Биопсия сторожевых лимфатических узлов у больных раком молочной железы на фоне беременности. Литературный обзор

Рак молочной железы, меланома и рак шейки матки являются наиболее распространенными злокачественными новообразованиями, диагностируемыми во время беременности, составляя 50 % всех онкологических заболеваний в этой группе больных [1]. Отмечено, что средний возраст беременных с диагностированным раком молочной железы составляет 34,8 года. С учетом наблюдаемой тенденции, если откладывать деторождение до более позднего возраста, можно ожидать, что заболеваемость раком молочной железы во время беременности будет встречаться все чаще [2]. Прогнозируемый рост заболеваемости диктует необходимость разработки специализированных лечебных протоколов, учитывающих уникальные физиологические и этические аспекты ведения беременных пациенток.

Современные клинические рекомендации подчеркивают важность персонализированного подхода, как в диагностике, так и в лечении, основанного на стадии заболевания и сроке гестации [3]. Ключевую роль в достижении баланса между эффективностью лечения и безопасностью для плода играют мультидисциплинарные команды, объединяющие онкологов, хирургов, химиотерапевтов, акушеров и генетиков. Совместная работа направлена на минимизацию тератогенных рисков, связанных как с диагностическими процедурами, хирургическим вмешательством, так и с системной терапией.

Накопленные данные клинических исследований по оценке рисков врожденных аномалий и осложнений при ведении беременности позволяют оптимизировать алгоритмы современного лечения без ущерба для прогноза матери и плода.

МЕТОД БИОПСИИ СТОРОЖЕВОГО ЛИМФАТИЧЕСКОГО УЗЛА (БСЛУ): ВОЗМОЖНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НА ФОНЕ БЕРЕМЕННОСТИ

Основной целью современной онкологической помощи беременным пациенткам является сохранение двух жизней — матери и плода. На сегодняшний день определены оптимальные сроки беременности для безопасного начала химиотерапии, а также разработаны режимы дозирования цитостатических препаратов. Однако применение радиофармпрепаратов (РФП) как для диагностики, так и для лечения остается предметом дискуссий из-за потенциальных рисков для плода.

МЕТОД БСЛУ КАК АЛЬТЕРНАТИВА АКСИЛЛЯРНОЙ ДИССЕКЦИИ

Состояние лимфатических узлов остается ключевым прогностическим фактором при РМЖ. Исторически аксил-лярная лимфодиссекция, впервые примененная более 200 лет назад [4], использовалась для стадирования и локального контроля заболевания. Однако эта процедура сопряжена с высоким риском осложнений, включая лимфедему, ограничение подвижности руки и неврологические боли со стороны операции [5]. Неубедительным остается и «терапевтическое преимущество» удаления непораженных лимфатических узлов для улучшения показателей выживаемости. Современные подходы в лечении РМЖ, основанные на иммунофенотипе опухоли, предусматривают системную адъювантную терапию независимо от статуса лимфоузлов.

В связи с этим малоинвазивная процедура БСЛУ, предложенная в 1994 году, стала альтернативой полной лимфодиссекции у пациенток с клинически негативными лимфоузлами. Метод предполагает картирование и биопсию сторожевых лимфатических узлов, что позволяет минимизировать хирургическую травму и снизить частоту осложнений [6].

МЕТОД БСЛУ: ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ МЕТОДА

У БЕРЕМЕННЫХ ПАЦИЕНТОК

Возможность использования метода БСЛУ у беременных пациенток изучается с 2004 года. Понимание безопасности БСЛУ для плода на различных сроках беременности приобретает с этого момента особую актуальность. Наиболее часто метод применяется при меланоме и раке молочной железы. Однако лишь около 28 % беременных имеют показания к БСЛУ из-за исходно высокой распространенности заболевания [7].

