Биохимические аспекты применения дополнительной фармакотерапии при лечении психозов позднего возраста

Терапевтический эффект препаратов, содержащих янтарную кислоту (ЯК), основан на её биологическом действии. ЯК может выступать в роли специфического лиганда орфанных рецепторов (SUCNR1, GPR91), расположенных на цитоплазматической мембране клеток и сопряженных с G-белками (Gi/Go и Gq). В результате связывания с этими рецепторами ЯК проявляет гормоноподобное действие в различных органах и тканях [1]: при активации этих рецепторов повышается давление крови, увеличивается реабсорбция фосфатов и глюкозы, стимулируется глюконеогенез посредством непрямого усиления образования ренина.

В механизме реакции нейрональных стволовых клеток при трансплантации в мышиной модели рассеянного склероза на внеклеточную ЯК участвует модуляция нейровоспаления с высвобождением противовоспалительного простагландина E2 [2], что снижает повреждение нейронов и выраженность моторных нарушений. Антиги-поксический и ряд других системных эффектов ЯК могут основываться на её способности влиять на концентрацию белка hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1α). Отметим, что в отличие от кислорода, активирующего пролилгидроксилазные реакции, ответственные за убиквитин-зависимый протеолиз HIF-1α, ЯК ингибирует их, способствуя тем самым накоплению HIF-1α в ядре. Механизм регуляции экспрессии HIF-1α посредством ЯК был выяснен в экспериментах на лабораторных животных, при проведении которых обнаружены следующие факты. Вызванная гипоксией немедленная экспрессия HIF-1 α в коре головного мозга регулируется ЯК, продуцируемой как в цикле Кребса, так и в челночной реакции ГАМК, а также индуцируется препаратами, содержащими ЯК, т.е. регулируется ЯК эндогенного и экзогенного происхождения [3]. Эти факты доказывают существование зависимой от ЯК сигнальной регуляции, вовлеченной в немедленную и отсроченную молекулярную адаптацию и повышение устойчивости к дефициту кислорода, где ЯК выступает в качестве сигнальной молекулы. Обнаружено, что интенсивность этого процесса различается в организмах животных с низкой и высокой устойчивостью к гипоксии. Индуцированный гипоксией HIF-1α действует как основной регулятор кислородного гомеостаза и активирует экспрессию белков, участвующих в адаптации к измененной оксигенации тканей. Выявлено более сотни HIF-1α-контролируемых генов, продукты которых участвуют в транспорте и метаболизме глюкозы, ангиогенезе, сосудистом тонусе, эритропоэзе, клеточном цикле, клеточной дифференцировке. Из-за нарушения регуляции

HIF-1α происходит сбой в формировании защитных приспособительных механизмов при гипоксии, повышается риск канцерогенеза [3]. HIF-1α опосредует индукцию генетического аппарата, ответственного за формирование структурной основы долговременной адаптации к гипоксии, и регулирует экспрессию генов, кодирующих белки, участвующие в базовом функционировании клетки. В экспериментальных исследованиях показано, что влияние HIF-1α на исходы ишемии может зависеть от продолжительности гипоксии-ишемии, возраста и вида животных. Предполагается, что дальнейшее исследование отношения ЯК к сигнальному пути PI3K/Akt может расширить понимание потенциальных мишеней для лечения заболеваний, сопровождающихся гипоксией-ишемией [4]. Таким образом, накоплены фактические материалы, доказательно обосновывающие существование зависимой от ЯК сигнальной регуляции, вовлеченной в немедленную и отсроченную молекулярную адаптацию и повышение устойчивости к дефициту кислорода, в которой ЯК выступает в качестве сигнальной молекулы [3].

Опубликованы также результаты клинических испытаний ЯК. Например, в исследовании, проведенном на группе из 8 пациентов с черепномозговой травмой, показано, что снижение соотношения лактат/пируват у пациентов после перфузии ЯК статистически значимо коррелировало с увеличением соотношения фосфокреатин/АТФ. Данные результаты свидетельствуют, что соотношение лактат/пируват связано с энергетическим состоянием мозга, а также что ЯК может поддерживать энергетический метаболизм головного мозга у пациентов с острой ЧМТ, страдающих митохондриальной дисфункцией [5]. Эти факты являются основанием для клинического применения препаратов, содержащих ЯК, при заболеваниях мозга человека.

