от Баци_́ лла Кальме_́та–Гере_́на, фр. Bacillus Calmette–Guérin, BCG) – живая вакцина против туберкулеза, которая содержит искусственно выведенный авирулентный штамм Mycobacterium bovis BCG . Предшественником искусственного вакцинного штамма явился штамм Mycobacterium bovis . Вакцина БЦЖ представляет собой аттенуированный (ослабленный в процессе селекции) штамм, не представляющий опасности для человека. По состоянию на 2018 г. в мире зарегистрировано более 10 штаммов БЦЖ, все они созданы на основе ослабленного штамма M. bovis , выведенного А. Кальметом и К. Гереном еще в 1913 г. [6]. Все БЦЖ-вакцины представляют собой семейство родственных гетерогенных живых аттенуированных вакцин. В мире используется более 40 вакцин БЦЖ. Сравнение лицензированных вакцин БЦЖ, проведенное в 2020 г., продемонстрировало заметные различия в иммунологическом ответе на введение препарата, а именно разницу в уровне индуцируемых цитокинов, что необходимо учитывать при применении БЦЖ для лечения РМП [7].

В Российской Федерации зарегистрированы два препарата для проведения БЦЖ-иммунотерапии – Имурон-Вак (Россия, ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России) и вакцина Уро-БЦЖ медак (Германия). Обе вакцины зарегистрированы как отдельные препараты для применения в онкологической практике [8, 9]. Вакцина Имурон-Вак содержит вакцинный штамм BCG-1 в дозе от 2 до 3,75×108 во флаконе 25 мг и от 4 до 7,5×108 микробных клеток во флаконе 50 мг. Штаммы ави-рулентого возбудителя не отличаются от тех, что входят в вакцину БЦЖ/БЦЖ-М, применяемую у новорожденных и детей, основные различия между вакцинами в количестве микробных единиц [8]. Вакцина Уро-БЦЖ-медак содержит RIVM-штамм микобактерий (Нидерландский институт вакцин). В препарате Уро-БЦЖ-медак содержится от 2 до 8×108 микробных единиц [9]. В литературе отсутствуют данные по сравнительной эффективности и безопасности этих вакцин, однако, учитывая некоторые отличия в количественном содержании микобактерий и различные штаммы возбудителя, выраженность иммунной реакции и, как следствие, эффективность терапии могут отличаться.

Основоположником иммунотерапии рака считается американский хирург W. Coley, который в 1893 г. установил, что некоторые живые микроорганизмы оказывают терапевтическое воздействие на течение определенных видов рака, это привело к тестированию живых вакцин в качестве проти- воопухолевой терапии. В 1974 г. B. Zbar, H.J. Rapp описали идеальные условия для иммунотерапии рака при применении вакцин: бактерии должны быть живыми и находиться в непосредственной близости от злокачественного образования, а опухоль должна быть неинвазивной [10]. Одним из примеров создания противораковой иммунотерапии стала разработка W. Coley в 1893 г. так называемых токсинов Коли для лечения рака. Вакцина включала в себя смесь убитых бактерий, состоящую из видов Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens [11].

Впервые эффективность применения БЦЖ в он-коурологической практике экспериментально была доказана на мышах в 1959 г. L. Old et al. установили, что применение БЦЖ усиливало активность ретикуло-эндотелиальной системы и способствовало увеличению титра противоопухолевых антител [12]. Началом эры БЦЖ-иммунотерапии НМИРМП считается 1976 г., когда A. Morales et al. впервые описали результаты применения вну-трипузырной инстилляции БЦЖ у 10 пациентов с рецидивирующим НМИРМП, у 7 из которых прогрессирования опухоли не наблюдалось в течение 6–13 мес [13]. В России изучение внутри-пузырной БЦЖ-иммунотерапии и химиотерапии при НМИРМП началось в 1988 г. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и МРНЦ РАМН (г. Обнинск). В 1980 г. были представлены результаты первого рандомизированного исследования, которое подтвердило достоверное снижение количества рецидивов РМП при БЦЖ-иммунотерапии. Также впервые обсуждены побочные реакции БЦЖ-иммунотерапии, которые включали дизурию у 95 %, учащенное мочеиспускание – у 83 %, гематурию – у 39 %, лихорадку – у 22 %, тошноту – у 22 % пациентов. В целом переносимость побочных реакций была удовлетворительной и не требовала отмены терапии [14].

