Болезнь Альцгеймера: роль амилоидных структур провоспалительного белка S100A9



БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА:

РОЛЬ АМИЛОИДНЫХ СТРУКТУР

ПРО-ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО БЕЛКА S100A9

М.А. Грудень

НИИ НФ им. П.К. Анохина, г. Москва, Россия

В настоящее время многочисленные исследования подтверждают предположение о том, что при развитии нейродегенеративных заболеваний происходит нарушение пространственной конформации определенных белков - регуляторов активности мозга. Развитие нейродегенеративного процесса сопровождается образованием токсических форм белковых амилоидогенных агрегатов [1]. Так, было описано, что образование нерастворимых фибрилл β-амилоида в тканях головного мозга сопровождает многие нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (БА), синдром Дауна и др. Аβ-пептид образуется в результате протеолитического расщепления белка - предшественника (аmyloid precursor protein). Изменение в его протеолизе приводит к накоплению Aβ-фрагментов, которые впоследствии собираются в амилоидные фибриллы [2]. В случае другого распространенного нейро-дегенеративного заболевания-болезни Паркинсона (БП) наблюдается образование токсических амилоидогенных форм белка α-синуклеина, которые изменяют нейрохимическое обеспечение мозга, в частности, метаболизм дофаминэргической системы [3]. Более 30 белков в природе способны образовывать амилоидные фибриллы. Тем не менее, молекулярные механизмы, лежащие в основе образования амилоидов и их биологических эффектов, до сих пор остаются недостаточно изученными. Это связано с тем, что огромное количество факторов может повлиять на конформационный переход из «нативного» белка в патологические агрегаты, включая высокую концентрацию белка, специфическое протеолитическое расщепление, мутации, взаимодействие с лигандами и др. Удивительным фактом является то, что образование амилоидов характерно для всех живых организмов, от микроорганизмов до человека. Уникальные физико-химические свойства амилоидов и тот факт, что они образуются многими белками, а также что этот процесс может регулироваться приводят к растущему интересу в данной области науки. Несмотря на большое разнообразие нейро-дегенеративных заболеваний, которые связаны с образованием патологических белковых агрегаций, можно предположить, что способность белков образовывать амилоидные агрегаты, в первую очередь, связана с выполнением многочисленных функций, поэтому количество белков, способных образовывать «функциональные» амилоиды, будет постоянно пополняться. Актуальным вопросом является поиск закономерностей управления процессом агрегации, чтобы предотвратить развитие патологии и связанные с ними болезни, или наоборот использовать для улучшения психического здоровья, например для восстановления памяти. Ранее было продемонстрировано, что воспаление и окислительный стресс являются одними из основных пусковых механизмов конформационных изменений белков при болезни АД и БА [4]. В связи с этим, представляет особый интерес исследования, направленные на изучение молекулярных механизмов воспаления и про-воспалительных факторов инициирующих данный процесс. Описано, что некоторые представители семейства Са2+ -связывающих белков S100, которых в настоящее время насчитывается около 24 членов обладают про-воспалительными свойствами. Среди них белки S100B, S100A1, S100A8, S100A9 and the S100A8/A9 complex вовлечены в патогенетические механизмы БА. К про-воспалительному белку S100A9 и его комплексу S100A8/S100A9 обращено особое внимание в связи с тем, что S100A8/S100A9 комплекс стимулирует миграцию нейтрофилов в места воспаления. В нервной ткани S100A9 также модулирует воспаление и обнаруживается в нейритных бляшках и реактивной глии. Было показано, что экспрессия S100A9 повышена в посмертных образцах мозга больных АД и у животных при моделировании БА. Обнаружено образование его амилоидогенных структур в сходных с БА патологических условиях. Кроме того иммуногистохимически была продемонстрирована совместная локализация в мозге Aβ депозитов и окружающих их молекул белка S100A9 и предположено, что повышенная экспрессия S100A9 способствует агрегации Aβ пептида. Белковая агрегация приводит к запуску апоптотической гибели нейронов, что является одним из пусковых факторов когнитивных расстройств при БА. На животных моделях показана возможность регуляции экспрессии гена S100A9, ассоциированного с процессами воспаления, что в конечном результате приводит к улучшению нарушенной памяти[5]. Нами показано, что полученные in vitro амилоидогенные олигомеры и фибриллы белка S100A9 при интраназальном введении нарушают пространственную память у стареющих мышей C57Bl/6 при выработке условного рефлекса пассивного избегания, а также на модели водного лабиринта Морриса. При этом, у этих животных не наблюдаются двигательные нарушения в тесте «открытое поле» и повышенная тревожность. Таким образом, экспериментальное моделирование у стареющих животных сходных с БА когнитивных нарушений амилоидными структурами провоспалитель-ного белка S100A9 позволяет изучить новое звено в молекулярных механизмах развития нейродегенерации, сходной с БА.