Ботулинотерапия при хронической мигрени

Согласно действующим клиническим рекомендациям, мигрень (М) является первичной формой головной боли (ГБ). Она проявляется приступами пульсирующей, чаще односторонней ГБ, с типичным чередованием сторон, продолжается 4–72 часа, усиливается при минимальной физической нагрузке, сопровождается фото- и фонофобией, а также тошнотой и/или рвотой.

По данным Международной классификации головной боли (The International Classification of Headache Disorders 3rd edition (ICHD-3)) мигрень можно разделить на два основных типа: мигрень с аурой и мигрень без ауры. Аура мигрени определяется как очаговое неврологическое расстройство, которое проявляется зрительными, сенсорными или двигательными симптомами, которые возникают перед приступом боли и продолжаются не более часа.

Среди первичных головных болей мигрень занимает второе место по частоте распространенности. Она в три раза чаще встречается у женщин (примерно 17 %), чем у мужчин (около 8 %), и затрагивает более 10 % людей во всем мире [1].

Цель данной работы заключается в анализе эффективности и безопасности применения ботулинического токсина типа А в качестве профилактики и лечения хронической мигрени у взрослых на основе данных доступной актуальной литературы.

Материалы и методы

В работе приведен обзор научных исследований отечественных и зарубежных авторов за последние 5 лет. Были использованы ресурсы поисковых систем PubMed по вышеуказанным ключевым словам.

Патогенез мигрени. Мигрень как правило имеет стадийное течение. Первая стадия, продромальная, может начаться за 1–3 дня до самого приступа и включать такие симптомы, как изменение настроения и повседневной активности, раздражительность, утомляемость, повышение и снижение аппетита, отёчность. Причиной данных проявлений является дисбаланс взаимодействия между различными корковыми и подкорковыми отделами мозга, включая гипоталамус и ядра ствола мозга, которые модулируют ноцицептивную передачу.

Механизм развития мигренозной ауры связан с распространяющейся корковой депрессией нейронов. Чаще всего встречается «зрительная» аура, проявляющаяся нарушением зрения в виде мигающих огней, зигзагообразных линий или скотом.

Стадия головной боли при мигрени обусловлена активацией тригеминоваскулярной системы. Сенсорная передача ноцицептивных сигналов включает высвобождение нескольких болевых нейротрансмиттеров, включая CGRP (Calcitonin gene-related peptide – кальцитонин-ген родственный пептид), гипофизарный аденилатциклазактиви-рующий полипептид 38 (PACAP 38), глутамат и NO (оксид азота). Высвобождение CGRP и PACAP 38 приводит к расширению сосудов менингеальных оболочек, активации менингеальных ноцицепторов и возникновению интенсивной головной боли.

После окончания приступа боли наступает заключительная, постдромальная стадия, которая характеризуется усталостью, мышечной слабостью, переменами настроения, трудностями с концентрацией внимания и снижением аппетита. Эти симптомы могут продолжаться от одного часа до нескольких дней [2].

Триггеры мигрени. У пациентов с мигренью выявлена повышенная чувствительность тригеминоваскулярной системы к внешним и внутренним провоцирующим факторам.

Ретроспективное исследование, проведенное Kelman L., показало, что 76 % пациентов сообщали о триггерах, спровоцировавших у них развитие приступа. Наиболее частыми причинами явились: стресс (в 80 % случаев), гормональные изменения (в 65 % случаев), нарушение приема пищи (57 %), а также изменение погодных условий (53 %). Приступ мигрени также мог быть спровоцирован нарушением режима сна и бодрствования (50 %), употреблением алкоголя, в особенности винных напитков (38 %) [3].

Трудоспособность. Мигрень оказывает выраженное воздействие на трудоспособность (пациенты с М предъявляют жалобы на то, что не могут сосредоточиться, вынуждены пропускать большое количество рабочих дней). Для оценки тяжести мигрени применяется шкала MIDAS (Migraine Disability Assessment Scale), которая состоит из пяти вопросов о потере повседневной активности и трудоспособности из-за головной боли в трех основных сферах жизни в течение последних 3-х месяцев: учеба и трудовая деятельность, работа по дому и семейная жизнь, спортивная или общественная активность. В зависимости от ответов, выделяют четыре степени тяжести мигрени – от минимальной до выраженной [4].