Одним из таких лекарственных веществ является 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (мексидол). Действительно, этот препарат влияет на церебральный митохондриогенез в молодом возрасте и при старении [6], ингибирует нейрональную эксайтотоксичность in vitro [7] и успешно применяется в комплексной терапии в неврологии (при ишемических поражениях головного мозга), инфекционной патологии (в комплексной реабилитации после COVID-19) [8, 9], а также в психиатрии (в том числе при лечении шизофрении) [10, 11] и в геронтопсихиатрии [12, 13]. Увеличение частоты осложнений психофармакотерапии по мере старения больных определяет приоритетность и актуальность проблемы предотвращения и адекватной коррекции побочных эффектов терапии в позднем возрасте.

Именно поэтому не прекращается поиск препаратов, в том числе обладающих антиоксидантными и нейропротективными свойствами, улучшающих переносимость психотропной терапии и снижающих выраженность соматоневрологиче-ских осложнений в пожилом возрасте [14].

Когнитивные нарушения, встречающиеся при психозах позднего возраста, могут отражать как собственно влияние возрастного фактора, демонстрируя формирование начальной стадии развития нейродегенеративного процесса, так и быть результатом нежелательного действия антипсихотиков. Именно с этими факторами связано дополнительное назначение препаратов с антиоксидантными и нейропротективными свойствами при ППВ. 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат хорошо переносится пациентами, отмечается его способность предотвращать или ослаблять побочные эффекты нейролептиков, такие как поздняя дискинезия [11]. Однако его применение при шизофрении, особенно при ППВ, в некоторых случаях должно быть ограничено, поскольку препарат может оказывать некоторое стимулирующее действие на ЦНС. Вместе с тем его применение может оказать пользу определенной категории пациентов. Несомненно, больные шизофренией, особенно с ППВ, основательно различаются по клиническим и биохимическим параметрам и могут быть стратифицированы в соответствии с биохимическими параметрами крови, связанными с антиоксидантным и глутаматным метаболизмом [15]. Такая стратификация могла бы помочь более прицельно и эффективно использовать фармакотерапию, дополнительную к антипсихотическим препаратам.

В настоящей работе с целью ретроспективного и проспективного анализа биохимических данных пациентов с ППВ изучена активность ферментов крови, связанных с глутаматным и антиоксидантным глутатионовым метаболизмом, с учетом предыдущего опыта использования этих параметров при стратификации пожилых пациентов психиатрического профиля [13].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выделить клинические критерии назначения дополнительной антиоксидантной / антигипоксиче-ской терапии больным с ППВ и определить биохимические параметры крови, которые являются специфичными ферментативными признаками для этой категории пациентов.

Цель сформулирована для проверки гипотезы об эффективности применения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината как дополнительной составляющей в реализации комплексной терапии, снижающей побочные эффекты психотропных средств и повышающей её переносимость у пациентов с ППВ, имеющих определенные био- химические параметры крови. Для проверки нашего предположения прослежена динамика изменения биохимических показателей крови у пациентов с ППВ, получавших помимо основной антипсихотической или антидепрессивной терапии дополнительно курсовую терапию препаратами с антиок-сидантными/антигипоксическими и нейрометабо-лическими/нейропротекторными свойствами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования, пациенты, клинические оценки, обоснование выбора терапии

База исследования: стационарное геронтологическое отделение клиники ФГБНУ НЦПЗ. Длительность исследования: 28 дней. Сроки исследования: 2020-2022 гг.

В исследовательскую выборку вошли пациенты с диагнозами по МКБ-10: шизофрения параноидная (F20.0), поздняя парафрения (F22.0), шизоаффективное расстройство (F25), органическое бредовое (шизофреноподобное) расстройство (F06.2). В клинической выборке преобладали пациенты с ППВ женского пола (55 женщин и 3 мужчины) в возрасте от 45 до 78 лет (дебют после 40 лет) [16, 17]. Длительность заболевания колебалась в пределах от 0,5 года до 29 лет.

Исследование было открытым, нерандомизированным. Критерий исключения: наличие синдрома деменции, тяжёлые или декомпенсированные соматические заболевания.

