Безопасность комбинированной гиполипидемической терапии в клинической практике

Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из самых главных причин преждевременной смертности и возможной инвалидизации по всему миру. Существуют различные повышающий риск аспекты, которые могут сказаться на дальнейшей трудоспособности и здоровье населения в целом, вне зависимости от индивидуальных характеристик протекающей болезни или же вызванного сторонними факторами состояния. Основываясь на данных из открытых источников, в 2017 г. cмертность от заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССЗ) в Российской Федерации составила примерно 588 случаев на 100 тыс. населения при первичной регистрации примерно 4,7 млн пациентов с болезнями системы кровообращения [1]. С причиной развития ССЗ можно связать большое количество факторов риска. С целью упорядочить последовательность, разумно выделить модифицируемые и немодифицируемые факторы риска: немодифицируемые - факторы наследственного отягощения ССЗ, пол, возраст; модифицируемые - дислипидемия (ДЛП), артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет 2 типа и факторы несоблюдения здорового образа жизни, такие как избыточный вес, отсутствие нормальной физической активности, питание с избыточным потреблением насыщенных жиров [2-4]. Речь пойдет в большей степени о дислипидемии, так как это состояние включает в себя широкий спектр нарушений липидного обмена вне зависимости от дифференцирования (первичные или вторичные дислипидемии), что является очень важным и принципиальным аспектом в подборе тактики лечения [5].

На основе статистических данных из изученных авторами отечественных научных исследований по данному вопросу (рис. 1) понятно, что ишемическая болезнь сердца и атеросклероз занимают лидирующие позиции в перечне распространённости сердечно-сосудистых заболеваний [7, 8].

Таблица 1. Классификация дислипидемий по Фридериксону (ВОЗ) [6]

Table 1. Classification of dyslipidemias according to Frederickson (WHO) [6]

Тип дислипидемии	Повышение содержания липопротеидов	Повышение содержания липидов	Риск развития атеросклероза
I	Хиломикроны	Триглицериды и холестерин	Без изменений
IIa	Липопротеины низкой плотности	Холестерин (может сохранять допустимое содержание)	Резко повышается, особенно коронарные артерии
IIb	Липопротеины низкой плотности и липопротеины очень низкой плотности	Триглицериды и холестерин	Без изменений
III	Липопротеины очень низкой плотности и остатки хиломикронов	Триглицериды и холестерин	Существенно повышается, значительно для коронарных и периферических артерий
IV	Липопротеины очень низкой плотности	Триглицериды и холестерин (может сохранять допустимое содержание)	Возможно повышен для атеросклероза коронарных артерий
V	Хиломикроны и липопротеины очень низкой плотности	Триглицериды и холестерин	Неизвестно

Рисунок 1. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний на 1000 населения

Figure 1. Prevalence of cardiovascular diseases per 1000 population

К факторам риска развития и непосредственному прогрессированию атеросклероза можно отнести большое количество факторов, такие как возраст (мужчины более 40 лет, женщины более 50 лет или с ранней менопаузой); гипертоническая болезнь (систолическое и диастолическое артериальное давление, при определённых условиях более или равным 140 и 90 мм рт. ст. соответственно, что свидетельствует 1 или 2 степени тяжести артериальной гипертензии и/или употребление гипотензивных препаратов на постоянной основе); сахарный диабет 2 типа (при концентрации глюкозы в капиллярной крови натощак, превышающей 6,1 ммоль/л, и в венозной крови - 7,0 ммоль/л); генетическая предрасположенность (мужчины, ближайшие родственники, в возрасте до 40 лет, которые могут быть склонны к раннему развитию ишемической болезни сердца, проявляющейся нестабильным течением стенокардии или острым инфарктом миокарда); семейные гиперлипидемии (моногенная гиперхолестеринемия, комбинированная (смешанная) дислипидемия, ремнантная дислипидемия или бета-липопротеинемия, выявленная на основе данных из анамнеза пациента); абдоминальное ожирение (окружности талии у женщин более или равен 80 см, у мужчин - 94 см). Однако помимо антропометрических данных могут присутствовать иные факторы, например хронические нефропатии (падение эффективного фильтрационного давления, высокое онкотическое давление, снижение скорости клубочковой фильтрации); ожирение (значительное увеличение индекса массы тела, превышающее 25 кг/м2). Кроме того, в современной диагностической практике для оценки риска сердечнососудистых заболеваний применяется ряд критериев, наиболее значимыми из которых являются общий холестерин (ОХС) и непосредственно его фракции: холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП). В качестве вспомогательного параметра для определения вероятности возникновения сердечно-сосудистых заболеваний рассматривается уровень триглицеридов (ТГ). Несмотря на то, что уровень ТГ является вспомогательным параметром, при его избытке, сахарном диабете, критически низких показателях ХС ЛНП или метаболическом синдроме считается актуальным измерение холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП).