Исследование, проведенное Amgen Inc. и Veradigm Health, показало, что распределение пациентов по степени снижения трудоспособности в связи с мигренью на основе шкалы MIDAS выглядит следующим образом: 42,5 % пациентов имели незначительное снижение трудоспособности или продолжали работать, 15,5 % пациентов имели лёгкую степень снижения трудоспособнтости, 17,5 % – средней тяжести и 24,5 % – тяжёлую [5].

Японские исследователи [6] на основе изучения шкалы MIDAS проанализировали экономические потери, связанные с невыходом сотрудников на работу вследствие приступа мигрени. Они составили 238,3 доллара США в год на человека за полный пропущенный рабочий день и 90,2 доллара США в год на человека за пропущенные полдня.

Хроническая мигрень. В зависимости от количества дней с головной болью в месяц, выделяют эпизодическую и хроническую формы мигрени. Согласно ICHD-3, хроническая мигрень (ХМ) определяется как ГБ, возникающая 15 или более дней в месяц в течение более 3 месяцев с признаками мигрени в течение 8 дней в месяц.

Доказано, что повторяющиеся эпизоды мигрени, чрезмерное употребление анальгетиков и сопутствующие тревога и/или депрессия могут приводить к дисфункции путей модуляции боли со снижением ноцицептивных порогов и избыточным высвобождением ноцицептивных молекул, в первую очередь CGRP, в нейронах тройничного нерва в центральной и периферической нервной системе. Высвобождение CGRP из периферических волокон тройничного нерва вызывает вазодилатацию и дегрануляцию тучных клеток, что приводит к стойкой провоспалительной реакции, вызывающей сенсибилизацию ноцицепторов тройничного нерва. Усиление центральной сенсибилизации нейронов тройничного нерва и таламуса с небольшим восстановлением между приступами приводит к трансформации эпизодической мигрени в хроническую.

Также известно, что на уровне центральных нейронов высвобождение CGRP способствует распространению корковой депрессии, которая является ключевым патофизиологическим компонентом мигрени с аурой [7].

Наиболее частой причиной хронизации мигрени является бесконтрольное избыточное употребление анальгетиков и отсутствие адекватной профилактической терапии. Пациенты с ХМ вследствие высокой частоты, длительности и тяжести приступов ГБ, часто злоупотребляют симптоматическими препаратами в попытке контролировать свое заболевание. Приём простых анальгетиков более 15 дней в месяц, а комбинированных анальгетиков и триптанов более 10 дней в месяц, приводит к формированию лекарственно-индуцированной головной боли (ЛИГБ), которая, согласно критериям ICHD-3 возникает в течение 15 и более дней в месяц на протяжении более 3 месяцев [8].

Дальнейшее изучение факторов, вызывающих хрони-зацию мигрени, позволит более эффективно оказывать помощь больным с эпизодической мигренью, а также проводить её профилактику.

Основные методы лечения мигренозной головной боли. Согласно действующим клиническим рекомендациям мигрени, её терапия базируется на трех основных принципах: изменение образа жизни пациента, купирование имеющихся приступов и профилактическое лечение [1].

При наличии приступов лёгкой и средней степени тяжести рекомендовано назначение простых ненаркотических анальгетиков или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а при возникновении тошноты и рвоты – дополнительное применение противорвот-ных средств, таких как метоклопрамид.

Препаратами выбора для лечения приступов мигрени тяжёлой степени являются триптаны, основной механизм действия которых – ингибирование высвобождения CGRP путем активации пресинаптических рецепторов 5HT1 (5-гидрокситриптамин).

Профилактическая терапия при мигрени назначается пациентам, у которых наблюдается три или более интенсивных приступа ГБ в течение месяца и 8 или более дней в месяц с ГБ при адекватном купировании приступов М, а также пациентам с тяжёлой и пролонгированной аурой даже при небольшой частоте приступов. Препаратами первого выбора являются бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол), антиконвульсанты (топирамат и вальпроевая кислота), моноклональные антитела к CGRP или его рецепторам, а также ботулинический токсин типа А – гемагглютинин комплекс, который рекомендован для профилактической терапии хронической мигрени.

Ботулинотерапия. Применение инъекций ботулинического токсина типа А (БТА) показано в первую очередь тем пациентам с ХМ, у которых не был получен адекватный ответ на пероральные препараты, применяемые для профилактической терапии мигрени, либо в связи с их непереносимостью.

