Брахитерапия ретинобластомы: результаты 13 лет применения

Ретинобластома (РБ) — злокачественная опухоль сетчатки, является наиболее распространённой внутриглазной злокачественной опухолью у детей и составляет около 3% всех педиатрических злокачественных новообразований [1]. Несмотря на высокие показатели выживаемости пациентов с РБ в развитых странах, достигнувшие за последние

50 лет почти 100%, сохранение глаза по-прежнему остается трудной задачей и требует применения комбинации химиотерапевтических и локальных методов лечения, втом числе дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) [2].

В настоящее время одну из ключевых ролей в схеме комбинированного органосохраняющего лечения РБ играет брахитерапия (БТ) — метод контактного облучения опухоли [3].

Идея контактного облучения была впервые предложена Moore P. и Stallard H. в 1929 году [4]. БТ стала применяться как альтернатива ДЛТ, которая на протяжении практически полувека являлась основным методом органосохраняющего лечения РБ. Причиной отказа от широкого применения ДЛТ стало увеличение риска развития вторичных радиоиндуцированных опухолей в зоне облучения, а также постлучевой деформации орбиты [5,6].

За всю историю применения БТ в лечении РБ использовались офтальмоаппликаторы (ОА) с изотопами Co60, Ir192, Pd103, I125, Ru106 и Sr90. По данным литературы, в настоящее время изотопы I125 и Pd103 используются в офтальмоонко-логических центрах США и Канады, I125 и Ru106 — в странах Европы, исключительно Ru106 — в Японии, Ru106 и Sr90 — на территории России [7].

Несмотря на более, чем полувековую историю применения БТ в офтальмоонкологии, представленные вли-тературе исследования, посвященные БТ с Ru106 при РБ немногочисленны, а БТ со Sr90 не найдены вовсе. При этом в публикуемых исследованиях существует значительный разброс данных, касающихся эффективности метода, оптимальных параметров доз облучения, факторов риска, влияющих на развитие поздних лучевых осложнений.

Цель работы: представить собственный опыт брахитерапии ретинобластомы с рутениевыми и стронциевыми офтальмоаппликаторами.

Материал и методы: в период с 2007 по 2020 гг. в ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» 120 пациентам (137 глаз — 194 очага РБ) проведена БТ в качестве локального метода лечения РБ. Из них— 56 больных — девочки (47%), 64 — мальчики (53%). Возраст пациентов на момент лечения составил от 4до 109 месяцев (в среднем 26 мес.). Монокулярная РБ наблюдалась у 30 пациентов, бинокулярная у90 пациентов, из них метахронное поражение парного глаза было отмечено у 5 больных. Монофокальное поражение наблюдалось в 32% случаев (44 глаза), мультифокальное — в 68% случаев (93 глаза). БТ проводилась на единственном глазу в 36 случаях (30%).

Распределение по стадиям и группам согласно классификации TNM [8] и АВС-классификации РБ [9] было следующим: T1a стадия (группа А) — 24 глаза (18%); T1b (группа В)— 47 (34%); T2a (группа С)— 26 (19%); T2b (группа D)— 40 (29%).

В 83% случаев (у 100 пациентов) БТ предшествовало комбинированное системное и локальное лечение— селективная интраартериальная и интравитреальная химиотерапия. Исключительно локальная ХТ предшествовала проведению БТ в 9,5% случаев (11 пациентов) и лишь в 7,5% случаях (9 пациентов) БТ использовалась в качестве самостоятельного метода лечения. Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) была проведена до БТ в 6% случаев (7 пациентов — 7 глаз).

Необходимость в проведении БТ была вызвана наличием остаточных опухолевых очагов после завершения химиотерапевтического лечения в 42% случаев (80 очагов), продолженным ростом опухоли после неэффективности других локальных методов лечения — транспупиллярной термотерапии (ТТТ) и криодеструкции (КД) в 30% случаев (59 очагов), рецидивом опухоли в ранее интактной зоне сетчатки в 23% случаев (45 очага), рецидивом опухоли на рубцах в 5% случаях (10 очагов).