Существенное значение имеет систематизированное переедание (чаще всего продуктами, которые имеют в своём составе большое количество насыщенных жиров) и потребление напитков выше средней рекомендованной нормы), потребление никотиносодержащих изделий, их компонентов независимо от длительности и количества.

Исходя из клинических рекомендаций по артериальной гипертензии за 2023 год целесообразно оценить стратегию вмешательства, основываясь на ССР и уровне ХС ЛПНП (табл. 2).

Шкала SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation) используется в европейских странах для оценки ССР. В соответствии с системой SCORE, выделяют четыре категории риска: крайне (очень) высокий, высокий, умеренный (средний) и низкий. Для лиц с верифицированными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), сахарным диабетом (СД) 1 или 2 типа, значительно повышенными показателями отдельных факторов риска (ФР) или хронической болезнью почек (ХБП) оценка риска по шкале SCORE не является необходимой, поскольку они, как правило, относятся к категориям очень высокого или высокого риска ССЗ и требуют интенсивной коррекции ФР.

Таблица 2. Стратегия вмешательства в зависимости от суммарного сердечно-сосудистого риска и уровня ХС ЛПНП [9] Table 2. Intervention strategy depending on total cardiovascular risk and LDL-C level [9]

Суммарный СС риск по SCORE, %	Уровень ХС ЛПНП
	< 1,7 ммоль/л (< 70 мг/дл)	1,8 до < 2,4 ммоль/л (69 до < 99 мг/дл)	2,4 до < 3,9 ммоль/л (99 до < 154 мг/дл)	3,9 до < 5 ммоль/л (154 до < 189 мг/дл)	> 4,9 ммоль/л (> 190 мг/дл)
Менее 1% (низкий)	Коррекция не требуется	Коррекция не требуется	Оптимизация образа жизни	Оптимизация образа жизни	ОБЖ, добавить медикаменты при недостаточной эффективности
От ≥ 1 до < 5 % (средний)	Оптимизация образа жизни	Оптимизация образа жизни	ОБЖ, добавить медикаменты при недостаточной эффективности	ОБЖ, добавить медикаменты при недостаточной эффективности	ОБЖ, добавить медикаменты при недостаточной эффективности
От ≥ 5 до < 10% (высокий)	ОБЖ, рассмотреть назначение статинов	ОБЖ, рассмотреть назначение статинов	ОБЖ, немедленное назначение статинов	ОБЖ, немедленное назначение статинов	ОБЖ, немедленное назначение статинов
Более ≥ 10% (очень высокий риск)	ОБЖ, рассмотреть назначение статинов	ОБЖ, немедленное назначение статинов	ОБЖ, немедленное назначение статинов	ОБЖ, немедленное назначение статинов	ОБЖ, немедленное назначение статинов

Примечание: *ОБЖ - оптимизация образа жизни.

Шкала позволяет определить абсолютный риск летального исхода от ССЗ в процентах на ближайшее десятилетие. Для лиц без клинических проявлений заболеваний рекомендовано применение системы оценки риска по шкале SCORE. В популяциях с высоким риском, десятилетний риск смертельных исходов от ССЗ оценивается на основании следующих ФР: возрастной категории, гендерной принадлежности, статуса курения, уровня систолического артериального давления (АД) и общего холестерина (ХС).

