Научные статьи \ Прикладные науки. Медицина. Технология \ Mедицинские науки

Биологическая активность фенбендазола на основе супрамолекулярной системы доставки с динатриевой солью глицирризиновой кислоты

Биологическая активность фенбендазола на основе супрамолекулярной системы доставки с динатриевой солью глицирризиновой кислоты

Автор: Варламова А.И., Архипов И.А.

Журнал: Сельскохозяйственная биология @agrobiology

Рубрика: Антигельминтные препараты

Статья в выпуске: 4 т.55, 2020 года.

Бесплатный доступ

Вследствие широкого распространения гельминтозов животных возникает необходимость применения инновационных противопаразитарных препаратов. Фенбендазол широко используется во всем мире для химиотерапии гельминтозов, однако в ряде случаев эффективен только в повышенной дозе. В настоящей работе нами впервые показано изменение физико-химических свойств, параметров фармакокинетики и повышение антигельминтной эффективности фенбендазола, полученного посредством механохимической обработки с использованием для адресной доставки динатриевой соли глицирризиновой кислоты. Целью наших исследований было повышение биологической активности твердой дисперсии фенбендазола с динатриевой солью глицирризиновой кислоты (ТДФ с Na2ГК), оценка растворимости композиций ТДФ с Na2ГК, параметров фармакокинетики и их антигельминтной эффективности на лабораторных моделях Trichinella spiralis и Hymenolepis nana и в полевых условиях на овцах, спонтанно зараженных желудочно-кишечными нематодами и мониезиями. ТДФ с Na2ГК была получена в одну стадию механохимического процесса в шаровой мельнице LE-101 (Венгрия). Соотношение фенбендазола («Changzhou Yabong Pharmaceuticals Co., Ltd.», Китай) и динатриевой соли глицирризиновой кислоты («Yuli County Jinxing Licorice Products Co.», Китай) было равным 1:10. Процесс продолжался в течение 4 ч при 90 об/мин. Параметры фармакокинетики фенбендазола и его метаболитов в организме овец породы ставропольский меринос изучали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием. Сформировали две группы клинически здоровых овец (по 5 гол. в каждой), в одной животные однократно перорально получали ТДФ с Na2ГК, в другой - субстанцию фенбендазола (ФБЗ) (дозы 2 мг/кг). Пробы крови отбирали из яремной вены до и через 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 33, 48, 72 и 144 ч после введения ТДФ с Na2ГК и базового препарата. Рассчитывали константу скорости абсорбции, время всасывания в кровь половины введенной дозы, клиренс, максимальную концентрации в сыворотке крови, время достижения максимальной концентрации, период полувыведения, площадь под кривой «концентрация-время» и время удержания в кровотоке. Для оценки эффективности ТДФ с Na2ГК против Hymenolepis nana и Trichinella spiralis использовали по 50 белых инбредных мышей-самок линии BALB/c массой 16-18 г. Яйца H. nana вводили животным внутрижелудочно с помощью шприца (по 200 яиц на особь). На 13-е сут после заражения в желудок мышей I, II и III групп (по 10 особей в каждой) однократно вводили ТДФ с Na2ГК в дозах соответственно 3,0; 2,0 и 1,0 мг/кг по д.в. в 1 % крахмальном геле. Базовым препаратом служила субстанция ФБЗ, которую задавали в дозе 2,0 мг/кг (IV опытная группа). Животные контрольной группы получали крахмальный гель в том же объеме. Изолят T. spiralis получали посредством серийного пассажа личинок I стадии самкам крыс. До заражения мышей содержали в течение 12 ч на голодной диете, затем им в желудок вводили по 200 личинок с помощью туберкулинового шприца. На 3-и сут после заражения мышей разделили на четыре опытные и одну контрольную группы (по 10 особей в каждой). ТДФ с Na2ГК вводили в желудок мышам I, II и III опытных групп в дозах соответственно 3,0; 2,0 и 1,0 мг/кг по д.в. в 1 % крахмальном геле. Субстанцию ФБЗ вводили особям IV опытной группы в дозе 2 мг/кг. Контрольные животные получали 1,5 % крахмальный гель в той же дозе. Эффективность испытуемых средств против H. nana и T. spiralis определяли по данным вскрытия. Антигельминтную активность ТДФ с Na2ГК на молодняке овец породы ставропольский меринос изучали в производственных условиях ООО «Агроресурс» (Самарская обл., Пестравский р-н) летом 2016-2017 годов. При каждой инвазии животным подопытных групп назначали однократно перорально ТДФ с Na2ГК в дозах 3,0; 2,0 и 1,0 мг/кг по действующему веществу в сравнении с субстанцией ФБЗ в дозе 2,0 мг/кг. Контрольной группе животных препарат не вводили. Антигельминтную активность лекарственных форм определяли по данным вскрытий кишечника мышей и результатам исследований проб фекалий овец методом McMaster до и после введения препаратов. Данные физико-химических исследований показали повышение растворимости, уменьшение размеров частиц композиций ТДФ с Na2ГК и образование агрегатов неправильной формы. Результаты изучения параметров фармакокинетики свидетельствовали о значительном повышении скорости абсорбции ТДФ с Na2ГК и поступления их в кровь, повышении в 2,5 раза максимальной концентрации фенбендазола и его метаболитов в крови, а также снижении скорости выведения препарата из организма по сравнению с субстанцией ФБЗ. ТДФ с Na2ГК в дозах 3,0; 2,0 и 1,0 мг/кг проявляла соответственно 100; 98,05 и 92,74 % активность против T. spiralis ; 100; 98,67 и 89,04 % - против H. nana ; 100; 95,37; 92,07 - против Nematodirus spp.; 100; 95,42 и 90,75 % - против желудочно-кишечных стронгилят; 96,44; 91,61 и 81,12 % - против Moniezia expansa.