В исследованиях у беременных применялись различные «маркеры», включая изосульфановый синий (патентный синий), индоцианиновый зеленый (ICG) и радионуклидный коллоид (RAIC). Колориметрический метод с метиленовым синим впервые успешно использован у 6 беременных пациенток Mondi M. et al.в 2007 году [8].Авторы не выявили риски для плода, однако подчеркнули необходимость применения минимальных доз красителя. Наиболее убедительно безопасность и эффективность метода подтверждены в работах Han S. и Gentilini O. [9–11].Khera S. et al. в 2008 году также сообщили об использовании метода

БСЛУ с ^99m Tc и / или синим красителем у 10 беременных пациенток, отметив, что использование синего красителя у отдельных пациенток без картирования радиоколлоидом может быть безопасным во втором и третьем триместре беременности. Однако авторы обращают внимание, что необходимо тщательно наблюдать за пациентками на предмет побочных реакций и внимательно следить за состоянием плода, чтобы вовремя выявить дистресс и другие неблагоприятные последствия во время анестезии [12].

Однако, ряд исследователей, однако, не рекомендуют использование синих красителей (изосульфанового и метиленового синего) при беременности из-за риска анафилаксии у матери (до 2 % случаев) и потенциальной тератогенности, Использование препарата должно проводиться в условиях,где персонал обучен распознавать анафилаксию и оказывать соответствующую помощь [13,14].

Balaya V. в 2018 году опубликовал систематический обзор 12 исследований (74 пациентки). Был проанализированы результаты применения визуального метода у 23 беременных (12,6%) и радионуклидного метода с ^99m Tc у 116 беременных пациенток (63,4%) [15]. Оценка безопасности метода включала как анализ безопасности для плода, так и эффективность метода для матери. Частота обнаружения сторожевых узлов составила 97 %, что сопоставимо с небеременными пациентками. При этом подтверждена возможность использования только радиоактивного РФП (без синего красителя). Случаев аллергических реакций, инфекций не зарегистрировано. Отмечены 6 наблюдений неблагоприятных исходов: 2 случая преждевременных родов, 2 самопроизвольных аборта, 1 мертворожденный, 1 младенец с врожденным пороком (дефект межжелудочковой перегородки). Авторы подчеркивают отсутствие прямой связи между БСЛУ и осложнениями. Было отмечено, что доза облучения плода при использовании технеция-99m не превышает 2–4 мГр, что значительно ниже «порога безопасности». Авторы посчитали возможным сделать вывод об отказе от синего красителя и использования только радионуклидного метода.

Установленным «порогом безопасности» для плода является поглощенная доза ниже в 0,1 Гр (100 мГр). Так, в публикации 103 Международной комиссии по радиационной защите данная полученная плодом доза не может рассматриваться в качестве причины для прерывания беременности [16]. Риски являются неопределенными в диапазоне от 0,05 Гр до 0,1 Гр и считаются незначительными, когда они ниже 0,05 Гр. При таких дозах отсутствует риск летального исхода, генетических повреждений / эпигенетических изменений, тератогенности, нарушения роста или бесплодия.

При дозах облучения плода более этого уровня следует принимать обоснованные решения с учетом индивидуальных обстоятельств. Тератогенный эффект применяемой более высокой дозы проявляется врожденными пороками развития, более низким коэффициентом интеллекта (IQ), умственной отсталостью, микроцефалией, различными нейроповеденческими дисфункциями, приводящими к повышенному риску судорог и к задержке роста.