Все больные получали психофармакотерапию (нейролептики, антидепрессанты и транквилизаторы по необходимости). Выбор препаратов осуществлялся с учетом оценки психопатологических и неврологических проявлений. Общая выборка пациентов (n=58) была разделена на три группы. Группа 1 – пациенты, не получавшие дополнительной терапии, кроме основной психотропной (Гр1, n=16). Группа 2 – пациенты, получавшие дополнительно к психотропной терапии 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (мексидол, Гр2, n=20), обладающий антиоксидантным, антигипоксическим и мембранопротекторным действием, в дозе 200-300 мг/сутки внутривенно, 10-14 процедур. Группа 3 – пациенты, получавшие дополнительно к психотропной терапии другие препараты (Гр3, n=22) с нейрометабо-лическим спектром действия (цитиколин, цереб-ролизин, кортексин, холина альфосцерат).

Выраженность психотической симптоматики оценивали в динамике по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS), степень тяжести депрессии – по рейтинговой шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17), тяжесть психического состояния – по шкале общего клинического впечатления (CGI), когнитивное функционирование – по мини-тесту психического состояния MMSE (Mini Mental State Examination).

Таблица 1. Сравнительное распределение демографических и клинико-динамических показателей психодиагностического тестирования в общей выборке пациентов (n=58)

Параметр	Клиническая группа пациентов
	Гр1 (n=16)	Гр2 (n=20)	Гр3 (n=22)
Средний возраст, лет	63 [56; 71]	65 [59; 70]	70 [61; 80]
Средняя длительность заболевания, лет	10 [2; 14]	6 [2; 19]	9 [5; 17]
Средний возраст начала заболевания, лет	50 [45; 63]	57 [45; 67]	57 [45; 74]
Показатели по психодиагностическим шкалам на начало терапии (среднее суммарное количество баллов)
PANSS-Pos	27 [24; 33]	24 [17; 26]	26 [21; 29]
PANSS-Neg	23 [18; 27]	17 [14; 25]	21 [17; 24]
PANSS-Psy	49 [45; 59]	50 [44; 55]	50 [45; 56]
PANSS	99 [87; 120]	93 [85; 101]	95 [86; 110]
CGI	5 [4; 6]	5 [4; 5]	5 [4; 6]
HAMD-17	19 [15; 24]	19 [14; 26]	22 [19; 25]
MMSE	27 [24; 28]	25 [23; 28]	24 [22; 27]
Показатели по психодиагностическим шкалам после терапии (среднее суммарное количество баллов)
PANSS-Pos	17 [12; 20]	13 [10; 15]	15 [14; 18]
PANSS-Neg	18 [13; 22]	13 [11; 18]	17 [14; 20]
PANSS-Psy	36 [34; 43]	32 [28; 37]	34 [30; 41]
PANSS	72 [56; 81]	62 [52; 68]	67 [59; 78]
CGI	3 [2; 4]	2 [1; 3]	3 [2; 3]
HAMD-17	9 [3; 11]	6 [3; 10]	8 [5; 11]
MMSE	29 [28; 29]	28 [25; 30]	26 [24; 28]

П р и м е ч а н и е. В таблице приведены медианы (минимальное и максимальное значение ‒ 25% и 75%-квартили). Между клиническими группами пациентов не обнаружено статистически значимых различий ни по одному из параметров.

В персонализированных терапевтических программах использовались типичные и атипичные антипсихотики, назначавшиеся в низких и средних терапевтических дозах, принятых в геронтопсихиатрической практике. Наиболее часто рекомендованными нейролептиками были оланзапин (n=29) и галоперидол (n=18). При выраженной депрессивной симптоматике в структуре психоза проводилась антидепрессивная терапия (преимущественно СИОЗС), в большинстве (65%) случаев препаратом выбора был флувоксамин.

По психометрическим шкалам (PANSS, CGI, HAMD, MMSE) и биохимическим показателям крови (активность глутаматдегидрогеназы, глута-тионредуктазы, глутатион-S-трансферазы в тромбоцитах и эритроцитах) проводили клиникодинамическое наблюдение (две контрольные точки: до и после курса лечения). Полученные результаты заносили в электронную базу данных для последующего анализа и интерпретации массива данных.

