Ближайшие результаты биопсии сторожевых лимфатических узлов с использованием в качестве лимфотропного радиофармпрепарата меченного технецием-99 коллоидного альбумина – 99mTc-Нанотоп у больных ранними стадиями рака молочной железы (T1-2N0M0)

Хирургическое лечение злокачественных новообразований включает эктомию поражённого органа или его части, клетчатки и лимфоузлов зон регионарного метастазирования [1]. Диагностика и лечение онкологических заболеваний часто связаны с лимфодиссекцией с целью верификации степени распространённости заболевания и при выполнении радикальных операций сама по себе лимфодиссекция не всегда бывает обоснованной, иногда она связана с риском развития послеоперационных осложнений (лимфатические отёки, нарушение иннервации определённых участков кожи, а также нарушением репаративных процессов послеоперационных ран) и, как следствие, – более длительным нахождением в стационаре. Независимо от состояния лимфатических узлов, – присутствия или отсутствия метастатического поражения, – лимфодиссек-ция выполняется в одинаковом объёме.

В результате эволюции опухолевого процесса поражение лимфатических узлов является определяющим моментом в стадировании опухоли и оказывает значимое влияние на выбор тактики лечения, а также на перспективы исхода заболевания по результатам проведённой терапии. Состояние лимфоузлов представляет важный прогностический фактор выживаемости при раке различных локализаций, в том числе и при раке молочной железы (РМЖ), а объём лечебных мероприятий зависит от количества поражённых лимфоузлов, это также определяет и объём дополнительного лечения. Улучшение результатов скрининга, ранней диагностики, накопление знаний в области биологии РМЖ привело к уменьшению объёмов оперативных вмешательств.

Патогенез метастазирования злокачественных новообразований подчиняется определённой последовательности поражения лимфатических узлов, которая обусловлена анатомическими особенностями конкретного органа. Именно на этом принципе основана биологическая концепция биопсии сторожевого лимфатического узла.

На ранних стадиях РМЖ широко используемые на сегодняшний день методы оценки состояния регионарных лимфоузлов (эхография, компьютерная и магнитно-резонансная томография, радионуклидная визуализация) не могут достоверно указывать на дооперационном этапе о степени поражения метастазами регионарных лимфатических узлов. Единственным методом верификации поражения метастазами регионарных лимфоузлов является их гистологическое исследование.

Отсутствие метастазов в лимфатических узлах исключает необходимость аксиллярной лимфаденэктомии или лучевой терапии на эту область, поскольку эти процедуры могут приводить к осложнениям в виде нарушения чувствительности, болевому синдрому, снижению физической нагрузки, лимфодеме, что естественно снижает качество жизни больных. Обнаружение метастатически поражённого лимфоузла значительно увеличивает вероятность поражения других лимфоузлов, и данная ситуация диктует необходимость лимфодиссекции.

С другой стороны, профилактическая лимфодиссекция при выполнении радикальных операций с определённой частотой может приводить к таким послеоперационным осложнениям как продолжительная лимфорея, образование лимфокист, инфекционным и воспалительным процессам и как итог – лимфостазу верхней конечности [2]. В связи с этим, лимфаденэктомию при РМЖ целесообразно проводить не с профилактической целью, а только при наличии клинических показаний, таких как обнаружение метастазов в лимфатических узлах.

Лимфатический узел представляет собой особый фильтр для злокачественных клеток, поэтому первостепенно поражается метастазами. Биопсия сторожевого лимфатического узла с морфологическим исследованием даёт возможность судить о распространённости опухолевого процесса. R. Cabanas (1977), основываясь на данных ангиолимфографии и патоморфологиче-ских исследованиях послеоперационных препаратов, предложил концепцию сторожевого лимфатического узла, согласно которой вначале происходит отток лимфы из поражённого участка в ближайшие регионарные лимфоузлы [2].

Поражение лимфатических узлов при развитии опухолевого процесса играет ключевую роль в стадировании злокачественного процесса, выборе стратегии лечения и прогнозировании исхода заболевания после лечебных мероприятий. При ранних стадиях РМЖ широко применяемые инструментальные методы оценки состояния регионарных лимфатических узлов являются неспецифическими для выявления их метастатического поражения.

