Болезнь Паркинсона - нейродегенеративная патология с нарушением белковой конформации -синуклеина



БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА - НЕЙРО-ДЕГЕНЕРАТИВНАЯ ПАТОЛОГИЯ С НАРУШЕНИЕМ БЕЛКОВОЙ КОНФОРМАЦИИ а -СИНУКЛЕИНА

М.А. Грудень

НИНФ им. П.К. Анохина, г. Москва, Россия

В настоящее время накоплено достаточно экспериментальных данных, подтверждающих предположение о том, что молекулярной основой развития болезни Паркинсона (БП) является сочетанное нарушение конформации одного из ключевых белков мозга с трофической функцией - а-синуклеина, нейрохимического и нейротрофического обеспечения функций нервной системы, а также аутоиммунные реакции по отношению данных мозговых факторов. Показано, что промежуточные формы белковых агрегатов (олигомеры) а- синуклеина индуцируют гибель нервных и глиальных клеток по типу апоптоза. В настоящее время рост числа случаев нейродегенеративных заболеваний диктует широкий диапазон направлений, связанный с дальнейшим изучением их патогенеза, моделирование на животных сходных состояний, разработки новых подходов выявления ранних симптомов нейродегенерации. На сегодняшний день также необходимо отметить, что проблемы ранней диагностики и профилактики развития БП приобретают особый интерес. Использование новых подходов диагностики БП, например, молекулярной диагностики с использованием специфических биомаркеров, участвующих в патогенетических процессах формирования заболевания, является наиболее перспективным. В данной работе мы рассматриваем вопросы, связанные с экспериментальным моделированием сходных с БП поведенческих и

Академический журнал Западной Сибири № 2 (51), Том 10, 2014

нейрохимических симптомов у экспериментальных мышей C57Bl/6, используя измененные конформации одного из биомаркеров заболевания - α- синуклеина.

Олигомерные и фибриллярные структуры белка α-синуклеина получали in vitro инкубацией мономерного белка в определенных условиях в течение 7 и 14 дней, соответственно. Для изучения морфологии полученных структур α-синуклеина использованы методы атомно-силовой микроскопии, а также мечение специфическими красителями для характеристики амилоидогенных белков и их агрегатов. Препараты агрегатов α-синуклеина вводили интраназально в обе ноздри животным в течение 14 дней с последующим анализом поведенческих реакций в модели «Открытое поле» по стандартному протоколу на 3-х временных сроках: до и после окончания введения и через 14 дней после окончания введения препаратов. Нейрохимические корреляты оценивали на тех же сроках, определяя в 2-х структурах мозга - черной субстанции и стриатуме мышей количественное содержание дофамина (ДА) и его метаболитов. Показано, что токсические олигомерные или фибриллярные структуры α-синуклеина в дозе (0,48 мг/кг) или их 50:50 комбинативной смеси (суммарная доза 0,48 мг/кг) вызывали поведенческие нарушения, сходные с наблюдаемыми у пациентов с БП, а именно регистрацию ригидности, снижение двигательной активности и гиперкинезию на 15 день после введения смеси олигомерных и фибриллярных форм белка, но не отдельной фракции олигомеров α-синуклеина. Данные поведенческие отклонения сопровождались повышением содержания DA, DOPAC и HVA и соотношения DOPAC/DA, а не HVA/DA в черной субстанции, в отличие от стриатума мозга экспериментальных мышей.

Таким образом, документировано, что экзогенно введенные агрегаты α-синуклеина по аналогии с их эндогенными аналогами вызывают сходные с БП поведенческие и нейрохимические изменения в мозгу животных при экспериментальном моделировании процесса дегенерации.