Образцы крови собирали и обрабатывали по стандартным методикам, описанным ранее [18]. Выделение тромбоцитов и определение ферментативной активности проводили следующим образом. Забор крови для исследования активности ферментов ГДГ, ГР и ГСТ проводили однократно в контрольной группе и дважды в клинических группах пациентов с ППВ: до начала и после окончания курсовой терапии. Образцы крови со- бирали в вакутейнеры с 3,2% цитратом натрия и обрабатывали в течение 2 часов после забора крови. Цельную кровь центрифугировали 15 минут при 200 g и 20°C с получением обогащенной тромбоцитами плазмы (PRP) и осадка, содержащего эритроциты. PRP центрифугировали 20 минут при 2000 g и 4°C, осадок ресуспендировали в 0,1 М цитратном буфере с 0,1 М глюкозой (pH 5,7) и центрифугировали 20 минут при 2000 g, 4°C. Содержащий тромбоциты осадок ресуспен-дировали в 0,05 М трис-HCl-буфере, рН 7,0, с 50% глицерином и хранили при -20°С. Непосредственно перед определением ферментативной активности к образцам тромбоцитов добавляли 50 мМ К-фосфатный буфер, рН 7,4, содержащий до-децил-β-D-мальтозид, до конечной его концентрации 1%, лизис проводили 10 минут при 25°С, затем образцы центрифугировали 10 минут при 9000 g, 4°С. Полученный супернатант разбавляли в 5 раз 50 мМ К-фосфатным буфером, рН 7,4. Осадок с эритроцитами разбавляли тремя объемами 0,9%-ного раствора NaCl, перемешивали переворачиванием и центрифугировали 20 минут при 400 g, 4°С. Удаляли супернатант (захватывая слой лимфоцитов). Процедуру повторяли дважды. Отмытые эритроциты делили на аликвоты и хранили при -80°С. Непосредственно перед определением ферментативной активности эритроциты оттаивали и лизировали в 10 объемах холодной дистиллированной воды.

Активность всех ферментов определяли спектрофотометрическими кинетическими методами с использованием планшетного спектрофотометра xMark (Bio-Rad).

Определение биохимических показателей крови

Активность ГДГ, ГР, ГСТ в экстрактах клеток крови измеряли спектрофотометрическими методами, как описано ранее [18, 19]. Во всех случаях активность эритроцитарных ферментов далее приведена с указанием типа клеток (эритроцитарная), а активность тромбоцитарных ферментов для краткости ‒ без указания типа клеток.

Активность ГДГ определяли (только в тромбоцитах) по скорости снижения поглощения НАД•Н при 340 нм по методу Фишера [20] согласно ранее предложенным модификациям [21]. Активность ГР определяли по скорости окисления НАДФ•Н в реакции восстановления окисленного глутатиона [22]. Активность ГСТ определяли по скорости образования хромогенных конъюгатов между глутатионом и 1-хлор-2,4-динитробензолом [23]. Концентрацию белка определяли по методу Лоури, используя набор для определения концентрации белка Bio-Rad DC Protein Assay (США) и бычий сывороточный альбумин (Sigma-Aldrich, США) в качестве белкового стандарта. После определения концентрации белка рассчитывали удельную активность каждого фермента (Ед/мг).

Активности ферментов крови оценивали также в контрольной группе, уравненной по численности представителей каждого пола и возрасту (n=38), состоящей из добровольцев без психиатрической или неврологической патологии.

Для статистического анализа базы данных с результатами обследования актуального психического состояния пациентов и измерения активности ферментов использовали модуль «непараметрический анализ» программы Statistica 8.0 (StatSoft). Для оценки значимости различий, изменений параметров и связей применяли U-критерий Манна‒Уитни, метод парных сравнений Вилкоксона, расчет коэффициентов ранговой корреляции Спирмена, критерий Краске-ла‒Уоллиса. Различия и корреляционные зависимости были статистически значимы при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Набор больных для включения в группу 2, клинико-психопатологическая оценка состояния пациентов и биохимические показатели крови