Существует значительное количество диагностических методов по распознаванию атеросклеротических повреждений сосудов, таких как лабораторные (холестерин липопротеинов высокой и низкой плотности, триглицериды), инструментальные, которые в свою очередь делятся на инвазивные (внутрисосудистое ультразвуковое исследование или ангиография) и неинвазивные. С целью исключения излишней травматизации наличие и степень атеросклеротического повреждения сосудов могут быть без затруднений выявлены с помощью неинвазивных методов визуализации. Наиболее информативным в диагностике атеросклеротических изменений артерий являются такие методы, как компьютерная томография (КТ) коронарных артерий и дуплексное сканирование сонных артерий. По причине высокой чувствительности и специфичности в диагностике неконтрастное КТ служит методом, позволяющим обнаружить кальцификацию в коронарных артериях, что даёт возможность адекватно оценить атеросклеротическую нагрузку и имеет тесную взаимосвязь с вероятностью развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [10]. Дуплексное сканирование, безусловно, является уникальным методом в современной диагностике широкого диапазона заболеваний. В контексте доплеровского сканирования сонных артерий за счёт критериев скорости потока метод позволяет определить степень тяжести и локализацию сосудистых поражений [11]. Тем не менее, несмотря на уникальные диагностические возможности данного метода, в том числе с использованием ультразвуковых контрастных агентов, в настоящее время разработаны и внедрены более совершенные технологии, такие как исследование в трёхмерном режиме или потоковая визуализация [12]. И всё же метод диагностики и лечения остаётся непосредственным выбором лечащего врача.

Современный подход к лечению и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений имеет обширное количество общих критериев, таких как полный отказ от курения, соблюдение диетического питания на основе продуктов с низким содержанием насыщенных жиров, акцентированного на овощи, фрукты, рыбу и нежирные сорта мяса, а также цельнозерновые культуры. Рекомендована стабильная и умеренная физическая активность, предполагающая продолжительность не менее 30-60 минут с периодичностью 5 дней в неделю, т.е. 1 раз в 1-2 дня, контроль антропометрических замеров и отслеживание индекса массы тела (не более 20-25 кг/м2). Необходим контроль артериального давления как у пациентов, которые стабильно переносят назначенную терапию с видимым снижением среднего показателя артериального давления, так и у пациентов, попадающих в группу риска (с возрастом равным и более 65 лет) или с хронической болезнью почек (ХБП). Диапазон САД должен сохранятся в промежутке 130-139 мм рт. ст. Важно соблюдение терапевтического режима, при котором достигается снижение уровня ХС ЛНП равным или более 50% по сравнению с исходным уровнем у пациентов с очень высоким риском в первичной и вторичной профилактике. С учётом определённых ограничений при измерении ХС ЛНП, например при метаболическом синдроме, сахарном диабете или гипертриглицеридемии (ГТГ), целесообразно провести оценку концентрации холестрина липопротеинов очень низкой плотности [4]. Помимо этого, полезным в диагностике для оценки риска у пациентов с ГТГ, СД или имеющим критически низкий уровень ХС ЛНП использовать показатель аполипроте-ин В (АпоВ) [13], а также проводить контрольные замеры триглициридов и липротеидов. При высоких показателях рекомендуется осуществлять поиск причин повышения данных показателей [14, 15].

Как говорилось выше, риск сердечно-сосудистых заболеваний прямо пропорционально коррелирует с индексом массы тела, или же с индексом Кетле. То есть, ИМТ отражает особенности телосложения, а индекс Кетле - степень гармоничности телосложения и физического развития. Статистические данные представлены в таблице 3.

Таблица 3. Индекс Кетле и Риск сердечно-сосудистых заболеваний

Table 3. Quetelet Index and Cardiovascular Disease Risk

Масса тела	Индекс Кетле (кг/м2)	Риск ССЗ
Дефицит массы тела	< 18,4	Низкий риск
Нормальная масса тела	18,4-25	Умеренно выраженный
Избыточная масса тела	25,1-30	Повышенный
Ожирение 1 ст.	30,1-35	Высокий
Ожирение 2 ст.	35,1-40	Очень высокий
Ожирение 3 ст.	≥ 40	Крайне высокий

Ряд определённых исследований, позиционирующихся на наблюдении, подтверждают рекомендации о том, что потребление рыбы, по крайней мере дважды в неделю, и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в низких дозах в качестве пищевой добавки могут снижать риск сердечно-сосудистой смерти и инсульта в первичной профилактике без влияния на метаболизм липопротеидов плазмы [16]. Для профилактики ССЗ доказали своё преимущество диета с преимущественным употреблением фруктов, овощей, цельнозерновых злаков и клетчатки, бобовых культур, орехов, рыбы, птицы и молочных продуктов с низким содержанием жира и ограниченным потреблением сладостей, сладких напитков и красного мяса, а также DASH-диета (диетические подходы для остановки гипертонии) [17-19].