В 1990 г. FDA одобрило использование внутри-пузырной БЦЖ-вакцины при НМИРМП. Позже исследования иммунотерапии вакциной БЦЖ в условиях реальной клинической практики продемонстрировали эффективность этого метода лечения по сравнению с другими видами терапии при приемлемой безопасности. Так, метаанализ P.U. Malmström et al. (2009) [15], включивший 9 клинических исследований и 2 820 пациентов, показал снижение риска рецидивирования НМИРМП при внутрипузырной БЦЖ-иммунотерапии на 32 % по сравнению с курсом инстилляций Митомицина С. Систематический обзор S. Schmidt et al. (2020) [16] также подтвердил превосходство БЦЖ-иммунотерапии над Митомицином С. БЦЖ-иммунотерапия оказалась более эффективной по сравнению с применением эпирубицина и эпиру-бицина в сочетании с интерфероном [17, 18]. Ретроспективные когортные исследования показали, что полный ответ у пациентов с CIS после БЦЖ-иммунотерапии достигнут у 75–87 %, а после химиотерапии – у 48 % пациентов [19]. Результаты исследований доказали, что БЦЖ-иммунотерапия является единственным органосохраняющим методом лечения для больных РМП с CIS [17, 20].

Несмотря на то, что БЦЖ-иммунотерапия РМП используется на протяжении 50 лет, механизм действия, а именно процесс иммунных реакций, обеспечивающих лечебный эффект, остается до конца неясным. Вероятнее всего, противоопухолевый эффект БЦЖ-иммунотерапии обусловлен комплексом различных прямых и иммуноопосредованных реакций [21]. Изначально воздействие БЦЖ на клетки уротелиальной карциномы начинается с инфицирования уротелия, что приводит к внедрению БЦЖ внутрь раковых клеток. В исследованиях in vitro и in vivo продемонстрировано прямое цитотоксическое действие вакцины на некоторые клеточные линии уротелиальной неоплазии, а также подавление клеточной пролиферации [22]. В настоящее время механизмы противоопухолевого эффекта также объясняются стимуляцией вакциной неспецифического локального иммунного ответа, это приводит к усилению продукции цитокинов IL-1, IL-2, IL-6 и фактора некроза опухоли (TNF-α), что обеспечивает приток различных подвидов лимфоцитов, особенно цитотоксических T-лимфоцитов и NK-клеток, обусловливающих уничтожение раковых клеток [22, 23].

Согласно современным международным и национальным рекомендациям, внутрипузырные введения БЦЖ начинают через 3-4 нед после трансуретральной резекции [4, 5]. Длительность этого периода обусловлена необходимостью восстановления полной эпителизации уротелия после инвазии и предотвращения БЦЖ-ассоциированных системных осложнений. Однако некоторые авторы считают возможным начало лечения в более ранние сроки [24]. Схема БЦЖ-иммунотерапии с 6 еженедельными инстилляциями, предложенная еще A. Morales, применяется и в настоящее время и считается стандартным индукционным курсом [13]. Однако приблизительно у 40 % пациентов индукционного курса иммунотерапии недостаточно для полной регрессии опухоли, в таких случаях предлагается поддерживающая терапия. Необходимость назначения поддерживающего курса БЦЖ-иммунотерапии после проведения индукционного курса, особенно у пациентов группы высокого риска, была хорошо продемонстрирована в контролируемом рандомизированном исследовании SWOG (SWOG Cancer Research Network – американская организация, поддерживаемая Национальным институтом рака, основной задачей которой является разработка и проведение клинических исследований для профилактики, диагностики и лечения рака), где показано, что у пациентов, получивших поддерживающее лечение 3-недельными циклами через 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 мес после индукционного курса, развился рецидив заболевания в течение 7 лет лишь в 25 % случаев против 53 % среди тех, кто поддерживающую терапию не получал (р<0,0001) [25]. Пользу поддерживающей терапии демонстрирует и метаанализ, включающий 2 820 больных из 9 рандомизированных исследований, свидетельствующий об отсутствии разницы в риске рецидива между пациентами, получавшими БЦЖ-иммунотерапию и митомицин С (ММС) (р=0,09). Но если применялась поддерживающая БЦЖ-терапия, то риск рецидива в группе БЦЖ уменьшался на 32 % по сравнению с группой ММС (p<0,0001) (рецидивы: БЦЖ – 43,2 %, ММС – 57,9 %) [15].

В настоящее время общепринятым режимом внутрипузырной БЦЖ-иммунотерапии считается режим SWOG, состоящий из 6-недельного индукционного курса БЦЖ-иммунотерапии с последующим поддерживающим проведением 3 инстилляций в течение недели с интервалом в 3 мес (через 3, 6, 12, 18, 24, 30, и 36 мес). Оптимальным подходом считается проведение поддерживающего курса в течение года при НМИРМП среднего риска и до 3 лет при НМИРМП высокого риска.

