Биопсия сторожевых лимфатических узлов, маркированных индоцианином зеленым, в хирургическом лечении рака эндометрия: обзор литературы и собственный опыт

Рак эндометрия является самой распространенной злокачественной опухолью женской репродуктивной системы. В США в 2016 г. выявлено 60 тыс. новых случаев заболевания и 10 тыс. смертей от рака эндометрия [1]. В России рак тела матки занимает третье место в структуре онкологических заболеваний среди женского населения и встречается в 7,7 % [2].

Поражение регионарных лимфатических узлов является основным фактором в решении вопроса о необходимости проведения адъювантной химиотерапии при раке эндометрия [3]. Тазовая лимфодиссекция с целью стадирования заболевания увеличивает продолжительность операции, кровопотерю и риск осложнений. В ближайшем послеоперационном периоде лимфорея после тазовой лимфаденэктомии развивается практически у каждой четвертой пациентки [4].

Концепция определения сторожевых лимфатических узлов (СЛУ) впервые предложена в 1960 г. при изучении рака слюнной железы [5]. Предполагается, что сторожевой лимфоузел, располагающийся первым по ходу лимфооттока от первичной опухоли, первым и поражается при метастазировании рака в регионарные лимфатиче- ские узлы. Отсутствие опухолевых клеток в сторожевом лимфатическом узле позволяет исключить и метастатическое поражение других регионарных лимфатических коллекторов. Преимуществом использования методики определения СЛУ является возможность избежать лимфодиссекции, выполняемой с целью стадирования и обладающей рядом нежелательных явлений [6]. Эта идея уже зарекомендовала себя в лечении злокачественных опухолей других локализаций, например, при выполнении лимфодиссекции у больных раком молочной железы [7]. До настоящего времени основным методом выявления сторожевых лимфатических узлов является введение радиоактивных коллоидных растворов (99mTc) и/или раствора метиленового синего. Уровень достоверности определения узлов в среднем составляет около 80 % [8].

В настоящее время наиболее эффективным представляется использование Индоцианина зеленого (ИЦЗ). Это йодированный краситель, флуоресцирующий в инфракрасном свете, который нашел широкое применение в офтальмологической и кардиологической практике, при исследовании функции печени и визуализации печеночных протоков, а также при оценке адекватности кровоснабжения анастомозов во время операций на органах желудочно-кишечного тракта и трансплантируемого кожного лоскута в пластической хирургии [9]. Его не рекомендуется применять только при известной аллергии на йод. В отличие от 99TC, он контрастирует все регионарные лимфатические коллекторы, при этом длительное время сохраняет отчетливое «свечение» сторожевого лимфоузла [10].

Таким образом, детекция сигнальных лимфатических узлов с помощью индоцианина зеленого является приоритетной технологией. Внедрение ее в концепцию лечения рака эндометрия позволит значительно снизить риск периоперационных осложнений, связанных с лимфаденэктомией, без негативных явлений для прогноза течения заболевания.

Материал и методы

В период с 8 ноября по 26 декабря 2017 г. включительно проведено исследование, направленное на формирование собственного мнения о клинической целесообразности использования методики определения СЛУ у пациенток, страдающих раком эндометрия. Основным критерием включения пациенток в исследование являлось выявление рака эндометрия ранних стадий (I–II, G1–2), при которых показана лимфодиссекция с целью хирургического стадирования. Для картирования сторожевых лимфоузлов использовалась лазерная визуализация индоцианина зеленого (ИЦЗ). Этот флуоресцентный препарат, накапливающийся в регионарных лимфатических коллекторах, вводили в строму шейки матки.

В соответствии с протоколом исследования («Детекция сторожевых лимфатических узлов, маркированных индоцианином зеленым, в хирургическом лечении рака эндометрия» № 54 от 27.10.17, открытое одноцентровое клиническое проспективное исследование IV фазы) картирование осуществляли с помощью системы эндоскопической флуоресцентной визуализации PinPoint фирмы Novadaq (Канада), которая обеспечивает формирование и анализ изображений в реальном времени при лапароскопии. После ревизии брюшной полости и исключения асцита, канцероматоза и отдаленных метастазов выполнялась коагуляция маточных труб для избежания диссеминации опухолевых клеток из полости матки во время манипуляций. Ассистент с помощью иглы для спинальной пункции в шейку матки вводил предварительно разведенный раствор ИЦЗ в концентрации 1,25 мг/мг (25 мг порошка на 20 мл стерильной воды). Инъекцию препарата производили в двух точках на 3 и 9 часах условного циферблата по 1 мл с каждой стороны на глубину 5 мм (0,5 мл) и 10 мм (0,5 мл). Устанавливался маточный манипулятор. Непосредственно после введения препарата в ближнем инфракрасном диапазоне прослеживали лимфатические протоки в области запирательных ямок, по ходу подвздошных сосудов и парааортально, при этом выявляли лимфатические узлы, накопившие флуоресцентный препарат. Последние иссекали и отправляли на срочное гистологическое исследование, срезы изготовлялись с помощью криотома. Процедура ультрастадирования в нашем исследовании не применялась. Решение о выполнении тазовой лимфодиссекции принимали на основании предоперационных данных инструментального обследования, степени дифференцировки опухоли, а также по результатам срочного гистологического исследования.