Еще

Фенбендазол, твердая дисперсия, динатриевая соль глицирризиновой кислоты, эффективность, фармакокинетика, гельминтозы

Короткий адрес: https://sciup.org/142226341

IDR: 142226341   |   УДК: 619:615.284   |   DOI: 10.15389/agrobiology.2020.4.830rus

Biological activity of fenbendazole based on supramolecular delivery system with disodium salt of glycyrrhizic acid

Due to the wide spread of animal helminthiasis, it becomes necessary to use innovative antiparasitic drugs. Fenbendazole is widely used all over the world for chemotherapy of helminthiasis, but in some cases, it is effective only in a high dose. This study, for the first time, has shown changes of physicochemical properties, pharmacokinetic parameters and an increase in the anthelmintic efficacy of mechanochemically obtained complexes of fenbendazole with disodium salt of glycyrrhizic acid for targeted delivery. Our research aimed to increase the biological activity of a solid dispersion of fenbendazole with disodium salt of glycyrrhizic acid (SDF with Na2GA), to evaluate the solubility of SDF compositions with Na2GA, pharmacokinetic parameters, and anthelmintic efficacy for laboratory models of Trichinella spiralis and Hymenolepis nana and in field tests on sheep naturally infected with gastrointestinal nematodes and moniesia. SDF with Na2GA was obtained in one-stage process in LE-101 ball mill (Hungary). The ratio of fenbendazole (Changzhou Yabong Pharmaceuticals Co., Ltd., China) and disodium salt of glycyrrhizic acid (Yuli County Jinxing Licorice Products Co., China) was 1:10. The process continued for 4 hours at 90 rpm. Pharmacokinetic parameters of fenbendazole and its metabolites in sheep were studied by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry detection. SDF with Na2GA and the substance of fenbendazole (FBZ) was administered to two groups of clinically healthy sheep (5 animals each) once per or at the dose of 2 mg/kg of active substance. Blood samples were taken from the jugular vein 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 33, 48, 72, and 144 hours after administration of SDF with Na2GA and the basic drug. The absorption rate constant, absorption half-life, clearance of the drug from the blood plasma, maximum drug concentration, time to reach maximum plasma drug concentration following drug administration, elimination half-life, area under the concentration-time curve and mean residence time were calculated. The efficacy of SDF with Na2GA against Hymenolepis nana and Trichinella spiralis was studied with 50 white inbred female BALB/c mice weighing 16-18 g. The eggs of H. nana were administered intragastrically with a syringe, 200 eggs per animal. On day 13 after infection, SDF with Na2GA in 1 % starch gel was administered into the stomach of mice of I, II and III groups (10 animals each) at doses of 3.0; 2.0 and 1.0 mg/kg of active substance, respectively. FBZ was the basic drug which was applied at the dose of 2.0 mg/kg (experimental group IV). The animals of the control group received the same volume of the starch gel. Trichinella spiralis was isolated by serial passages of the first stage larvae to female rats. Before infection, the mice were kept on a starvation diet for 12 hours, and then 200 larvae were injected into their stomachs using a tuberculin syringe. On day 3 after infection, the mice were divided into four experimental and one control groups (10 animals each). SDF with Na2GA in 1 % starch gel was administered into the stomachs of mice of experimental groups I, II, and III at doses of 3.0; 2.0 and 1.0 mg/kg of active substance, respectively. The FBZ substance was administered to mice of IV experimental group at the dose of 2 mg/kg. Control group of animals received 1,5 % starch gel at the same dose. The efficacy of the drugs against H. nana and T. spiralis was determined from necropsy data. The anthelmintic activity of SDF with Na2GA was also studied on young Stavropol merino sheep in field tests (LTD Agroresurs, Samara Province, Pestravsky District) in the summer 2016-2017. SDF with Na2GA was administered per or to the animals of the experimental groups (a single application per or at the doses of 3.0; 2.0 and 1.0 mg/kg of active substance vs. FBZ at the dose of 2.0 mg/kg. The control group of animals did not receive the drugs. Anthelmintic activity of drugs was determined according to the data of necropsy of the intestines of mice and the results of studies of sheep feces samples by the McMaster method before and after administration of the drugs. The data of physicochemical studies have shown an increase in solubility, a decrease in the particle size of the compositions of SDF with Na2GA, and the formation of irregularly shaped aggregates. The pharmacokinetic parameters indicated a significant increase in the rate of absorption of SDF with Na2GA and their entry into the blood, a 2,5-fold increase in the maximum concentration of fenbendazole and its metabolites in the blood, as well as a decrease in the rate of drug elimination from the body compared to the FBZ. SDF with Na2GA (3.0; 2.0 and 1.0 mg/kg) showed 100; 98,05 and 92,74 % activity against T. spiralis , 100, 98.67 and 89.04 % against H. nana , 100, 95.37 and 92.07 % against Nematodirus spp., 100, 95.42 and 90.75 % against gastrointestinal strongylates, and 96.44, 91.61 and 81.12 % against Moniezia expansa.