Современный подход по факту коррекции нарушений липидного обмена основывается на двух главенствующих признаках: ограничение потребления нутриентов, непосредственно связанных с повышенным риском развития дислипидемии, и обогащение рациона питания функциональными пищевыми продуктами и/или нутрицевтиками с доказанным гиполипидемическими свойствами. Однако, несмотря на важность соблюдения универсальных рекомендаций, которые касаются здорового образа жизни, в большей численности случаев соблюдение правил и нормативов здорового образа жизни для достижения целевых значений холестерина в составе липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), как правило, может быть недостаточно, что обусловливает необходимость пожизненной фармакотерапии даже у пациентов с низким и умеренным сердечнососудистым риском. Основываясь на качественных свойствах нутрицевтических средств, которые зарегистрированы на территории РФ в качестве биологических активных добавок, целесообразно рассмотреть их эффективность как перспективный метод нормализации уровня ХС ЛПНП у лиц с низким и умеренным риском в рамках рациональной нутри-ционной поддержки гипохолестеринемической диеты без необходимости назначения гиполипиде-мических лекарственных препаратов.

Согласно результатам крупного исследования, которое проводилось на территории Китайской Народной Республики (КНР), применение экстракта красного ферментированного риса коррелировало со снижением риска развития сердечно-сосудистых осложнений, а именно ишемической болезни сердца на 45% [20]. Монаколин К является биологически активным компонентом красного ферментированного риса, который оказывает гиполипидемическое действие за счёт ингибирования активности гидрок-симетилглутарилкофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы, посредством механизма, сходного с действием гиполипидемических препаратов - статинов. Демонстрируемый гипохолестеринемический эффект, выражающийся в регрессировании концентрации холестерина в составе липопротеинов низкой плотности на 15-25%, наблюдается при использовании монаколина К в суточных дозах от 2,5 до 10 мг [21]. На сегодняшний день стали доступны препараты красного дрожжевого риса. Поликомпонентные препараты на основе красного ферментированного риса можно применять лицам с низкой и средней выраженностью риска с умеренным повышением ХС ЛНП и отсутствием показаний для приёма статинов, учитывая доказанную оценку клинической эффективности и гарантированный профиль безопасности. Оценка биологически активных добавок и функциональных продуктов питания должна обязательно включать в себя не только благоприятное воздействие по отношению к влиянию на липидный профиль и атеросклероз, но и хорошую переносимость. Важным является и производственный стандарт для указанных продуктов, гарантирующий надлежащее качество как самого продукта, так и его компонентов. Препараты красного ферментированного риса должны гарантировать отсутствие микотоксина в своем составе.

Согласно результатам клинических исследований, посвящённых изучению эффективности гипо-липидемических препаратов в терапии и предотвращении развития сердечно-сосудистых заболеваний, доказанный эффект статинов стал основополагающим фактором первичной и вторичной профилактики, заметно снижающим фактор заболеваемости и летальности среди пациентов обоих полов и всех возрастных групп. Статины, будучи наиболее изученными гиполипидемическими препаратами в сфере профилактики сердечно-сосудистых осложнений, демонстрируют устойчивый регресс патологического процесса, помимо замедления прогрессирования, в соответствии с данными исследований [22]. Ранее опубликованные материалы позволяют предположить, что клинический эффект зависит от степени снижения ХС ЛНП, а не от типа статина. При выборе оптимальной тактики коррекции нарушений липидного обмена целесообразно учитывать ряд ключевых факторов, включающих в себя оценку суммарного риска развития ССЗ, определение целевого уровня ХС ЛНП, определение необходимой степени снижения ХС ЛНП в процентах для достижения целевых значений, подбор соответствующих препаратов из группы статинов, обеспечивающих требуемый гипохолестеринемический эффект, т.е. снижение ХС ЛНП.