В проведенном исследовании, согласно рекомендациям Российского общества клинической онкологии (Russco) и американского общества National Comprehensive Cancer Network (NCCN) за 2017 г., у больных раком эндометрия IA стадии с высокой или умеренной степенью дифференцировки ограничивались биопсией СЛУ, при опухолях высокой степени злокачественности опухоли и/ или при прорастании ее больше половины толщи миометрия (стадия IB) выполняли тазовую лимфодиссекцию.

Результаты

Интраоперационное картирование сторожевых лимфатических узлов выполнено 10 пациенткам, средний возраст составил 66,1 ± 7,6 года. Распределение по стадии заболевания и предоперационному риску лимфогенного метастазирования представлено в табл. 1.

Все операции проведены лапароскопическим доступом, препарат удален через влагалище в контейнере. В 4 случаях была выполнена тазовая лимфодиссекция на основании данных предоперационного обследования, при этом у 1 пациентки (№ 6) она дополнена удалением парааортальных лимфоузлов, поскольку интраоперационно выявлено увеличение их размеров. Остальные 6 операций проведены в объеме лапароскопической экстирпации матки с придатками. У всех пациенток выявлены и удалены сторожевые лимфатические узлы с обеих сторон, у 6 они располагались вдоль наружных подвздошных сосудов, у 4 – в запирательной ямке и в проекции гипогастральных сосудов, в 1 случае при картировании визуализирован дополнительный парааортальный лимфатический узел. Ни в одном случае метастатического поражения СЛУ при срочном и при плановом гистологическом исследовании не выявлено. В ближайшем послеоперационном периоде осложнений не было, среднее количество койко-дней, проведенных в стационаре после операции, – 4,5 ± 1,7 (табл. 2).

Обсуждение

В 2014 г. американская организация National Comprehensive Cancer Network (NCCN) впервые включила биопсию сторожевых лимфатических узлов в рекомендации по диагностике и лечению

Таблица 1 характеристика пациенток, включенных в исследование

Стадия рака эндоме- Порядковый номер    Возраст больной, лет          трия Степень злокачествен- Риск лимфогенного ности опухоли       метастазирования 1 76 рT1аN0M0 G1 Низкий 2 62 рT1аN0M0 G1 Низкий 3 62 рT1аN0M0 G2 Низкий 4 72 рT1аN0M0 G1 Низкий 5 71 рT1аN0M0 G1 Низкий 6 78 рT2N0M0 G1 Высокий 7 70 pT1bN0M0 G3 Высокий 8 56 рT1аN0M0 G1 Низкий 9 66 рT1аN0M0 G2 Низкий 10 57 рT1аN0M0 G1 Низкий Таблица 2 Результаты исследования Порядковый номер Объем лимфодиссекции Длительность послеоперационной Расположение СЛУ госпитализации, койко-дней Осложнения 1 СЛУ Запирательная ямка 4 Нет 2 СЛУ Вдоль НПА 4 Нет 3 СЛУ Вдоль НПА 3 Нет 4 СЛУ Вдоль НПА 6 Нет 5 Тазовая ЛАЭ Запирательная ямка 7 Нет 6 Тазовая ЛАЭ Вдоль НПА 7 Нет 7 Тазовая ЛАЭ Запирательная ямка 5 Нет 8 СЛУ Вдоль НПА + парааор-тальная зона 4 Нет 9 СЛУ Запирательная ямка 2 Нет 10 Тазовая ЛАЭ Вдоль НПА 3 Нет Примечания: НПА – наружная подвздошная артерия, ЛАЭ –лимфаденэктомия. рака эндометрия. Указано, что исследование СЛУ   проводится непосредственно перед операцией или может приравниваться к хирургическому стади-рованию карциномы эндометрия при отсутствии признаков поражения лимфатических узлов по данным предоперационного обследования, а также при исключении распространения опухолевого процесса за пределы матки, выявляемого интраоперационно [11].

