Безопасность и эффективность интраперитонеальной химиоперфузии в лечении злокачественных новообразований брюшины (клинико-экспериментальное исследование)

Материалы и методы. В экспериментальную часть исследования было включено 57 крыс-самок Вистар (ФГУП «Питомник лабораторных животных «Рапполово», г. Санкт-Петербург). Для моделирования перитонеального канцероматоза использован штамм асцитной опухоли яичника, полученный в ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» Минздрава России. Для перевивки опухоли использовали асцитическую жидкость: каждой крысе внутрибрюшинно (в/б) вводили определенный объем асцитической жидкости, содержащей 1 x 107 опухолевых клеток. Все животные рандомизировались на 4 группы: I – контроль, в/б введение 0,5 мл физиологического раствора (n=19), II – в/б введение цисплатина, 4 мг/кг (n=12), III – нормотермическая интраперитонеальная химиоперфузия (НИПХ) с цисплатином, 40 мг/кг (n=12), IV – гипертермическая интраперитонеальная химиоперфузия (ГИПХ) с цисплатином, 20 мг/кг (n=14). Все манипуляции проводили через 48 часов после перевивки опухоли яичника, что позволяло симулировать состояние после циторедукции, так как на второй день после перевивки в брюшной полости не наблюдалось визуально определяемого опухолевого поражения, однако по результатам гистологического исследования на поверхности брюшины уже имелись микроскопические опухолевые узлы. Время перфузии составляло 45 минут, объем перфузата (физиологический раствор) – 250 мл, внутрибрюшинная температура - 36,5-37,5 ° С при НИПХ и 40,5-41,5 ° С при ГИПХ. Во время ГИПХ осуществляли забор проб перфузата и плазмы крови животных для количественного определения в них цисплатина.

В клиническую часть исследования было включено 7 пациентов с псевдомиксомой брюшины, у которых в период с 2006 по 2015 гг. на отделении общей онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова» Минздрава России была выполнена циторедуктивная операция с последующей ГИПХ. Анализ данных такого небольшого количества пациентов оправдан малой частотой встречаемости данного заболевания. Средний возраст больных составлял 43,7±10,2 года, средний вес – 80,7±18,8 кг. У 3 пациентов псевдомиксома развилась на фоне аденокарциномы аппендикса, у 1 – на фоне муцинозной опухоли яичника, еще у 3 имела место псевдомиксома брюшины неуточненного происхождения. Три из семи пациентов поступили на лечение с рецидивом заболевания. У 2 пациентов ГИПХ в сочетании с циторедуктивной операцией проводилась дважды. Выполненные хирургические вмешательства включали: гемиколэктомию, спленэктомию, оментэктомию, резекцию хвоста поджелудочной железы, удаление рецидивных опухолевых узлов. Трем больным была выполнена перитонеумэктомия. В 5 случаях химиоперфузия проводилась с цисплатином (100–250 мг), в 2 – с митомицином С (40 мг) и в 1 использована комбинация препаратов (цисплатин 100 мг + митомицин С 20 мг). Режим ГИПХ: длительность 60–90 мин, температура перфузата в брюшной полости - 42-43°С.

Результаты. Ранней послеоперационной гибели (5 дней) животных отмечено не было. Частота послеоперационных осложнений у крыс после НИПХ составила 8%, после ГИПХ – 43% (р=0,038). Также перфузии в режиме нормотермии лучше переносились животными, что выражалось в менее значительном снижении и более раннем восстановлении массы тела крыс после операции по сравнению с крысами, у которых выполнялась гипертермическая химиоперфузия. Содержание цисплатина в перфузионном растворе во время ГИПХ у крыс к концу времени перфузии снижалось на 46,5% от введенного в перфузат количества.

При этом в плазме крови животных на протяжении ГИПХ содержание цисплатина не превышало 1,2% от общей дозы. Очевидно, около 45% от общей дозы цисплатина накапливалось в органах и тканях брюшной полости крыс. Медиана продолжительности жизни крыс контрольной группы составила 9 дней (95% Доверительный интервал (ДИ)=8–23). По сравнению с контрольной группой медиана продолжительности жизни крыс в группе с в/б введением цисплатина увеличилась до 19,5 дней (95% ДИ=17–31, р=0,008), в группе с НИПХ – до 37,5 дней (95% ДИ=20–58, р<0,001), в группе с ГИПХ – до 25,5 дней (95% ДИ=13–62, р=0,003).

НИПХ с цисплатином достоверно увеличивала выживаемость животных по сравнению с инъекционным в/б введением препарата (р=0,037), тогда как выживаемость крыс, у которых выполнялась ГИПХ была сопоставима с выживаемостью крыс, получавших цисплатин в/б (р=0,354). Таким образом, НИПХ с цисплатином показала себя как более безопасный и при этом одинаково эффективный режим перфузионного лечения по сравнению с ГИПХ.

Химиотерапия второй линии не изменила исход заболевания, и больная умерла через 3,5 мес. после окончания лечения, прожив 14 мес. после операции. Еще у одной выписанной пациентки через год после второй операции развился рецидив псевдомиксомы брюшины, осложненный асцитом.

XX РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС • ПОСТЕРЫ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОНКОЛОГИЯ

Заключение. Интраперитонеальная химиоперфузия является технически выполнимой и воспроизводимой методикой лечения злокачественных новообразований, поражающих брюшную полость. В экспериментальном исследовании показано, что как нормо-, так и гипертермическая химиоперфузии с цисплатином значительно увеличивают выживаемость животных с перитонеальным канцероматозом, при этом нормотермическая перфузия не уступает в эффективности гипертермической и при этом является более безопасной.

В лечении пациентов с псевдомиксомой брюшины ГИПХ занимает важное место, позволяя значительно увеличить их выживаемость. Послеоперационные осложнения такого лечения в большей степени обусловлены характером и объемом предшествующей ей циторедуктивной операции. Возможно, для снижения числа осложнений стоит также рассмотреть вариант выполнения нормотермической химиоперфузии.