Еще

Список литературы Биологическая активность фенбендазола на основе супрамолекулярной системы доставки с динатриевой солью глицирризиновой кислоты

  • Holsback L., Luppi P.A.R., Silva C.S., Negrão G.C., Conde G., Gabriel H.V., Balestrieri J.V., Tomazella L. Anthelmintic efficiency of doramectin, fenbendazole, and nitroxynil, in combination or individually, in sheep worm control. Rev. Bras. Parasitol. Vet., 2016, 25(3): 353-358 ( ). DOI: 10.1590/S1984-29612016025
  • Riviere J.E., Papich M.G. Veterinary pharmacology and therapeutics. Wiley-Blackwell, Hoboken, 2009.
  • Архипов И.А. Антигельминтики: фармакология и применение. М., 2009.
  • Torres-Acosta J.F.J., Hoste H. Alternative or improved methods to limit gastro-intestinal parasitism in grazing sheep and goats. Small Ruminant Research, 2008, 77(2-3): 159-173 ( ). DOI: 10.1016/j.smallrumres.2008.03.009
  • Islam M., Islam S., Howlader M.R., Lucky N.S. Comparative efficacy of Albendazole, Fenbendazole and Levamisole against gastrointestinal nematodiasis in cattle of Bangladesh. International Journal of Biological Research, 2015, 3(1): 25-35.
  • Tramboo S.R., Shahardar R.A., Allaie I.M., Wani Z.A., Abbas M. Efficacy of ivermectin, closantel and fenbendazole against gastrointestinal nematodes of sheep in Kashmir valley. J. Parasit. Dis., 2017, 41(2): 380-382 ( ).
  • DOI: 10.1007/s12639-016-0810-5
  • Bushra M., Shahardar R.A., Allaie I.M., Wani Z.A. Efficacy of closantel, fenbendazole and ivermectin against GI helminths of cattle in central Kashmir. J. Parasit. Dis., 2019, 43(2): 289-293 ( ).
  • DOI: 10.1007/s12639-019-01091-w
  • Kalpana P., Manish S., Dinesh S.K., Surendra J.K. Solid dispersion: approaches, technology involved, unmet need & challenges. Drug Invent. Today, 2010, 2(7): 349-357.
  • Krishnaiah Y.S.R. Pharmaceutical technologies for enhancing oral bioavailability of poorly soluble drugs. J. Bioequiv. Availab., 2010, 2(2): 28-36 ( ).
  • DOI: 10.4172/jbb.1000027
  • Ye Y., Zhang X., Zhang T., Wang H., Wu B. Design and evaluation of injectable niclosamide nanocrystals prepared by wet media milling technique. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2015, 41(9): 1416-1424 ( ).
  • DOI: 10.3109/03639045.2014.954585
  • Polysaccharides for drug delivery and pharmaceutical applications. ACS Symposium Series, vol. 934 /R.H. Marchessault, F. Ravenelle, X.X. Zhu (eds.). Washington DC, 2006 ( ).
  • DOI: 10.1021/bk-2006-0934.fw001
  • Kang J., Kumar V., Yang D., Chowdhury P.R., Hohl R.J. Cyclodextrin complexation: influence on the solubility, stability and cytotoxicity of camptothecin, an antineoplastic agent. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2002, 15(2): 163-170 (
  • DOI: 10.1016/s0928-0987(01)00214-7)
  • Loftsson T., Vogensen S.B., Brewster M.E., Konráðsdóttir F. Effects of cyclodextrins on drug delivery through biological membranes. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2007, 96(10): 2532-2546 ( ).
  • DOI: 10.1002/jps.20992
  • Shakhtshneider T.P., Boldyrev V.V. Mechanochemical synthesis and mechanical activation of drugs. In: Reactivity of molecular solids /E.V. Boldyreva, V.V. Boldyrev (eds.). John Wiley & Sons, New York, 1999.