Монотерапия статинами имеет хороший профиль переносимости. Побочные эффекты и переносимость пациентами тройной гиполипидемической терапии продолжают активно изучаться. Однако перед началом любой фармакологической терапии ввиду патологического состояния, необходимо провести тщательную диагностику для выявления истинных первопричин нарушения липидного обмена. К фармакологическим препаратам, оказывающим корректирующее действие в отношении дислипидемии, относятся статины, производные фиброевой кислоты (фибраты), селективные ингибиторы аб- сорбции холестерина в кишечнике (эзетемиб), ингибиторы PCSK9, препараты содержащие омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Статины, несмотря на то, что в значительной степени метаболизируются в печени с участием изоферментов и имеют различия в биологических свойствах, таких как выведение, растворимость, связывание с белками плазмы, системная экспозиция и биологическая доступность, используются в высоких дозах для достижения максимального уменьшения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности. В ином случае, если применение монотерапии статинами не приводит к оптимальному результату и не позволяет достичь желаемого эффекта, целесообразно рассмотреть возможность приступить к комбинированной терапии. Однако при высоких дозах статинов лечение может привести к миопатии (в том числе повышение КФК) или рабдомиолизу у пациентов в группе риска с почечной недостаточностью, печеночной дисфункцией, гипотиреозу у пациентов преимущественно пожилого возраста и женщин [22, 23]. Всё это говорит о необходимости проведения тщательного исследования пациентов перед назначением наиболее эффективной терапии. Но, не взирая на достоверность данных и видимую пользу при использование статинов, эзетемиб является препаратом, который замедляет всасывание холестерина в кишечнике, не влияя на всасывание других жирорастворимых пищевых веществ и предназначенным для снижения уровня липидов.

Моноклональные антитела, являющиеся ингибиторами PCSK9, продемонстрировали в клинических исследованиях способность значительно снижать уровень холестерина липопротеинов низкой плотности и риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сердечно-сосудистой патологией атеросклеротического происхождения. Ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK9) - белка, контролирующего экспрессию рецепторов к ХС ЛНП гепатоцитов [24], одобренные к применению в Российской Федерации с 2016 года, были включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС) с 2017 года. Снижение уровня/функции PCSK9 вызывает снижение ХС ЛНП в плазме крови, в то время как повышенные уровень/функция PCSK9 снижают экспрессию рецепторов ЛНП и увеличивают концентрацию ХС ЛНП в плазме [25]. В соответствии с результатами мета-анализа и актуальными клиническими рекомендациями, для пациентов, относящихся к группе риска, которую можно верифицировать согласно данным анамнеза как критическую на территории Российской Федерации, утверждено использование двух представителей гиполипидемических лекарственных препаратов: эволокумаба в дозировке 140 мг и алирокумаб в дозировках 75 и 150 мг. Препараты поставляются в шприц-ручках для подкожного введения с периодичностью применения два раза в месяц. Кроме того, у пациентов в критически тяжёлой группе риска гиперхолестеринемии, которым на фоне умеренной или высокоинтенсивной гиполипидемической терапии не удаётся достичь целевых показателей ХС ЛНП, применение перечисленных препаратов способствует протеканию качественной ответной реакции и последующему снижению риска сердечнососудистых осложнений на 15-20%. Основываясь на проводимой терапии, зафиксировано эффективное снижение концентрации липротеина(а) на 30% и холестерина липопротеинов низкой плотности на 60%.

Алирокумаб - гиполипидемический препарат нового поколения (ингибитором PCSK9), производимый с использованием технологии рекомбинантной ДНК, является полностью человеческим моноклональным антителом. Видимое преимущество препарата - его способность связываться с ингибитором PCSK9, который, в свою очередь, способен избирательно воздействовать на снижение уровня липопротеинов низкой плотности. Это в дальнейшем ведёт к повышению экспрессии рецепторов липопротеинов низкой плотности и активизации сывороточного клиренса липопротеинов низкой плотности и, следовательно, к снижению данного показателя в крови [26-28].