Ключевым аргументом в пользу безопасности метода служило измерение величины тератогенности, составляющей 50 мГр (0,05 Гр). Эта величина была подтверждена «как безопасная» в серии исследований, посвященных оценке воздействия радиации на плод. Большинство работ, включая пилотные исследования 2004–2006 гг., показали отсутствие значимого риска. Первые данные были получены в ходе «аналоговой дозиметрии» на небеременных женщинах. Так, Gentilini O. et al. в 2004 году провели исследование с участием 26 пациенток, которым вводили 0,2 мл перитуморальной инъекции наноколлоида, меченного ^99m Tc.Средняя активность препарата составила 12,1 МБк. Сцинтиграфия показала локализацию РФП исключительно в зоне инъекции и СЛУ. Последующий мониторинг выведения РФП выявил, что менее 2 % введенной активности выделилось с мочой в течение 16 часов. Уровень РФП в крови через 4 и 16 часов после инъекции не превышал 1 % от введенной активности. Эти данные подтвердили минимальную системную абсорбцию РФП, что дополнительно обосновало безопасность метода для беременных. Также Gentilini O. с соавт. подсчитали, что и при стандартном методе БСЛУ доза облучения плода составляет менее 0,05 Гр, и пришли к выводу, что метод можно безопасно применять во время беременности [10].

Keleher A. с соавт. в 2004 году рассчитали теоретическую дозу, поглощаемую плодом с помощью программы дозиметрического планирования для двух активностей коллоидного РФП, меченого 99mTc — 18,5 и 92,5 МБк. Авторы предложили три фармакокинетических сценария биораспределения радиоиндикатора: 1) радионуклидная метка после введения в молочную железу остается в ней до полного физического распада 99mTc; 2) весь введенный препарат мгновенно мигрирует в мочевой пузырь и остается там также до полного распада 99mTc; 3) РФП вводится внутривенно и аккумулируется в гепатобилиарной системе, селезенке и красном костном мозге до полного распада. Первый сценарий — и он же «консервативный» — наиболее приближен к реальной клинической практике. Для всех случаев авторами была рассчитана поглощенная доза эмбрионом/плодом. Для максимальной вводимой активности 92,5 МБк доза составила 0,0774; 4,26 и 0,342 мГр соответственно. Согласно полученным моделям биораспределения было показано, что максимальная доза 4,26 мГр, рассчитанная для наихудшего сценария, значительно ниже 50 мГр которая считается незначительной для проявления радиационных эффектов. Авторы полагают, что БСЛУ у беременных с радионуклидным картированием представляет очень низкий радиационный риск для эмбриона/плода [17]. Pandit-Taskar N. et al. (2006) проанализировал ретроспективные данные лечения 1021 небеременных пациенток, получивших РФП с активностью 99mTc, равной 3,7 МБк в день операции или 18,5 МБк накануне. Максимальная поглощенная доза, получаемая плодом на 9 месяце беременности теоретически, по мнению авторов, составит 0,014 мГр при инъекции 18,5 МБк, что чрезвычайно мало. Эта величина в 3500 раз ниже пороговой тератогенной дозы и соответствует 0,028% от критического зна- чения [18]. В проспективном исследовании Spanheimer P. et al. У 14 небеременных женщин после введения 99mTc активностью 39 ± 20 МБк была оценена поглощенная доза на уровне матки. Она составила 1,14 + / - 0,76 мкГр1, что также значительно ниже допустимой тератогенной дозы. Эти данные так же сравнили со средним уровнем фонового излучения, который составляет 3000 мкЗв в год или 8,2 мкЗв (8,2 мкГр)2 в сутки [19]. Кроме того, на основании стандартных лимфосцинтиграмм, введенная активность РФП концентрируется в месте инъекции и в СЛУ, которые удаляются во время операции, что делает риск потенциальной остаточной активности радиофармпрепарата для плода незначительным.

По мнению ряда исследователей, риски для плода скорее связаны с продолжительностью общей анестезии, которая в случае БСЛУ короче,чем в случае аксиллярной диссекции. В 2010 году Gentilini O. et al. опубликовал данные о БСЛУ у 12 беременных пациенток. Из 12 беременностей 11 завершились рождением здоровых детей без пороков развития и с нормальным весом. Один ребёнок был прооперирован в возрасте 3 месяцев по поводу дефекта межжелудочковой перегородки. Безопасность метода подтверждена при активности при низкой активности ^99m Tc ≤ 10 МБк [11].