Для поиска и биопсии сторожевых лимфоузлов было предложено несколько методик: контрастная лимфография, радионуклидный метод, радионуклидно-визуальный метод, флуоресцентный и магнитный методы [3-7]. Наибольшее распространение получил радиоизотопный метод, предложенный J. Alex и D. Krag (1993) для выявления сторожевых лимфатических узлов с использованием портативного гамма-сканера [7].

Для маркировки сигнальных лимфоузлов применяется ряд коллоидных радиофармацевтических препаратов (РФП), которые различаются между собой по способу приготовления и диаметру получаемых коллоидных частиц [8]. По данным литературы [7, 9] чувствительность биопсии сигнальных лимфоузлов достигает 92-96%.

В настоящее время метод получил широкое распространение во многих странах Европы, США, а также в России с целью определения индивидуального подхода к объёму лимфодиссек-ций при новообразованиях различных локализаций, преимущественно у больных меланомой кожи и РМЖ [3-7, 9].

Исследовать возможность использования радиоизотопного метода для выявления сторожевых лимфатических узлов у пациентов с РМЖ на ранних стадиях (T 1-2 N 0 M 0 ), подтверждая результаты гистологическим анализом, – цель данной работы.

Материалы и методы

В исследование включены 453 пациентки с различными подтипами РМЖ в возрасте от 34 до 75 лет, находившихся на лечении в областном клиническом онкологическом диспансере г. Астрахани в 2021-2024 гг. (табл. 1).

Таблица 1 Молекулярно-генетические типы РМЖ

№	Молекулярно-генетические типы РМЖ	Количество случаев (n)	Процентное выражение
1	Люминальный тип А	188	41,5
2	Люминальный тип В, HER-2/neu-негативный	170	37,5
3	Тройной негативный тип	59	13,0
4	Люминальный тип В, HER-2/neu-позитивный	24	5,3
5	Нелюминальный тип В, HER-2/neu-позитивный	12	2,7
Всего		453	100

Для обнаружения сторожевых лимфатических узлов использовали радиоизотопный метод с использованием меченного технецием-99 наноколлоидного – 99mTc-Нанотоп (РОТОП-фармака ГмбХ, Германия) на основе человеческого альбумина с размером 95% частиц менее 80 нм.

Доза введённого РФП, приготовленного по инструкции, варьировала от 80 до 100 МБк [1]. Согласно использованному протоколу введение РФП в лимфатическое депо выполнялось за несколько часов до запланированной операции (протокол «одного дня»). Препарат вводили пери-туморально в 4-6 точек с учётом размеров опухоли (рис. 1).

РФП через лимфатические сосуды элективно поступал в лимфоузлы первого порядка и накапливался в них. Исследование проводили через 60-90 мин после введения.

Исследование регионарных лимфоколлекторов и поиск сторожевых лимфатических узлов осуществляли комплексно: методом обзорной лимфосцинтиграфии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии на гибридной системе «Discovery NM/СТ 670» компании General Electric (Милуоки, Висконсин, США) в положении пациенток лёжа на спине с отведёнными за голову руками, через 2-24 ч после введения РФП. Уровень лучевой нагрузки на пациента при выполнении лимфосцинтиграфии минимален и составляет 0,5 мЗв на всё тело.

Рис. 1. Схема введения ^99mTc-Нанотоп в первичный опухолевый очаг.

Анализ сцинтиграмм проводили на предмет наличия фокусов накопления 99mTc-Нанотоп в месте его инъекции и очагам гиперфиксации, которые соответствовали сторожевым лимфатиче- ским узлам (рис. 2).

Рис. 2. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография сторожевого лимфатического узла пациентки М. с гиперфиксацией ^99mTc-Нанотопа в аксиллярном лимфоузле.

Спроецированная на кожу локализация сторожевого узла отмечалась на ней маркером. Во время операции с помощью портативного гамма-сканера Rad Pointer Gamma идентифицировали лимфатические узлы, являющиеся сторожевыми. Интенсивность высокой фиксации РФП характеризовалась более сильным звуковым сигналом и большим числом импульсов, исчисляемых в минуту.