Ретроспективное исследование Plante et al. [12] продемонстрировало многообещающие результаты использования ИЦЗ у 50 пациенток с раком тела и шейки матки. Согласно исследованию, общая частота выявления лимфатических узлов была 96 % (48 из 50), двусторонняя визуализация достигнута в 88 % (44 из 50). Чувствительность и специфичность метода составила 100 %. Таким образом, результаты позволили предположить, что биопсии СЛУ достаточно для диагностики вовлечения лимфатических узлов в опухолевую прогрессию у пациенток с раком эндометрия с низкой и промежуточной степенью риска, что позволяет решать вопрос о проведении адъювантной химиотерапии без необходимости тазовой лимфаденэктомии.

Методика определения сторожевых лимфоузлов с помощью ИЦЗ отличается простотой в использовании, поскольку не требует предварительной предоперационной подготовки. Вся процедура во время нее, поэтому пациент, находясь под наркозом, не испытывает дополнительного дискомфорта. Качественное изображение в белом свете с разрешением в режиме высокой четкости позволяет четко идентифицировать лимфатические протоки и узлы даже при их нестандартном расположении, а также при избыточном развитии жировой ткани и в условиях адгезивного процесса.

Особое место занимает вопрос наиболее эффективного алгоритма введения индикатора. Большинство авторов считают инъекцию в строму шейки матки предпочтительным вариантом, при этом частота детекции составляет 85–100 % [12–14]. В работе Rossi et al. [15] приводится сравнение этого метода с введением препарата в дно тела матки под контролем гистероскопии на примере 29 наблюдений. При этом корпоральный путь продемонстрировал низкий уровень детекции (33 %), который авторы объяснили высокой частотой инъекций индикатора за пределы органа, более продолжительной кривой обучаемости и использованием малых доз препарата. A. Ditto et al. [16] отмечают, что высокого уровня визуализации СЛУ (по их данным, до 95 %) можно достичь, вводя индикатор под лапароскопическим контролем и обеспечивая достаточное давление в полости матки при гистероскопии. Несмотря на очевидные неудобства этого метода, он позволяет достоверно лучше визуализировать парааортальные СЛУ, что было продемонстрировано в исследовании B. Cormier et al. [14]. Оценив данные более 1500 процедур введения ИЦЗ, они отметили, что при использовании корпорального метода парааорталь-ные СЛУ выявлены в 39 %, тогда как цервикальный путь обеспечивал их визуализацию в 17 %. Стоит отметить, что оценка парааортальных лимфоузлов имеет значение при поздних стадиях заболевания и при опухолях с высоким риском лимфогенного метастазирования.

Как правило, препарату требуется несколько минут, чтобы накопиться в регионарных лимфатических узлах. В исследованиях Rossi et al. [15] и Holloway et al. [8] время от введения ИЦЗ до начала лимфодиссекции составило 10 мин, однако, учитывая немногочисленность подобных работ, невозможно определить оптимальное время для картирования. Продолжительность действия препарата описывается в ряде статей и, как отмечено, не превышает 69 мин.

Лимфоотток от матки достаточно сложен, и, несмотря на то, что основным путем дренажа лимфы является парацервикальный, описан также вариант оттока непосредственно в парааортальные коллекторы через протоки по ходу гонадных сосудов [17]. Отсюда возникает вопрос о наиболее эффективном способе введения флуоресцентного препарата. Ряд авторов [18, 19] утверждают, что введение ИЦЗ непосредственно в шейку матки резко снижает частоту обнаружения вовлечения парааортальных лимфатических узлов в отток лимфы от матки, и предлагают дополнять введение препарата в миометрий дна матки через цервикальный канал. Стоит отметить, что изолированное поражение парааортальных лимфоузлов встречается редко – в 1–3 %. В нашем исследовании у 1 пациентки был визуализирован лимфатический узел в проекции бифуркации аорты, однако при гистологическом исследовании данных за его поражение не получено.

Даже у пациенток с высоким риском лимфогенного метастазирования частота выявления злокачественных клеток в удаленных лимфатических узлах не превышает 14 % [14]. Методика определения СЛУ позволяет выявить и удалить узлы с наибольшим риском злокачественного поражения и избежать увеличения объема лимфодиссекции.