Перед проведением курса психотропной терапии больного относили к Гр2 (с назначением мек-сидола) по результатам оценки предшествующего медикаментозного опыта лечения пациентов пожилого возраста с психическими расстройствами. Препарат назначали при наличии побочных эффектов предыдущей психотропной терапии. К побочным действиям психофармакотерапии отнесены неврологические нежелательные явления (лекарственный паркинсонизм, дизартрия, тремор, акатизия), сердечно-сосудистые и вегетативные нарушения разной степени тяжести (гипотония, головокружения, сухость во рту). В Гр2 выявлена более низкая выраженность психоза, чем в Гр1 и Гр3, но различия исходной суммарной количественной оценки тяжести состояния по PANSS между группами не имели статистической значимости (табл. 1). В то же время балльная оценка по пунктам подшкалы PANSS-Pos (галлюцинации, бред величия и подозрительность) и по двум пунктам подшкалы PANSS-Neg (притупленный аффект и бедный раппорт) в Гр2 оказались статистически значимо (p<0,05) ниже, чем в Гр1. В структуре психотического состояния пациентов ГР2 были более выражены следующие симптомы: ипохондрия, стойкие жалобы на физическое состояние (с учетом возрастного фактора объективного характера), соматическая озабоченность. У всех пациентов Гр2 по данным компьютерной томографии головного мозга обнаружена атрофия мозжечка (признаки атрофических изменений мозжечка фиксировали однократно, до курса терапии). Проявлениями мозжечковой атаксии являются нарушения походки, координации движений и равновесия, частые падения.

Сравнительной анализ биохимических показателей крови в Гр1, Гр2 и Гр3

Проведено сравнительное изучение уровней ферментативной активности тромбоцитарной ГДГ, тромбоцитарных и эритроцитарных ГР и ГСТ в клинических группах и контрольной группе с помощью теста Краскела‒Уоллиса (табл. 2).

Т а б л и ц а 2. Результаты сравнения ферментативной активности глутаматдегидрогеназы, глутатионредуктазы и глутатион-S-трансферазы в тромбоцитах и эритроцитах у пациентов клинических групп и лиц контрольной группы согласно критерию Краскела‒Уоллиса

Ферментативная активность	До лечения		После лечения
	H	р	H	р
Глутаматдегидрогеназа (ГДГ)	7,51	0,057	9,61	0,022
Глутатионредуктаза (ГР)	2,82	0,420	4,68	0,197
Глутатион-S-трансфераза (ГСТ)	7,60	0,055	8,77	0,033
Эритроцитарная глутатионредуктаза	9,65	0,022	10,78	0,013
Эритроцитарная глутатион-S-трансфераза	0,76	0,862	0,91	0,823

П р и м е ч а н и е. Выявленные статистически значимые различия выделены жирным шрифтом.

На приведённых далее рисунках 1, 2 и 3 представлены показатели ферментативной активности тромбоцитарных ГДГ и ГСТ и эритроцитарной ГР, измеренные в двух точках исследования (до и после лечения), у пациентов Гр1, Гр2, Гр3 и условно здоровых лиц контрольной группы.

По сравнению с контрольной группой эритроцитарная ГР оказалась статистически значимо (p<0,01) сниженной до и после лечения во всех трех группах пациентов (по U-критерию Манна-Уитни для каждой группы). Однако по другим биохимическим показателям обнаружены и определенные межгрупповые различия. Так, в отличие от Гр1 и Гр3, исходные показатели активности

ГДГ и ГСТ в Гр2 были статистически значимо (p<0,005) ниже относительно таковых значений в контрольной группе (это касается попарного сравнения клинических групп с контрольной группой). После курсового лечения антипсихотическими препаратами и мексидолом показатель активности ГДГ в Гр2 характеризовался возвратом к значениям нормы и отсутствием различий (р>0,05) при сравнении с контрольной группой здоровых. Однако в Гр1 после психотропной терапии без включения нейрометаболических препаратов зафиксировано статистически значимое (р<0,002) снижение показателя активности ГДГ по сравнению с контрольной группой.

Рисунок 1. Ферментативная активность глутаматдегидрогеназы до (А)

и после лечения (Б) у пациентов Гр1, Гр2 и Гр3 и условно здоровых лиц контрольной группы

Примечание. Исходная активность ГДГ статистически значимо (p<0,005) снижена в Гр2 по сравнению с контрольной группой по U-критерию Манна-Уитни.