Еще большее число наблюдений представлено в исследовании Gropper A. et al. 2014 года. 25 беременным пациенткам выполнена БСЛУ (8 — в I триместре, 9 — во II, 8 — в III) со 100 % идентификацией сторожевого узла, при этом у 16 пациенток использовали ^99m Tc, 7 — только синий краситель,а у 2 метод не указан.Работа показала, что доза облучения плода при использовании ^99m Тс для БСЛУ составляет 0,014–2,4 мГр (в зависимости от гестационного срока). Эти значения дозы на 4 порядка ниже порога тератогенности в 100 мГр, признанного безопасным для внутриутробного развития Международной комиссией по радиологической защите [16]. Дозы облучения настолько низки, что не требуют специальных мер защиты при соблюдении стандартных протоколов. Не было зарегистрировано осложнений, связанных с БСЛУ, например, анафилаксии или преждевременные роды. Из 25 новорожденных 24 были здоровы, а у одного была расщелина нёба (не связанная с процедурой БСЛУ). Это позволило сделать автору вывод о возможности включения БСЛУ в алгоритмы лечения РМЖ у беременных без риска для ребенка [20].

В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина ранее была разработана методика оценки дозы облучения эмбриона/пло-да при радионуклидном исследовании по выявлению СЛУ у беременных пациенток с раком молочной железы. Введенная активность РФП у двух пациенток составила 32,5 МБк и 51,5 МБк. При этом расчетная накопленная доза на плод не превысила 30 мкГр и 60 мкГр соответственно. Полученные данные показывают, что за время беременности 280 сут эмбрион/ плод накопит дозу от естественного радиационного фона 1960 мкЗв, что на 2 порядка величины превосходит дозу от радионуклидного исследования сторожевых лимфатических узлов. Эти результаты также подтверждают безопасность технологии биопсии СЛУ при беременности [21].

МЕТОД БСЛУ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕТОДА У БЕРЕМЕННЫХ ПАЦИЕНТОК

Не только безопасность, но и эффективность БСЛУ при лечении РМЖ у беременных были подтверждены несколькими исследованиями. «Онкологическая эффективность» метода БСЛУ с радионуклидным картированием была наиболее убедительно продемонстрирована в исследовании Han S. et al. (2018). Оно основано на материалах клиник, включенных в Международную сеть по изучению рака, беременности и бесплодию (International Network on Cancer, Infertility and Pregnancy- NCIP), а также Немецкой группы по изучению рака молочной железы (German Breast Group) и на основании международного Регистра рака у беременных (Cancer and Pregnancy Registry). Из 145 беременных пациенток с клинически негативными лимфоузлами из 7 разных стран БСЛУ сторожевой лимфатический узел был идентифицирован в 99%. Применение метода не увенчалось успехом лишь у одной пациентки (0,7 %), и ей была выполнена аксиллярная лимфодиссек-ция. СЛУ с метастазами были обнаружены у 43 (29,7 %) пациенток, и 34 беременным была выполнена впоследствии аксиллярная диссекция. При медиане наблюдения 48 месяцев 123 (84,8 %) пациентки живы без признаков прогрессирования. У 11 пациенток отмечен локальный рецидив и 1 метастаз в ипсилатеральном аксиллярном лимфатическом узле. За время наблюдения смерть наступила у 9 (6,2%) пациенток из исследования. Таким образом, было доказано, что метод столь же эффективен у беременных пациенток, как и у не беременных больных. БСЛУ во время беременности имеет сравнительно низкую частоту рецидивов в аксиллярной области. Авторы не сообщают о нежелательных явлениях у новорожденных, связанных с процедурой БСЛУ. Данная работа, выполненная представительной группой исследователей, весьма доказательна и является основой для рекомендации данного метода в клиническую практику [9].