В процессе оперативного вмешательства выполняли комплексный алгоритм действий для идентификации и эксцизии сторожевых лимфатических узлов. С помощью портативного гамма-детектора проводилась точная локализация области предполагаемого расположения сторожевого лимфоузла. После определения расположения выполнялся разрез кожи и эксцизия подозрительного лимфоузла. Извлечённый узел отправлялся на срочное гистологическое исследование, чтобы убедиться в том, что это именно узел, накапливающий РФП. Завершающим этапом являлось повторное обследование операционного поля с использованием гамма-детектора с целью подтверждения полного удаления всех сторожевых лимфатических узлов.

Результаты и обсуждение

У 272 (60%) больных по результатам ультразвукового исследования и клинически аксил-лярные лимфатических узлы не определялись (N 0 ), первичная опухоль соответствовала размерам T 2 и у 181 (40%) – T 1 (по классификации TNM). Лимфосцинтиграфия позволила выявить накопление РФП в аксиллярной области у 445 (98,23%) из 453 больных. У 1,77% (n=8) пациентов не были обнаружены при лимфосцинтиграфии лимфоузлы, но были выявлены при гамма-детекции в операционной.

Срочное гистологическое исследование выявило метастазы рака у 11,7% (n=53) пациентов в сигнальных лимфоузлах и у 3,97% (n=18) субкортикальные метастазы были выявлены при плановом гистологическом исследовании. В сумме срочное и плановое гистологическое исследование позволило выявить метастазы в сигнальных лимфоузлах у 14,12% (n=64) из 453 пациентов. У остальных (n=389, 85,88%) пациентов метастазы в сигнальные лимфоузлы при морфологическом исследовании обнаружены не были.

Радикальная резекция молочной железы без лимфодиссекции являлась стандартом оперативного лечения у пациентов с интактными сигнальными лимфоузлами (n=389). Пациентам с обнаруженными метастазами в сигнальных лимфоузлах при морфологическом исследовании хирургическое лечение выполнили в объёме радикальной резекции молочной железы с регионарной лимфаденэктомией (n=64, 14,12%).

Чувствительность метода определения сторожевых лимфатических узлов в нашей группе наблюдения с использованием в качестве РФП 99mTc-Нанотоп составляла 98,6%, специфичность – 100%. Использование в качестве РФП 99mTc-Нанотоп после перитуморального введения позволило достичь высокой эффективности визуализации сигнальных лимфоузлов с частотой ложноотрицательных результатов от 0% до 1,4%.

Применение 99mTc-Нанотоп не требует дополнительного оборудования для охлаждения или нагревания, что значительно упрощает процесс подготовки РФП и сокращает время до 10 мин. Готовый к использованию наноколлоид человеческого альбумина может храниться до 12 ч, что делает его использование эффективным и экономичным.

Сцинтиграфическое изображение лимфоузлов аксиллярной области может быть получено на ранних (до 1 ч) и отсроченных сканах (3-18 ч) после инъекции, что удобно при планировании оперативных вмешательств.

Заключение

Таким образом, технологии, сочетающие в себе простоту и безопасность, высокая диагностическая эффективность, низкая степень риска лучевой нагрузки, отсутствие противопоказаний позволяют рекомендовать 99mTc-Нанотоп в качестве одного из высокоэффективных радиоизотопных препаратов для визуализации сторожевых лимфоузлов. При отсутствии подтверждения поражения аксиллярных лимфоузлов на дооперационном этапе при инвазивном РМЖ показана биопсия сигнальных лимфоузлов с использованием радиоизотопного метода.

Радионуклидная диагностика представляет собой современный и высокоэффективный метод определения сторожевых лимфатических узлов. Метод обладает рядом преимуществ: позволяет устанавливать расположение сторожевых лимфатических узлов непосредственно через кожные покровы, возможность удаления лимфоузлов через небольшой чрезкожный разрез, а также проведение морфологической верификации, что в дальнейшем позволяет избегать чрезмерных объёмов лимфаденэктомий, последующих послеоперационных осложнений, снижения качества жизни и возможности стойкой утраты работоспособности пациентов. Это, в свою очередь, повышает качество жизни больных без ущерба в радикальности выполненных оперативных вмешательств.