Рисунок 2 . Ферментативная активность эритроцитарной глутатионредуктазы до (А)

и после лечения (Б) у пациентов Гр1, Гр2 и Гр3 и условно здоровых лиц контрольной группы

П р и м е ч а н и е. Активность глутатионредуктазы статистически значимо (p<0,01) снижена во всех трех группах пациентов до и после лечения по сравнению с контрольной группой по U-критерию Манна-Уитни.

Рисунок 3. Ферментативная активность тромбоцитарной глутатион-8-трансферазы до (А) и после лечения (Б) у пациентов Гр1, Гр2 и Гр3 и условно здоровых лиц контрольной группы

П р и м е ч а н и е. Активность глутатион-S-трансферазы статистически значимо (p<0,005) снижена у пациентов Гр2 до лечения по сравнению с контрольной группой по U-критерию Манна‒Уитни.

Сравнительный анализ динамики биохимических показателей (на момент поступления и после лечения) продемонстрировал статистически значимое (p<0,006) снижение активности ГСТ в Гр1 после основной психотропной терапии без назначения дополнительного курса лечения согласно оценке с применением критерия парных сравнений Вилкоксона. Как следствие, показатель активности ГСТ после антипсихотической терапии в Гр1 имел статистически значимое (p<0,02) более низкое значение по сравнению с контрольной группой по U-критерию Манна‒Уитни.

По результатам исследования зарегистрированы корреляционные взаимосвязи между биохимическими показателями крови и актуальным психическим состоянием пациентов. Биохимические показатели и количественная оценка психопатологической симптоматики по психометрическим шкалам PANSS, HAMD и CGI имели корреляционные взаимосвязи во всех группах пациентов клинической выборки.

В Гр1 обнаружены положительные статистически значимые взаимосвязи между исходным уровнем ГДГ и оценкой психотического состояния после психотропной терапии – количественная суммарная балльная оценка по шкале PANSS (R=0,6, p<0,03) и подшкале PANSS-Pos (R=0,8, p<0,001). Исходный уровень эритроцитарной ГСТ характеризовался статистически значимой положительной корреляционной взаимосвязью с первоначальной (при поступлении) количественной суммарной балльной оценкой по шкале PANSS (R=0,6, p<0,01) и по двум подшкалам ‒ PANSS-Neg негативных расстройств и PANSS-Psy общей психопатологии (R=0,5, p<0,03, R=0,6, p<0,01 со- ответственно), а также по шкале CGI (R=0,5, p<0,03). Кроме того, установлены положительные статистически значимые корреляционные взаимосвязи между исходным уровнем активности ГДГ и суммарным количеством баллов по психодиагностическим шкалам HAMD и CGI после курса антипсихотической терапии (R=0,7, p<0,02 для каждого параметра).

В Гр2 отмечалась статистически значимая отрицательная корреляционная взаимосвязь между исходным уровнем ГДГ и суммарным количеством баллов после лечения по стандартизованной оценке PANSS (R=-0,4, p<0,05), причем характер взаимосвязи был диаметрально противоположен положительной корреляционной связи между теми же параметрами в Гр1. В Гр2, так же как и Гр1, обнаружена статистически значимая положительная корреляционная взаимосвязь между зафиксированным на момент поступления показателем эритроцитарной ГСТ и двумя стартовыми (при поступлении) показателями ‒ количественной суммарной балльной оценкой по шкале PANSS (R=0,6, p<0,01) и суммарной балльной оценкой по подшкале PANSS-Psy (R=0,5, p<0,02). В отличие от двух других клинических групп, в Гр2 зафиксирована статистически значимая положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем эритроцитарной ГСТ на момент первичного обследования и количественной суммарной балльной оценкой по подшкале PANSS-Psy (R=0,45, p<0,05) и количественной суммарной балльной оценкой по шкале CGI (R=0,5, p<0,04), выставленной после курса сочетанной (антипсихотической и антиоксидантной) терапии.

