Биологические маркеры алкоголизма: современное состояние и перспективы использования

В последнее время во многих странах мира ведется активная разработка методов лабораторной диагностики различных патологических состояний с использованием различных биологических маркеров [1-3]. Биологическим маркером считается любая характеристика, которая может быть объективно измерена и надежно указывающая на предрасположенность к какому-либо патологическому состоянию, либо на его наличие [4].

Многие страны испытывают тяжелое бремя алкогольных проблем [5], что обуславливает актуальность использования в экспертной и клинической практике биохимических маркеров однократного и хронического употребления алкоголя. В настоящее время сфера использования биохимических маркеров алкогольной интоксикации достаточно широка. В частности, они используются с целью подтверждения факта употребления алкоголя, в качестве инструментов скрининга и диагностики хронической алкогольной интоксикации [6-11].

Ранняя диагностика алкогольной зависимости и сопутствующей ей соматической патологии позво- ляет своевременно начать лечение, что значительно улучшает прогноз [7]. В клинической практике диагностика связанных с алкоголем расстройств основывается на клинической картине, а также на информации, которую предоставляет о себе пациент [12]. Поскольку большинство пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, отрицают факт злоупотребления алкоголем и недооценивают уровня связанных с алкоголем проблем, постановка корректного диагноза часто бывает затруднительной. В этой ситуации, способом объективизации диагностики является использование биологических маркеров. Необходимо подчеркнуть, что результаты лабораторных тестов нельзя интерпретировать изолированно от истории болезни, клинических симптомов, физического и психического состояния пациента.

Маркеры используются при проведении судебно-медицинских экспертиз, диспансеризации лиц, профессиональная деятельность которых сопряжена с высоким риском, контроля качества ремиссии больных алкоголизмом [13-17]. В области трансплантологии биомаркеры используются для подтверждения факта воздержания пациента от употребления алкоголя перед тем, как внести его в лист ожидания для трансплантации печени, а также после трансплантации с целью своевременной диагностики рецидива алкогольной зависимости [18].

Регулярный прием относительно небольших доз алкоголя может привести к поражению органов-мишеней [12], что обуславливает необходимость применения методов лабораторной диагностики в клинике внутренних болезней. Еще одним аспектом использования биомаркеров является скрининг беременных женщин с целью профилактики алкогольного синдрома плода [19].

В настоящее время в клинической практике с диагностической целью широко используется определение активности ряда ферментов [20]. К рутинным методам лабораторной диагностики относится определение уровня гаммаглютамилтрагсферразы (ГГТФ), аланинаминотрансферазы (АлТ), аспарагинаминотрансферазы (АсТ), (в особенности соотношение АсТ/АлТ), являющихся маркерами хронического злоупотребления алкоголем, а также алкогольного поражения печени [20]. Преимуществом использования этих биомаркеров является то, что они могут быть определены в процессе рутинного исследования в клинической лаборатории. Недостатком является относительно низкая чувствительность и специфичность, поскольку их уровень может быть повышенным при поражении печени неалкогольной этиологии, сахарном диабете, сердечно-сосудистой недостаточности, приеме лекарственных препаратов [8]. Чувствительность метода определения активности аминотрансфераз составляет 35%, что является довольно низким показателем. С целью дифференциальной диагностики заболевания печени используется соотношение

АсТ/АлТ (коэффициент ДеРитиса), если он превышает 1,4, то вероятность алкогольного поражения печени составляет 70-78% [10].

К недостаткам использования ферментов в качестве биохимических маркеров относится то, что они не могут быть использованы для мониторинга за выздоровлением в ходе ремиссии, так как их уровень не повышается при регулярном употреблении небольших доз алкоголя, а также при периодическом употреблении больших доз алкоголя. Так, например, активность ГГТФ не повышается у лиц, практикующих кутежный стиль употребления алкоголя (эпизодическое употребление больших доз алкоголя) при отсутствии признаков алкогольного поражения печени [20]. В то же время, активность этого фермента растет при длительном ежедневном употреблении алкоголя в дозе 60 г. (в пересчете на абсолютный алкоголь) у 50% мужчин и 30% женщин [11]. Снижение уровня ГГТФ во время пребывания в соматическом стационаре является надежным признаком алкогольной этиологии заболевания [17].