Места введения БТА связаны с сенсорной иннервацией лица, волосистой части головы и шейной области. Основываясь на принципе клинических испытаний PREEMPT («фиксированные точки», «фиксированные дозы» и «следуя за болью»), ботулинический токсин вводится каждые 12 недель в суммарной дозе от 155 до 195 единиц в 7 мышц головы и шеи по 0,1 мл (пять единиц) в 31–39 точек. После внутримышечной инъекции БТА диффундирует в ткани, воздействуя на нервы в ограниченной области. Данный протокол указан в действующих клинических рекомендациях.

По последним исследованиям механизм действия ботулотоксина типа А основан на ингибировании высвобождения провоспалительных медиаторов (CGRP и субстанция P) из периферических терминалей ноцицепторов. Их блокирование подавляет нейрогенное воспаление, вследствие этого сдерживает периферическую сенсибилизацию но-цециптивных нервных волокон. Таким образом в ЦНС снижается поступление болевых сигналов с периферии и происходит снижение центральной сенсибилизации [9].

Несмотря на то, что БТА используется в терапии хронической мигрени уже в течение 13 лет, исследования его применения в клинической практике у данной категории пациентов продолжаются. Проводится уточнение дозировок, исследуют возможности применения различных форм ботулотоксинов.

Современные исследования. Испанские врачи больничного комплекса провинции Сеговии провели проспективное исследование эффективности и переносимости инъекций ботулотоксина OnabotA у 69 пациентов, соответствовавших диагностическим критериям хронической мигрени по шкале ICHD-3 [10].

Все пациенты получали инъекции OnabotA в соответствии с протоколом PREEMPT (155 ЕД в 31 точку) каждые 3–4 месяца в течение 16 месяцев. Эффект OnabotA оценивался путем сравнения ответа после каждого 3–4-месячного цикла с исходным состоянием пациентов (состояние до первой инъекции). Исследовали такие параметры, как изменение количества дней головной боли, уменьшение силы боли по визуально-аналоговой шкале боли (ВАШ) и побочные реакции на OnabotA. Для оценки использовали двухсторонний дисперсионный анализ (ANOVA).

Результаты показали снижение количества дней с головной болью на 48,5 % и снижение интенсивности эпизодов боли по шкале ВАШ на 20,7 % за 16-месячный период проведения данного исследования. В исходном состоянии пациенты испытывали 20,6 ± 8,5 дней головной боли в месяц и отмечали интенсивность боли в 8,1 ± 1,3 балла по шкале ВАШ, после четвёртой иньекции показатели составили 5,5 ± 4,8 дней и 6,1 ± 1,7 балла соответственно.

Также методами дисперсионного анализа была выявлена отрицательная корреляция между снижением интенсивности боли и количеством ранее полученных процедур, т.е. чем меньше процедур получил пациент до инъекции OnabotA, тем больше снижалась интенсивность боли в процессе текущего лечения.

Среди побочных эффектов только у трёх пациентов наблюдался легкий птоз, который во всех случаях разрешился менее чем через неделю.

Таким образом OnabotA показал высокую интенсивность в уменьшении количества дней ГБ в месяц и снижении её интенсивности, а также был продемонстрирован отличный профиль безопасности и переносимости препарата. Статистически достоверно было подтверждено, что эффективность препарата тем выше, чем более рано он назначается при лечении ХМ [10].

В 2018 году в США было проведено многоцентровое рандомизированное открытое исследование FORWARD, в котором сравнивали onabotulinumtoxin A в дозе 155 ЕД, применяемый каждые 12 недель, и топирамат в дозе от 50 до 100 мг/день, принимаемый не более 36 недель людьми с хронической мигренью. В исследовании приняли участие 282 пациента.

Целью данного исследования было оценить результаты, о которых сообщали пациенты при применении этих двух препаратов. Производился анализ воздействия препаратов на уровень головной боли и депрессии, на функционирование в повседневной жизни, активность и производительность труда.

Все исследуемые пациенты были рандомизированы для лечения БТА (n = 140) или топираматом (n = 142). Оценивали такие показатели, как число пациентов со снижением числа дней с головной болью на 50 % и более и на 70 % и более на 32-й неделе лечения и частоту головной боли за 28-дневный период наблюдения.