В Гр3 были выявлены две статистически значимые корреляционные взаимосвязи (положительные и отрицательные): 1) между исходным уровнем активности ГР и первоначальной (при поступлении) количественной суммарной балльной оценкой психотического состояния по подшкале PANSS-Pos (R=0,5, p<0,01); 2) между уровнем активности ГР на момент поступления и суммарной количественной оценкой тяжести депрессивной симптоматики (в баллах) по шкале HAMD-17 по окончании комбинированной терапии, включающей психотропные и нейрометабо-лические препараты (R=-0,5, p<0,01).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При манифестирующих в позднем возрасте психозах преимущественно назначают антипсихотическую (с меньшей частотой – антидепрес-сивную) терапию, что определяет предрасположенность пожилых людей к повышенному риску резкого обострения множественной соматической патологии в связи с морфофункциональными преобразованиями в процессе возрастных изменений. В широкий перечень таких соматических заболеваний входят метаболический синдром, заболевания опорно-двигательного аппарата, почек, двигательных и судорожных расстройств [24]. Побочные эффекты психотропной терапии представляют собой актуальную проблему в психиатрии, особенно в геронтопсихиатрии, в том числе речь идет о низкой приверженности пациентов к соблюдению режима лечения. Поскольку клиническая эффективность недавно одобренных методов фармакотерапии поздней дискинезии доказательно не аргументирована [25], новые подходы к решению этой проблемы могут быть полезны в курации пациентов, страдающих от побочных эффектов применения нейролептиков.

В ряде исследований отечественных авторов приводятся доказательства, констатирующие обоснованность применения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в терапии больных шизофренией [10, 11].

Результаты нашего исследования подтверждают целесообразность включения в общую схему антипсихотической или антидепрессивной терапии в качестве составляющей компоненты антиоксидантных (мексидол) или метаболических препаратов, что позволяет добиться снижения побочных эффектов психотропной терапии в некоторых клинических группах пациентов с ППВ.

Предпринятое нами исследование представляет собой первую попытку стратифицированного подхода к пациентам, распределенным по отдельным группам в зависимости от наличия или отсутствия дополнительной терапии, помимо стандартного алгоритма психотропной терапии, назначаемой при ППВ.

Согласно итоговым результатам исследования в группах больных позднего возраста определены: 1) характерные особенности клинических проявлений психотических расстройств, 2) отличительные признаки биохимических параметров крови, с последующей рекомендацией дополнительного включения при необходимости препаратов с антиоксидантным и метаболическим спектром действия. Антиоксидантный и антигипокси-ческий препарат 2-этил-6-метил-3-гидрокси-пиридина сукцинат пациентам с ППВ, проходивших стационарное лечение в геронтологическом отделении ФГБНУ НЦПЗ, назначался в виде внутривенных инъекций. Кроме того, мексидол может применяться путем перорального приема, что расширяет потенциальный контингент нуждающихся в оказании психиатрической помощи (амбулаторные больные).

Определение необходимых биохимических параметров не требует использования специального дорогого оборудования и реагентов. Лабораторное исследование простое и безопасное, малозатратное по времени и стоимости, но при этом информативный метод, представляющий ценность при стратификации пациентов для оценки вероятности снижения побочных (нейромотор-ный, возбуждающий, седативный и пр.) эффектов антипсихотиков. В геронтопсихиатрической практике динамическое изучение биохимических показателей крови (активность ферментов метаболизма глутамата и глутатиона в тромбоцитах и эритроцитах) расширит стандартизованную количественную оценку психического состояния по данным психометрических шкал. Информированность врача-психиатра о биохимических параметрах в совокупности с объективными сведениями об актуальном психическом состоянии может не только содействовать в дифференциальном отборе пациентов для назначения дополнительных лекарственных средств, но и иметь прогностическое значение. Так, исходный уровень ГДГ статистически значимо связан с показателями по шкале PANSS, измеренными после курса лечения (установленные корреляционные связи: положительная ‒ в Гр1, отрицательная ‒ в Гр2). Следовательно, исходный уровень ГДГ может служить прогностическим маркером в Гр1 и Гр2. Помимо того, исходные уровни ферментативной активности ГР и ГСТ эритроцитов могут иметь прогностическое значение в Гр2, поскольку статистически значимо связаны с оценками по шкалам PANSS и CGI по окончании лечения. Заключительные результаты могут стать основой для изучения эффективности включения других веществ природного происхождения, в том числе антиоксидантов, с целью сокращения частоты и тяжести побочных эффектов психотропной терапии.