Высокая эффективность и сравнительная безопасность алирокумаба при его добавлении к высоким дозам статинов убедительно доказаны в целом ряде рандомизированных исследований [29, 30]. Препарат может служить альтернативой дорогостоящим экстракорпоральным методам лечения гиперхолестеринемии [31]. Действие алирокумаба не зависит от возраста, массы тела, пола, расовой принадлежности [32]. Влияние алирокумаба на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время активно изучается в крупных международных рандомизированных исследованиях [33].

Способность алирокумаба снижать уровень холестерина до недостижимых ранее значений породила опасения в безопасности такого лечения. В частности, высказывались предположения о возможности неврологических и когнитивных расстройств. В настоящее время известно, что при лечении алирокумабом наблюдается некоторое возрастание числа случаев развития катаракты и, кроме того, было отмечено некоторое повышение уровня токоферола (витамин Е).

Рисунок 2. Расчёт степени снижения ХС ЛНП при различных вариантах гиполипидемической терапии

Figure 2. Calculation of the degree of LDL-C reduction with different options of lipid-lowering therapy

Исходя из результатов исследований известно, что пациенты, у которых была зарегистрирована семейная гиперхолестеринемия, на порядок чаще привержены к наиболее регулярному проявлению сердечно-сосудистых заболеваний. При этом у пациентов с наследственными формами гиперхолестеринемии наблюдалась низкая эффективность стандартной гиполипидемической терапии (стати-нотерапии) даже при применение высоких доз препарата. В последние годы в ходе интенсивных экспериментальных исследований были выявлены положения для потенциального применения ингибиторов PCSK9 не только при хронических заболеваниях атеросклеротического генеза, но и при остром коронарном синдроме (ОКС).

Сообщалось, что, несмотря на интенсивную медикаментозную терапию современными лекарственными средствами, целевой уровень холестерина липопротеинов низкой плотности удалось достичь лишь у 20% пациентов [34]. Было обнаружено, что PCSK9 имеет свойство увеличивать предрасположенность бляшек к разрыву в коронарных артериях. Разрыв поверхности атеросклеротической бляшки с последующим тромбозом является триггерным механизмом развития инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии, что может пагубно сказаться на тяжести течения ишемического повреждения миокарда. Так как концентрация фермента PCSK9 имеет тенденцию к росту в плазме крови, помимо своего разрушительного эффекта в отношении холестериновых бляшек сосудов, расположенных вокруг сердца, эффект проявляется и, разумеется, и в отношении коронарных артерий. Влияние на морфологическую структуру атеросклеротических бляшек, тенденция к образованию тромбов, окисление липопротеинов низкой плотности, инициализация защитно-приспособительных механизмов (воспаление) - это комплекс процессов, ассоциированных в патогенезе ОКС, сопряжённых с результатами исследований. Грамотное использование ингибиторов PCSK9 в комплексной терапии

ОКС как при консервативном, так и при эндоваскулярном лечении представляется перспективным подходом, который предоставит возможность минимизировать частоту осложнений и смертность при осложнении атеросклероза [35]. Способность алирокумаба стабилизировать структуру атеросклеротических бляшек и уменьшать их размер, а также оказывать противовоспалительный и антит-ромбоцитарный эффект и оперативно снижать концентрацию липопротеинов низкой плотности в плазме крови является одним из ключевых аргументов, подтверждающих данную гипотезу [36].

Семейная гиперхолестеринемия (СГ) - наследственное генетическое заболевание, преимущественно аутосомно-доминантного типа наследования, протекающее наиболее часто в двух формах -гомозиготной и гетерозиготной. Патология, вызванная мутациями в гене, кодирующем рецепторное воздействие на липопротеины низкой плотности, влечёт за собой значительное повышение концентрации холестерина в крови [37]. Важной диагностической особенностью является радикальное прогрессирование атеросклероза и сопутствующих осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы за счёт повышения холестерина и его фракций в крови у пациентов с СГ в раннем возрасте.