  • Душкин А.В., Сунцова Л.П., Халиков С.С. Механохимическая технология для повышения растворимости лекарственных веществ. Фундаментальные исследования, 2013, 1(часть 2): 448-457.
  • Selyutina O.Yu., Polyakov N.E., Korneev D.V., Zaitsev B.N. Influence of glycyrrhizin on permeability and elasticity of cell membrane: perspectives for drugs delivery. Drug Delivery, 2016, 23(3): 848-855 ( ).
  • DOI: 10.3109/10717544.2014.919544
  • Селютина О.Ю., Апанасенко И.Е., Поляков Н.Э. Исследование мембраномодифицирующей активности глицирризиновой кислоты. Известия Академии наук. Серия химическая, 2015, 64(7): 1555-1559.
  • Dushkin A.V., Tolstikova T.G., Khvostov M.V., Tolstikov G.A. Complexes of polysaccharides and glycyrrhizic acid with drug molecules. Mechanochemical synthesis and pharmacological activity. In: The complex world of polysaccharides /D.N. Karunaratn (ed.). InTech, Rijeka, 2012.
  • Meteleva E.S., Chistyachenko Y.S., Suntsova L.P., Khvostov M.V., Polyakov N.E., Selyutina O.Y., Tolstikova T.G., Frolova T.S., Mordvinov V.A., Dushkin A.V., Lyakhov N.Z. Disodium salt of glycyrrhizic acid - a novel supramolecular delivery system for anthelmintic drug praziquantel. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2019, 50: 66-77 ( ).
  • DOI: 10.1016/j.jddst.2019.01.014
  • Graebin C.S. The pharmacological activities of glycyrrhizinic acid ("glycyrrhizin") and glycyrrhetinic acid. In: Sweeteners. Reference series in phytochemistry /J.M. Merillon, K. Ramawat (eds.). Springer, Cham, 2016 ( ).
  • DOI: 10.1007/978-3-319-26478-3_15-1
  • Arkhipov I.A., Khalikov S.S., Sadov K.M., Dushkin A.V., Meteleva E.S., Varlamova A.I., Odoevskaya I.M., Danilevskaya N.V. Influence of mechanochemical technology on anthelmintic efficacy of the supramolecular complex of fenbendazole with polyvinylpyrrolidone. J. Adv. Vet. Anim. Res., 2019, 6(1): 133-141 ( ).
  • DOI: 10.5455/javar.2019.f323
  • Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических субстанций /Под ред. Р.У. Хабриева. М., 2005.
  • Архипов И.А., Халиков С.С., Душкин А.В., Варламова А.И., Мусаев М.Б., Поляков Н.Э., Чистяченко Ю.С., Садов К.М., Халиков М.С. Супрамолекулярные комплексы антигельминтных бензимидазольных препаратов. Получение и свойства. М., 2017.
  • Кочетков П.П., Варламова А.И., Абрамов В.Е., Мисюра Н.С., Абрамова Е.В., Абрамов С.В., Кошеваров Н.И., Архипов И.А. Определение фенбендазола и его метаболитов в молоке коров методом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. Российский паразитологический журнал, 2016, 38(4): 554-562 ( ).
  • DOI: 10.12737/23082
  • Астафьев Б.А., Яроцкий Л.С., Лебедева М.Н. Экспериментальные модели паразитозов в биологии и медицине /Под ред. И.В. Тарасевича. М., 1989.
  • Ministry of Agriculture Fisheries and Food (MAFF). Manual of veterinary parasitological laboratory techniques. Reference Book 418, Her Majesty's Stationery Office, London, 1986.