К рутинным методам лабораторной диагностики хронической алкогольной интоксикации относится определение среднего корпускулярного объема эритроцитов (СКОЭ). Увеличение этого показателя отмечается при употреблении 60 и более грамм алкоголя в абсолютном эквиваленте в течение месяца, а его нормализация происходит в течение нескольких месяцев после полного отказа от употребления алкоголя [18]. Для постановки диагноза и последующего лечения важной является информация относительно дозы употребляемого алкоголя, а также стиля употребления (ежедневное, либо запойное пьянство). Повышение уровня эстерифицированных жирных кислот (ЭЖК) является прямым маркером потребления алкоголя [21]. Поскольку максимальный уровень ЭЖК в плазме крови фиксируется на 79-е сутки после употребления больших доз алкоголя в течение короткого промежутка времени, этот показатель можно использовать в качестве маркера ин-токсикационно - ориентированного (фестивального) стиля потребления алкоголя [9].

В последнее время с целью лабораторной диагностики хронической алкогольной интоксикации используется определение в сыворотке крови кар-богитрат дефицитного трансферрина (КДТ) [22]. Трансферрин является белком, который связывает и переносит ионы железа. Существует несколько изоформ этого белка, различие между которыми определяются степенью гликозилирования. Основная фракция трансферрина представлена изоформой с четырьмя остатками сиаловой кислоты [23]. При алкогольном поражении печени нарушается процесс гликозилирования трансферрина, в результате чего образуются его дефектные формы. Употребление алкоголя даже в относительно небольших дозах (40-60 г. в день) на протяжении нескольких дней, так же как и употребление больших разо- вых доз алкоголя сопровождается ростом удельного веса изоформ с двумя, одним остатком и, даже, полностью десиализированного трансферрина (0-форма) [24]. В норме фракция КДТ находится в пределах 1,3-1,7%, в то время как на фоне употребления алкоголя удельный вес этой фракции может возрастать в 10-15 раз [22]. Преимущество использования данного маркера по сравнению с ГГТФ, АлТ и АсТ заключается в том, что он является более специфичным (90%) и реже дает ложноположительные реакции при поражении печени неалкогольной этиологии [23]. При этом чувствительность метода варьирует по разным оценкам от 20 до 100% [24].

Злоупотребление алкоголем ассоциируется с различными соматическими заболеваниями, а также резко повышает риск травматизма [12] и суицида [25, 26, 27]. Определение КДТ может использоваться в стационарах с целью оценки риска различного рода осложнений, которые могут возникнуть у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, таких, например, как алкогольный абстинентный синдром или алкогольный психоз [22]. Данный маркер также можно использовать для проведения скрининга среди лиц, обратившихся за медицинской помощью в учреждения первичной медицинской сети, с целью выявления проблемных потребителей алкоголя с последующим их направлением на консультацию к профильному специалисту [23]. Коме того, определение КДТ может проводиться в период ремиссии с целью мониторинга эффективности лечения алкогольной зависимости [14]. В последние годы было разработано несколько методов определения КДТ, наиболее перспективным из которых считается метод, основанный на использовании жидкостной хроматографии [13].

Перспективным и высокочувствительным методом контроля за качеством ремиссии является определение этилглюкоронида, который является прямым метаболитом алкоголя [10]. Этилглюкоронид появляется в моче через несколько часов после употребления алкоголя и сохранятся на протяжении 5 дней [18]. К высокочувствительным методам верификации факта употребления алкоголя относятся определение в моче таких его метаболитов как глюкоронид-5-гирокситриптофол и 5 - гидрокситриптофол / 5- ги-рокситриптофол-3-ацетатная кислота [20]. С этой же целью можно использовать определение в крови недоокисленных прямых метаболитов алкоголя, таких как этиловые эфиры жирных кислот (выявляются в течение 24 после употребления алкоголя) и фос-фатидилэтанола (определяется в течение двух недель после алкоголизации в течение 1-2 недель) [8].

Краткий обзор наиболее популярных биохимических маркеров алкоголизма идентифицировал ряд проблем, связанных с их практическим использованием. Идеальный маркер должен обладать высокой чувствительностью и специфичностью. Поскольку чувствительность и специфичность имеющихся в настоящее время лабораторных тестов значительно варьирует в зависимости от пола, возраста и сопутствующей патологии, при изолированном использовании ни один из биохимических маркеров не отвечает критериям «золотого стандарта». Поэтому в последнее время активно изучается эффективность совместного использования нескольких биохимических маркеров. В частности, было показано, что при совместном использовании ГТТФ, КДТ и СКОЭ чувствительность и специфичность составляет 85% [10].

Таким образом, поиск новых биохимических маркеров хронической алкогольной интоксикации, а также разработка более эффективных и менее затратных методов лабораторной диагностики с помощью уже известных маркеров, является актуальной задачей современной биохимии.