Стандартный алгоритм процедуры включает: воздержание пациентом от приема жидкости в течение 4 ч до процедуры, опорожнение мочевого пузыря непосредственно перед процедурой, введение препарата при помощи уретрального катетера под низким давлением, перекрытие катетера зажимом на 2 ч, перемещение пациента во время процедуры – активное или пассивное (переворачивание пациента со спины на живот и наоборот каждые 15 мин) – для обеспечения максимального контакта вакцины со слизистой мочевого пузыря, удаление уретрального катетера, самостоятельное опорожнение пузыря пациентом в сидячем положении, воздержание от приема жидкости в течение 2 ч после процедуры, увеличение потребления жидкости на протяжении 48 ч после процедуры [8, 9].

Побочные реакции чаще встречаются у больных с малой емкостью мочевого пузыря (менее 150 мл). Они делятся на локальные и системные. К локальным относится дизурия и макрогематурия, которые продолжаются в течение 1–2 сут, проходят, как правило, самостоятельно и являются признаком естественного ответа на иммунотерапию. К системным относится повышение температуры тела до 38,5 °C, которая регистрируется у 40 % больных в день инстилляции и проходит в течение 1–2 сут [8, 9]. С целью снижения частоты побочных эффектов некоторые авторы увеличивают интервал между инстилляциями с одной недели до двух [26]. Время экспозиции БЦЖ-вакцины в мочевом пузыре составляет 1-2 ч. Некоторые специалисты для уменьшения частоты и выраженности побочных эффектов уменьшают время удерживания до 30 мин [27].

На фоне БЦЖ-иммунотерапии возможны специфические осложнения, частота которых обычно не превышает 5 % [8, 28]. Регистрируемые осложнения варьируют по степени тяжести от легких локальных до системных и имеют дозозависимый эффект, их частота увеличивается с числом инстилляций [28]. Специфические осложнения в основном представлены локальным поражением: гранулематозным циститом, простатитом, эпидидимитом. При их развитии проводят терапию изониазидом и рифампицином в течение 3 мес. Значительно реже развивается гранулематозное поражение паренхимы почек, в этом случае дальнейшая БЦЖ-иммунотерапия противопоказана и назначается лечение изониазидом, рифампицином и этамбутолом в течение 6 мес. В развитии системного специфического осложнения (БЦЖ-сепсиса) ведущая роль принадлежит гематогенному распространению микобактерий за счет травмы органов мочевыделительной системы или иммунодефицита; за всю историю БЦЖ-иммунотерапии отмечены единичные случаи БЦЖ-сепсиса. Таким пациентам назначают адекватную противотуберкулезную терапию и добавляют антибиотик широкого спектра действия для лечения возможного уросепсиса нетуберкулезной этиологии [28–30].