Накопленный опыт использования радионуклидного картирования СЛУ у беременных позволил сформулировать современную позицию Европейского общества онкологии (ESMO): радионуклидный метод допустим при беременности, если активность ^99m Tc не превышает 10 МБк (минимально необходимая для визуализации). Предпочтительны инъекции в день операции, так как снижается время облучения [22].

Недавно опубликованный Bothou A. (2023) систематический обзор литературы на примере 62 изученных автором исследований, показал, что большинство статей, включённых в настоящий обзор (47 из 62 статей), подтверждают безопасность и эффективность БСЛУу беременных пациенток. Следует отметить, что в большинстве исследований, которые «поддерживали» метод, уровень доказательности был значительно выше, чем в исследованиях, выступающих против.Всего у 382 пациенток с диагностированным раком на фоне беременности использован метод БСЛУ Полные данные были предоставлены по 237 случаям.В 149 случаях (39 %) для обнаружения сторожевого лимфатического узла использовался только коллоид серы, меченный 99mTc, в 33 случаях (8,6 %) использовался синий краситель, в 24 случаях (6,3%) использовался комбинированный метод с применением 99mTc и синего красителя, а в 176 случаях (46,1%) метод не был указан. Данные о результатах лечения для матери и ребенка не были предоставлены в 145 случаях. Таким образом, общее число при которых применялся метод БСЛУ, составило 237. Из них 220 случаев завершились родами в срок (92,8 %), 229 случаев завершились рождением живых детей (в том числе 2 двойни 95,8 %), 7 случаев завершились преждевременными родами (3 %), 6 случаев завершились прерыванием беременности (2,5%), а в 4 случаях произошел самопроизвольный аборт (1,7%). При этом большинство преждевременных родов были вызваны не акушерскими показаниями, а необходимостью продолжения химиотерапии. Было зарегистрировано только восемь случаев осложнений у новорожденных (3,4 %). Не было зарегистрировано ни одного случая побочных эффектов у матери или анафилактической реакции, ни одного случая материнской смерти, ни одного случая мертворождения или смерти новорожденного [23].

ПЕРСПЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ БСЛУ

У БЕРЕМЕННЫХ ПАЦИЕНТОК

Перспективным направлением для разработки и применения у беременных пациенток является метод БСЛУ с использованием индоцианина зеленого (ICG). ICG — флуоресцентный краситель с молекулярной массой 776 Да, используемый в диагностике с 1950-х годов. В отличие от радиоизотопов и синих красителей, ICG не обладает ионизирующим излучением, не проникает через плацентарный барьер и не имеет зарегистрированных случаев тератогенных эффектов. Индоцианин зеленый быстро связывается с белками плазмы (95 %) после введения, что ограничивает его распределение в ткани. Частота анафилаксии при использовании ICG составляет < 0,05 %, что значительно ниже, чем у синих красителей (1–3 %). Тем не менее, существует небольшой риск анафилаксии на препарат с учетом содержащегося в нем йодида.В ряде исследований сообщалось о 94–100 %-ной вероятности обнаружения СЛУ с использованием ICG. Среднее количество лимфатических узлов составляет 2,8–3,1 [24–26]. В исследованиях, в которых использовались два метода — ICG и синий краситель, вероятность обнаружения СЛУ составила 99,5 % [27].

Мета-анализ White K. 2023 года, включающий 39 исследований и насчитывающий 4236 выполненных БСЛУ с ICG, показал, что индоцианиновый зелёный краситель явно и неизменно превосходит синий краситель и не уступает или превосходит ^99m Tc и ^99m Tc в сочетании с синим красителем [28].