По всем исследуемым показателям onabotulinumtoxin A оказался эффективнее топирамата. Снижение частоты головной боли на 50 % и более на 32-й неделе лечения при лечении БТА отмечалось у 40 % пациентов против 12 % в группе, получавшей в качестве терапии топирамат. При этом на 12-й неделе 50 %-е показатели ответной реакции на лечение onabotulinumtoxin A и топираматом составили 45,6 % и 29,4 % соотвественно, т.е. явно прослеживается временная стойкость эффекта БТА.

Снижение количества дней головной боли по сравнению с исходным уровнем составило 8,3 дня при лечении БТА по сравнению с 2,1 днем при лечении топираматом. Число пациентов со снижением частоты головной боли на 70 % и более на 32-й неделе лечения было в 4,1 раза выше для onabotulinumtoxin A, чем для топирамата.

Снижение среднего общего балла по Шкале оценки здоровья пациента для диагностики наличия и тяжести депрессии (Patient Health Questionnaire (PHQ-9)) с исходного уровня до 36-й недели было значительно больше при применении onabotulinumtoxin A по сравнению с топираматом: с 6,5 до –2,1 балла при лечении БТА и с 7,6 до –0,5 балла.

Также более эффективным показал себя оnabotulinumtoxin A и при оценке показателей трудоспособности и эффективности.

О нежелательных явлениях (НЯ) сообщили 48 % пациентов, принимавших onabotulinumtoxin A, и 79 % пациентов, принимавших топирамат. Наиболее распространёнными НЯ, связанными с лечением, у пациентов, получавших onabotulinumtoxin A, были боль в шее (4 %), боль в опорно-двигательном аппарате (2 %), мигрень (1 %) и нечёткость зрения (1 %). Наиболее распространёнными НЯ, связанными с лечением, у пациентов, принимавших топирамат, были парестезия (29 %), когнитивные расстройства, усталость, тошнота (12 %), снижение аппетита, головокружение (11 %) и нарушение внимания (8 %). Единственным серьёзным НЯ, связанным с лечением, был нефролитиаз у пациента, принимавшего топирамат; смертельных случаев не было.

Таким образом данное исследование продемонстрировало, что onabotulinumtoxin A обладает более высокой эффективностью и более благоприятным профилем переносимости по сравнению с доступными в настоящее время пероральными профилактическими средствами, такими как топирамат [11].

Сотрудники университетской больницы города Ним, Франция провели исследование эффективности препа- рата Incobotulinumtoxin A на 61 добровольце с рефрактерной хронической мигренью. Производился анализ количества дней с головной болью в целом, количества эпизодов мигрени и количества и доз принимаемых анальгетиков.

До начала исследования из 61 пациента 18 принимали НПВП, 20 – парацетамол, 9 человек – морфин и 32 – триптаны. Incobotulinumtoxin A вводился в дозировке 145 ЕД в 31 точку. Среднее количество инъекций на одного пациента составило 3,5 (2–13) при средней продолжительности лечения 21 (6–68) месяц.

После первой инъекции по сравнению с исходным уровнем (до лечения), снижение частоты эпизодов мигрени на 50 % и более отмечалось у 44 пациентов (73 %), снижение числа дней с головной болью на 50 % и более отмечалось у 29 пациентов (48 %), а снижение потребления анальгетиков на 50 % и более – у 28 пациентов (46 %). Стабильный ответ по всем трём параметрам наблюдался и после последней инъекции.

Данное исследование открывает новые перспективы в использовании различных молекул ботулотоксина при лечении хронической мигрени [12].

Заключение

Препараты ботулинического токсина применяются в профилактической терапии хронической мигрени уже не одно десятилетие. За это время были хорошо изучены как механизмы их действия, так и клиническая эффективность. После одного курса лечения ботулиническим токсином А у пациентов с хронической мигренью достоверно уменьшается число дней с головной болью в месяц, снижается интенсивность приступов, а также пациенты уменьшают дозировку и количество принимаемых пероральных анальгетических препаратов. Клинический эффект развивается на 7–14-й день и сохраняется до 3–4 месяцев. Также препараты обладают высоким профилем безопасности. В настоящее время продолжаются исследования, направленные на более подробное изучение эффективности и безопасности ботулинотерапии в сравнении с другими средствами профилактической терапии хронической мигрени, а также исследование возможностей применения различных препаратов ботулинического нейропротеина.