  • Wood I.B., Amaral N.K., Bairden K., Dunkan J.L., Kassai T., Malone J.B., Pancavich J.A., Reinecke R.K., Slocombe O., Taylor S.M., Vercruysse J. World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology (WAAVP) second edition of guidelines for evaluating the efficacy of anthelmintics in ruminants (bovine, ovine, caprine). Veterinary Parasitology, 1995, 58(3): 181-213 (
  • DOI: 10.1016/0304-4017(95)00806-2)
  • Zhang Y., Huo M., Zhou J., Xie S. PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Computer Methods and Programs in Biomedicine, 2010, 99(3): 306-314 ( ).
  • DOI: 10.1016/j.cmpb.2010.01.007
  • Метелева Е.С., Чистяченко Ю.С., Сунцова Л.П., Цыганов М.А., Вишнивецкая Г.Б., Августинович Д.Ф., Хвостов М.В., Поляков Н.Э., Толстикова Т.Г., Мордвинов В.А., Душкин А.В., Ляхов Н.З. Физико-химические свойства и противоописторхозное действие механохимически синтезированных твердых композиций празиквантела и динатриевой соли глицирризиновой кислоты. Доклады Академии наук, 2018, 481(6): 694-697 ( ).
  • DOI: 10.31857/S086956520002111-5
  • Wang Y., Zhao B., Wang S., Liang Q., Cai Y., Yang F., Li G. Formulation and evaluation of novel glycyrrhizic acid micelles for transdermal delivery of podophyllotoxin. Drug Delivery, 2016, 23(5): 1623-1635 ( ).
  • DOI: 10.3109/10717544.2015.1135489
  • Kong R., Zhu X., Meteleva E.S., Chistyachenko Y.S., Suntsova L.P., Polyakov N.E., Khvostov M.V., Baev D.S., Tolstikova T.G., Yu J., Dushkin A.V., Su W. Enhanced solubility and bioavailability of simvastatin by mechanochemically obtained complexes. International Journal of Pharmaceutics, 2017, 534(1-2): 108-111 ( ).
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.10.011
  • Deese A.J., Dratz E.A., Hymel L., Fleischer S. Proton NMR T1, T2, and T1ρ relaxation studies of native and reconstituted sarcoplasmic reticulum and phospholipid vesicles. Biophys. J., 1982, 37(1): 207-216 (
  • DOI: 10.1016/s0006-3495(82)84670-5)
  • Sakamoto S., Nakahara H., Uto T., Shoyama Y., Shibata O. Investigation of interfacial behavior of glycyrrhizin with a lipid raft model via a Langmuir monolayer study. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, 2013, 1828(4): 1271-1283 ( ).
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2013.01.006
  • Kornievskaya V.S., Kruppa A.I., Leshina T.V. NMR and photo-CIDNP investigations of the glycyrrhizinic acid micelles influence on solubilized molecules. J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem., 2008, 60(1): 123-130 ( ).
  • DOI: 10.1007/s10847-007-9360-x
  • Matsuoka K., Miyajima R., Ishida I., Karasawa S., Yoshimura T. Aggregate formation of glycyrrhizic acid. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 2005, 500: 112-117 ( ).
  • DOI: 10.1016/j.colsurfa.2016.04.032
  • Kong R., Zhu X., Meteleva E.S., Chistyachenko Y.S., Suntsova L.P., Polyakov N.E., Khvostov M.V., Baev D.S., Tolstikova T.G., Yu J., Dushkin A.V., Su W. Enhanced solubility and bioavailability of simvastatin by mechanochemically obtained complexes. International Journal of Pharmaceutics, 2017, 534(1-2): 108-118 ( ).
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.10.011
Еще
QR-код для установки приложения SciUp Наведите камеру и скачайте бесплатное приложение SciUp