В клинической практике метод ICG несомненно экономически эффективен. Стоимость его на 30 –40 % ниже в сравнении с радиоизотопами.Не нужны затраты на радиозащиту и оборудование. Логистика метода проста: инъекции выполняются интраоперационно под наркозом, нет необходимости в предоперационной лимфосцинтиграфии. Оптимальный протокол: инъекция 5–25 мг ICG в периареолярную зону за 10 –15 мин до разреза. Хотя метод ICG считается безопасным, крупные проспективные исследования у беременных отсутствуют. Его применение оправдано в кардиологии, гепатологии и офтальмологии, но требует осторожности при сопутствующей патологии почек, щитовидной железы или риске аллергии на йод. При соблюдении протоколов инъекции и визуализации ICG может рассматриваться как метод выбора при беременности, особенно в условиях ограниченных ресурсов ядер-ной медицины, являясь весьма перспективным. Однако на сегодняшний день данный метод не упоминается и не обсуждается в контексте клинических рекомендаций ESMO по лечению РМЖ на фоне беременности [22].

СОВРЕМЕННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВОПРОСУ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДА БСЛУ У БЕРЕМЕННЫХ ПАЦИЕНТОК

Возможность достижения баланса между оптимальным лечением матери и минимизацией рисков для плода остается предметом дискуссий, что отражается в изменении и переформатировании основных клинических рекомендаций. Так, в рекомендациях Американского общества клинических онкологов (ASCO) по применению БСЛУ, впервые опубликованных в 2005 году, подчеркивалось «отсутствие четкого обоснования для использования метода в связи с недостаточным объемом данных» [29]. В руководствах National Comprehensive Cancer Network (NCCN) за 2014 и 2017 гг., несмотря на накопленный опыт, сохранялись аналогичные заключения [30]. Выбор БСЛУ у беременных рекомендовано рассматривать индивидуально, но применение метода до 30 недель гестации не рекомендуется. Данная формулировка сохраняются и в версии 2024 года [31], но исходно рекомендации основаны на обзоре Filippakis G. 2007 года [32], с акцентом на использование метода в срок беременности более 30 недель. Filippakis G. же ссылается на результаты лишь одного исследования 2006 года, — доктора Pandit-Taskar N. [18], что представляется крайне неубедительным и недостаточным для доказательной базы.

В 2012 году EUSOMA (Европейское общество маммологии) рекомендовало проводить БСЛУ для лечения рака молочной железы у беременных с использованием низких доз препарата, поскольку дозиметрические исследования подтверждают незначительное воздействие как на мать, так и на плод. Синий краситель исключен из протокола [33]. Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) в 2013 году, отметив недостаточность данных, подтверждающих безопасность БСЛУ, тем не менее, указало на допустимость её выполнения в специализированных центрах с многолетним опытом. При этом использование синего красителя настоятельно не рекомендуется [34].

В последние годы ассоциации онкологов и клинические сообщества разных стран все чаще отмечают возможность использования метода.

В руководстве по ведению РМЖ в Боснии и Герцеговине, опубликованном в 2020 году, не рекомендуется использовать синий краситель во время беременности и настоятельно рекомендуется использовать только 99mTc, для картирования лимфоузлов [35]. Кроме того, Китайское общество хирургии молочной железы (CSBrS) [36], а Испанское общество медицинской онкологии опубликовали аналогичные рекомендации в 2021 году [37]. Итальянские рекомендации AIOM 2023 года близки по содержанию к рекомендациям ESMO, но с акцентом на максимальную безопасность плода с использованием в I триместре только синего красителя, а со II триместра — осторожное применение 99mTc. Решение всегда принимается индивидуально [38].

Немецкая рабочая группа по «гинекологической онкологии» AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie), обсуждает возможности использования метода БСЛУу беременных пациенток. При этом указывается, что метод применим в клиниках, сертифицированных AGO и соответствующих высоким европейским стандартам лечения. Рекомендуется БСЛУ с радионуклидами в однодневном протоколе [39].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день накопленные результаты исследований позволяют рассматривать БСЛУ с использованием РФП как перспективный метод стадирования РМЖ у беременных, сочетающий точность диагностики с низким риском осложнений. Метод является безопасным для плода при соблюдении протоколов дозиметрии, однако требует мультидисциплинарного подхода, информированного согласия пациентки и опыта проведения данного метода лечебным учреждением.