Значимое влияние на результат комплексного лечения любого рака оказывает как приверженность к терапии пациента, так и следование врачей современным клиническим рекомендациям. Исследование, проведенное K. Chamie et al. (2011) [31], показало низкий уровень соблюдения врачами текущих клинических рекомендаций по лечению НМИРМП. Несмотря на доказанную эффективность БЦЖ-терапии, приверженность врачей к ее назначению была критически низкой – всего 26 % случаев от всех, когда такая лечебная тактика была показана. Применение данной методики лечения на территории России остается также очень низким. По данным проведенного в 2022–23 гг. открытого опроса российских врачей-урологов по поводу применения внутрипузырной БЦЖ-иммунотерапии и ассоциированных с нею трудностей, 32 % из 145 опрошенных врачей никогда не назначали БЦЖ-иммунотерапию при НМИРМП. Среди них большая часть (63 %) имели стаж работы более 10 лет. Лишь 8 % врачей, которые проводят БЦЖ-иммунотерапию в своих учреждениях, не отмечают трудностей при проведении терапии [32]. Основным заблуждением и опасением, которые ограничивают назначение БЦЖ-иммунотерапии в онкологической практике, является вопрос лицензии для проведения терапии вакциной БЦЖ. На самом деле, любая медицинская деятельность подлежит обязательному лицензированию. Дополнительной лицензии для работы с иммунобиологическими препаратами, используемыми в лечебных целях (а данная терапия рекомендована профессиональным сообществом), не требуется. Поэтому для проведения внутрипузырной иммунотерапии БЦЖ как для самого медицинского учреждения, так и для кабинета, где будет проводиться эта терапия, необходимости в лицензии нет [33]. Что касается вопроса безопасности медицин- ского персонала при проведении внутрипузырной БЦЖ-иммунотерапии, то ни в зарубежной, ни в отечественной литературе не названо ни одного случая заражения здоровых людей ослабленной бациллой Кальметта–Герена. Это невозможно, исходя из особенностей трансмиссии микобактериальной инфекции и отсутствия вирулентности штаммов. Также низкая приверженность врачей к назначению БЦЖ-иммунотерапии во многом связана с опасениями развития у пациента активного туберкулеза. Так, по данным регистра Дании, развитие туберкулеза на фоне БЦЖ-иммунотерапии зарегистрировано в 1 % [22]. Это согласуется и со шведской базой данных, показывающей, что кумулятивная частота зарегистрированных случаев туберкулеза у подвергшихся воздействию БЦЖ за 5 лет (всего 5 033 человека) составила 1,1 % [34]. При этом риск специфических осложнений не зависел от фазы лечения (индукционная/поддерживающая), возраста пациента и штамма БЦЖ [35–37]. В отечественной литературе не встретилось публикаций, посвященных изучению развития туберкулеза у лиц, получающих БЦЖ-иммунотерапию в онкологической практике. Однако проф. О.Н. Зубань в докладе на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Российская фтизиатрия в решении глобальной проблемы туберкулеза» (2025) отметил, что в Москве за 15 лет проведения БЦЖ-иммунотерапии зарегистрировано 18 случаев развития туберкулеза, который, вероятно, связан с проведением лечения: туберкулез гениталий (n=12; 66,7 %), туберкулез почек и мочевого пузыря (n=3; 16,7 %), туберкулез легких (n=2; 11,2 %) и генерализованный туберкулез (n=1; 5,6 %).

Следует подчеркнуть, что развитие туберкулеза у онкоурологического пациента крайне осложняет клиническую ситуацию, поскольку в этом случае ему предстоит длительное лечение, утрата трудоспособности, определенный период социальной изоляции. Поэтому правильный отбор на терапию с учетом показаний и всех противопоказаний, параллельное фтизиатрическое сопровождение в период лечения онкологического заболевания играют немаловажную роль в успехе терапии этой сложной категории пациентов. БЦЖ-иммунотерапия имеет ряд ограничений, которые необходимо учитывать при ее назначении. К ним относятся перенесенный туберкулез, гиперчувствительность к туберкулину, облучение мочевого пузыря, иммунодефицитные состояния и иммуносупрессивная терапия, другие онкологические заболевания, тяжелая сопутствующая патология, детский возраст, период беременности и кормления грудью, а также повышенная чувствительность к составляющим препарата [4]. Для того чтобы исключить противопоказания, перед началом лечения необходимо провести тщательное обследование пациента, включая консультацию фтизиатра, для выявления активного туберкулеза за 3–11 дней до начала курса БЦЖ-иммунотерапии [8].

В настоящее время четких алгоритмов обследования и ведения пациентов при БЦЖ-иммунотерапии для врача-фтизиатра в России не представлено. Анализ литературы, нормативной базы и аннотаций к препаратам для БЦЖ-иммунотерапии позволил установить задачи, стоящие перед врачом-фтизиатром в контексте клинического ведения таких пациентов. К ним относятся уточнение фтизиатрического анамнеза (перенесенный ранее туберкулез является противопоказанием для БЦЖ-иммунотерапии), обследование и исключение активного туберкулеза, а также проведение иммунодиагностики (пробы Манту) и ее оценка для принятия решения по поводу инстилляции вакцины БЦЖ в мочевой пузырь [8].

С практической точки зрения предотвращение развития туберкулеза при введении живых ослабленных микобактерий в мочевой пузырь может быть достигнуто за счет выявления латентной туберкулезной инфекции (ЛТИ) и химиопрофи-лактического лечения, на примере алгоритмов ведения пациентов ревматологами, гастроэнтерологами и трансплантологами [38, 39]. Согласно аннотации к проведению БЦЖ-внутрипузырной терапии, тестирование перед началом лечения проводится именно с использованием пробы Манту, а не современными тестами (проба с АТР, IGRA-тесты) в большей степени не для исключения ЛТИ, а для выявления лиц с парадоксальной следовой реакцией на вакцинацию БЦЖ, для снижения риска специфических осложнений. Вопрос о целесообразности, эффективности и безопасности применения профилактического лечения у пациентов с латентной инфекцией при планировании инстилляций БЦЖ до сих пор не