Гетерозиготная форма СГ квалифицируется посредством неонатологического скрининга и дальнейшими наблюдениями в более зрелом возрасте, так как гетерозиготная форма СГ со временем может приобретать выраженное течение относительно гиперхолестеринемии. Несмотря на то, что концентрация общего холестерина у СГ-пациентов в 2 раза превышает адекватное значение у здоровых лиц, уровни триглицеридов и липопротеинов высокой плотности часто остаются неизменными, что значительно затрудняет диагностику [38]. Для дифференцировки заболевания важным критерием являются сухожильные ксантомы, в частности ксан-телазма или бугорчатая ксантома, которая в большинстве случаев локализуется в сухожилиях мышц разгибателей пальцев, часто в ахилловом сухожилии, в сухожилиях в области колена и трицепса. Данный вид ксантомы характерен для пациентов не старше 25 лет. При проведение физикального осмотра у пациентов моложе 45 лет могут встречаться не все перечисленные симптомы. Наиболее явными признаками для правильной постановки диагноза опытным специалистом может служить наличие ксантелазм и помутнение роговицы дегенеративного характера, т.е. старческая дуга. Основываясь на указаных симптомах, целесообразно предположить развитие СГ и провести диагностические мероприятия, необходимые для определения уровня липидов [37].

Гомозиготная форма СГ возникает при наследовании двух мутантных аллелей ЛПНП от обоих родителей. У пациентов с данной формой СГ клинические проявления, как правило, манифестируют раньше и характеризуются гораздо более тяжёлым течением, нежели у лиц с гетерозиготной формой. У пациентов с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии концентрации ЛПНП в плазме крови в 5-10 раз превышает норму в соотношении со здоровыми людьми и может достигать 15-20 ммоль/л, в то время как уровень ЛПВП значительно снижен. Подобные изменения обусловлены полным отсутствием или резким снижением функциональной активности ЛПНПР (до 2-25% от нормальных значений), что приводит к развитию выраженной гиперхолестеринемии. Ксантоматоз кожи проявляется в виде плоских ксантом, расположенных на тыльной стороне кистей, в области ягодиц, локтевых и подколенных ямок. Патологические изменения корня аорты и аортального клапана, которые развиваются вследствие агрессивного развития атеросклеротических изменений, имеют свойство вызывать за собой манифестацию патологий сердечно-сосудистой системы, таких как пороки аортального клапана или стенокардии в раннем возрасте. Каскад перечисленных симптомов и осложнений являются главными отличительными характеристиками заболевания. Туберозные ксантомы, располагающиеся на разгибательной стороне локтей и коленей, могут появляться позднее. Ксантомы в сухожилиях обнаруживаются у всех пациентов с гомозиготной формой заболевания. В анамнезе возможно наличие рецидивирующих ахилловых тендовагинитов. Согласно исследованиям, описаны единичные случае развития инфаркта миокарда у детей с семейной гиперхолестеринемией в возрасте двух лет. При несоблюдении предписаний лечащего врача и, разумеется, при отсутствии соответствующей терапии продолжительность жизни данных пациентов в среднем не превышает 20-30 лет [39].

Семейная гиперхолестеринемия представляет собой мультифакторное заболевание, обусловленное генетической предрасположенностью. Учёные отмечают, что скорость прогрессирования заболевания для гомозиготной и гетерозиготной форм весьма непредсказуема. Фактором риска могут служить дефекты иных генов, которые не имеют связи с обменом липопротеинов низкой плотности. Вероятность развития осложнений при данной патологии зависит не только от степени нарушения обмена липопротеинов низкой плотности, но и от наличия сторонних факторов риска, таких как курение, повышенное артериальное давление, сахарный диабет и т.д. Кроме того, в патогенезе острых клинических проявлений атеросклеротического процесса, таких как острый коронарный синдром, мозговой инсульт и гангрена, ключевую роль играет нарушение стабильности атеросклеротической бляшки с последующим формированием тромба [40].

В воздействии на клиническую картину заболевания алирокумаб легко отличить от тривиальных гиполипидемических препаратов, например статинов. Применение алирокумаба не сопровождается учащением заболеваемости сахарным диабетом и обострением течения ишемической болезни сердца в виде усугубления приступов стенокардии. Отсутствуют транзиторные атаки и острые нарушения мозгового кровообращения, нет усугубления неврологического дефицита. В процессе применения алирокумаба в современной клинической практике наиболее распространёнными побочными эффектами являются лишь постинъекционные местные осложнения или симптомы гриппа, которые быстро исчезают [27].

