Биологическая активность фенбендазола на основе супрамолекулярной системы доставки с динатриевой солью глицирризиновой кислоты

Вследствие широкого распространения гельминтозов животных возникает необходимость применения инновационных противопаразитарных препаратов. Фенбендазол широко используется во всем мире для химиотерапии гельминтозов, однако в ряде случаев эффективен только в повышенной дозе. В настоящей работе нами впервые показано изменение физико-химических свойств, параметров фармакокинетики и повышение антигельминтной эффективности фенбендазола, полученного посредством механохимической обработки с использованием для адресной доставки динатриевой соли глицирризиновой кислоты. Целью наших исследований было повышение биологической активности твердой дисперсии фенбендазола с динатриевой солью глицирризиновой кислоты (ТДФ с Na2ГК), оценка растворимости композиций ТДФ с Na2ГК, параметров фармакокинетики и их антигельминтной эффективности на лабораторных моделях Trichinella spiralis и Hymenolepis nana и в полевых условиях на овцах, спонтанно зараженных желудочно-кишечными нематодами и мониезиями. ТДФ с Na2ГК была получена в одну стадию механохимического процесса в шаровой мельнице LE-101 (Венгрия). Соотношение фенбендазола («Changzhou Yabong Pharmaceuticals Co., Ltd.», Китай) и динатриевой соли глицирризиновой кислоты («Yuli County Jinxing Licorice Products Co.», Китай) было равным 1:10. Процесс продолжался в течение 4 ч при 90 об/мин. Параметры фармакокинетики фенбендазола и его метаболитов в организме овец породы ставропольский меринос изучали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием. Сформировали две группы клинически здоровых овец (по 5 гол. в каждой), в одной животные однократно перорально получали ТДФ с Na2ГК, в другой - субстанцию фенбендазола (ФБЗ) (дозы 2 мг/кг). Пробы крови отбирали из яремной вены до и через 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 33, 48, 72 и 144 ч после введения ТДФ с Na2ГК и базового препарата. Рассчитывали константу скорости абсорбции, время всасывания в кровь половины введенной дозы, клиренс, максимальную концентрации в сыворотке крови, время достижения максимальной концентрации, период полувыведения, площадь под кривой «концентрация-время» и время удержания в кровотоке. Для оценки эффективности ТДФ с Na2ГК против Hymenolepis nana и Trichinella spiralis использовали по 50 белых инбредных мышей-самок линии BALB/c массой 16-18 г. Яйца H. nana вводили животным внутрижелудочно с помощью шприца (по 200 яиц на особь). На 13-е сут после заражения в желудок мышей I, II и III групп (по 10 особей в каждой) однократно вводили ТДФ с Na2ГК в дозах соответственно 3,0; 2,0 и 1,0 мг/кг по д.в. в 1 % крахмальном геле. Базовым препаратом служила субстанция ФБЗ, которую задавали в дозе 2,0 мг/кг (IV опытная группа). Животные контрольной группы получали крахмальный гель в том же объеме. Изолят T. spiralis получали посредством серийного пассажа личинок I стадии самкам крыс. До заражения мышей содержали в течение 12 ч на голодной диете, затем им в желудок вводили по 200 личинок с помощью туберкулинового шприца. На 3-и сут после заражения мышей разделили на четыре опытные и одну контрольную группы (по 10 особей в каждой). ТДФ с Na2ГК вводили в желудок мышам I, II и III опытных групп в дозах соответственно 3,0; 2,0 и 1,0 мг/кг по д.в. в 1 % крахмальном геле. Субстанцию ФБЗ вводили особям IV опытной группы в дозе 2 мг/кг. Контрольные животные получали 1,5 % крахмальный гель в той же дозе. Эффективность испытуемых средств против H. nana и T. spiralis определяли по данным вскрытия. Антигельминтную активность ТДФ с Na2ГК на молодняке овец породы ставропольский меринос изучали в производственных условиях ООО «Агроресурс» (Самарская обл., Пестравский р-н) летом 2016-2017 годов. При каждой инвазии животным подопытных групп назначали однократно перорально ТДФ с Na2ГК в дозах 3,0; 2,0 и 1,0 мг/кг по действующему веществу в сравнении с субстанцией ФБЗ в дозе 2,0 мг/кг. Контрольной группе животных препарат не вводили. Антигельминтную активность лекарственных форм определяли по данным вскрытий кишечника мышей и результатам исследований проб фекалий овец методом McMaster до и после введения препаратов. Данные физико-химических исследований показали повышение растворимости, уменьшение размеров частиц композиций ТДФ с Na2ГК и образование агрегатов неправильной формы. Результаты изучения параметров фармакокинетики свидетельствовали о значительном повышении скорости абсорбции ТДФ с Na2ГК и поступления их в кровь, повышении в 2,5 раза максимальной концентрации фенбендазола и его метаболитов в крови, а также снижении скорости выведения препарата из организма по сравнению с субстанцией ФБЗ. ТДФ с Na2ГК в дозах 3,0; 2,0 и 1,0 мг/кг проявляла соответственно 100; 98,05 и 92,74 % активность против T. spiralis ; 100; 98,67 и 89,04 % - против H. nana ; 100; 95,37; 92,07 - против Nematodirus spp.; 100; 95,42 и 90,75 % - против желудочно-кишечных стронгилят; 96,44; 91,61 и 81,12 % - против Moniezia expansa.