В аспектах контроля за эффективностью проводимой терапии рекомендуется оценивать состояние ответной реакции пациента после начала приёма статинов через 6-8 недель или же при изменении дозировки. Кроме того, сроки мониторинга могут устанавливаться произвольно, но обычно проведение диагностики рекомендуется осуществлять в течение 6-12 месяцев после начала терапии. Немаловажно, помимо определения уровня общего холестерина, липопротеинов низкой и высокой плотности, триглицеридов, удостовериться в том, что пациент внёс ряд рекомендуемых изменений в свой образ жизни и соблюдает рекомендации врача помимо приёма лекарственных препаратов. Невыполнение данных рекомендаций напрямую влияет на одну из основных проблем в лечение заболеваний атеросклеротического генеза, а именно неполное обследование и позднее принятие мер. Происходит это по причине того, что чаще всего лечение начинают после проявления клинических симптомов, то есть при манифестации того или иного заболевания. Однако, благодаря разработке новых лекарствен- ных средств, усовершенствованию диагностических исследований и разработке наиболее ориентированной стратегии лечения, значительно снижается риск возникновения осложнений и последующего летального исхода.

Основываясь на статистических данных Росстата о причинах ежегодной смертности, представленных на рисунке 3, видно, что сердечно-сосудистые заболевания занимают лидирующую позицию.

• ■ Сердечно-сосудистые заболевания

  

  ■ Болезни органов дыхания

  ■ Инфекционные и паразитарные заболевания

  ■ Новообразования

  ■ Болезни органов пищеварения

  ■ Алкогольные отравления

  ■ Травмы после ДТП

  ■ Прочее

  Рисунок 3. Основные причины смертности от различных заболеваний функциональных систем организма [41]

  Figure 3. The main causes of death from various diseases of the functional systems of the body [41]

  
  

Клинический опыт

Терапию алирокумабом в дозе 150 мг/мл 1 раз в 2 недели в течение 3-х месяцев (всего по 12 подкожных инъекций препарата каждому пациенту, выполненных медицинским персоналом в условиях «дневного стационара») провели 103 пациентам, проживающим в Московской области с атерогенной дислипидемией (семейной гиперхолестеринемией, перенёсшим инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения, а также имеющим мультифокальный атеросклероз). Все пациенты имели высокую или очень высокую группы сердечно-сосудистого риска. Мужчин было 74 (72%), женщин - 29 (28%); средний возраст пацментов составил 59,62 ± 10,21 года (медиана возраста составила 61 год), самому возрастному пациенту было 85 лет, самому молодому - 35 лет.

До начала терапии алирокумабом пациенты получали монотерапию аторвастатином в дозе 40-80 мг или комбинированную терапию аторвастатином в сочетании с эзетимибом либо с фенофибратом (трайкор 145 мг). Целевыми уровнями холестерин-липопротеидов низкой плотности считали его значение для пациентов очень высокого риска менее 1,4 ммоль/л, а высокого риска - менее 1,8 ммоль/л.

Результаты

Снижение общего холестерина и ХСЛНП на дополнительной терапии алирокумабом было отмечено у всех 103 пациентов, хотя целевые уровни ХСЛНП были достигнуты не во все случаях.

Обострений течения ишемической болезни сердца у обследуемых за время лечения алироку-мабом в виде усугубления приступов стенокардии или появления случаев острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, а также новых случаев острого нарушения мозгового кровообращения и транзиторных ишемических атак не зарегистрировано. Не выявлено также случаев усугубления неврологического дефицита у пациентов, ранее перенёсших острое нарушение мозгового кровообращения. Не выявлено отрицательной динамики в гликемическом профиле лиц с сахарным диабетом 2 типа. Ни один из 103 пациентов не прервал трёхмесячный курс лечения препаратом. Кроме того, лечение не сопровождалось очевидными побочными реакциями и осложнениями, в том числе в местах подкожных инъекций препарата.

Заключение

Трехмесячный курс тройной гиполипидемиче-ской терапии характеризовался высокой приверженностью пациентов к лечению, хорошей его переносимостью и отсутствием осложнений, общих и местных побочных реакций.

Комбинированная гиполипидемическая терапия способствовала клинической стабилизации течения ишемической болезни сердца, не оказывала негативного влияния на течение сахарного диабета, не усугубляла неврологический дефицит и не сопровождалась побочными реакциями и осложнениями.