Операция подшивания ОА пациентам проводилась под общей анестезией. Для точного определения положения ОА относительно опухоли был разработан способ, заключающийся в определении центра проекции очага под контролем обратной офтальмоскопии изогнутым по форме глазного яблока световодом путем транссклеральной диа-фаноскопии. Торцом световода проводилась склероком-прессия в области найденного ранее центра проекции очага в течение 15 секунд до появления точки склерального вдавления. Не позднее 60 секунд проводилась маркировка красителем точки склерального вдавления. После чего ОА фиксировался к склере в зоне маркировки (патент РФ№ 2 734 137 от 13.10.2020). Удаление ОА осуществлялось по истечении рассчитанного заранее времени экспозиции.

С использованием рутениевых ОА пролечено 79 пациентов (87 глаз), стронциевых ОА — 25 пациентов (26 глаз), 16 пациентов (24 глаза) пролечено с использованием как рутениевых, так и стронциевых ОА. У 42 пациентов (48 глаз) с мультифокальной формой РБ использовались различные варианты проведения БТ (рис. 1). Облучение с нескольких полей проводилось 36 пациентам (40 глаз): с двух полей — 31 глаз, с трех полей — 7 глаз, с четырех полей — 1 глаз, с пяти полей — 1 глаз. БТ с одновременной фиксацией двух ОА в разных отделах была проведена 6 пациентам (6 глаз), БТ с последовательным перемещением ОА в смежную или контралатеральную зону — 12 больным (12

Рисунок 1. а — панорама глазного дна до проведения

БТ; б — полная регрессия опухолевых очагов после БТ с перемещением рутениевого ОА; в — расположение опухолевых очагов до БТ; г — полная регрессия опухоли после БТ с одновременным подшиванием стронциевых ОА.

глаз); БТ с одномоментным облучением нескольких крупных очагов проведена 14 пациентам (15 глаз), БТ с одномоментным облучением множественных очагов малого размера в количестве от 5 до 10–3 пациентам (3 глаза). Параметры очагов, средние апикальные и склеральные дозы представлены в табл. 1. Локализация и распределение очагов по квадрантам глазного дна представлены в табл. 2.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Эффект после БТ оценивался согласно общепринятой классификации типов регрессии РБ [10]. Клинически полная регрессия опухоли была достигнута в 62% случаев (120 очагов), что соответствует I типу (17 очагов) и IV типу (103 очага) регрессии. Средний срок наступления регрессии составил 5 месяцев (от 1 до 19 мес.).

Частичная регрессия опухоли наблюдалась в 31% случаев (60 очагов), из них в 18% (35 очагов) потребовалось повторное проведение БТ (7 очагов), проведение ТТТ (25 очагов) и КД (3 очага). В результате удалось достичь клинически полной регрессии в 11% случаев (I тип — 4 очага, IV тип— 18 очагов) и стабилизации опухоли в 7% случаев (II тип — 3 очага, III тип — 10 очагов).

Продолженный рост опухоли был зарегистрирован в 6% случаев (12 очагов), что потребовало повторного проведения БТ (5 очагов), проведения БТ совместно сТТТ и КД (2 очага), удаления глазного яблока в связи с прогрессией опухоли (4 глаза — 5 очагов).

В 1% случаев (2 очага) наблюдался рецидив опухоли в сроки от 4 до 6 месяцев после БТ, что потребовало проведения дополнительного сеанса ТТТ в одном случае и стереотаксической радиохирургии на установке «Гамма-нож» во втором случае.

Таким образом, локальный контроль над опухолью после проведения БТ был достигнут в 93% случаев. Единственные глаза были сохранены в 92% случаев (33 из 36 пациентов). Сохранить глаза в случае многопольного облучения удалось в 81%, 9 из 40 глаз были удалены по причине прогрессии опухоли (5 глаз) и развития осложнений с невозможностью визуального контроля глазного дна (4 глаза). Средний срок наблюдения составил 55 месяцев (от 3 до 157 мес).

Радиоиндуцированные осложнения различной степени выраженности наблюдались в 38% случаев (46 пациентов— 49 глаз), среди них: непролиферативная ретинопатия— в14% (19 глаз); пролиферативная ретинопатия — в 3% (4 глаза); оптическая нейропатия (папиллопатия) — в25% (34 глаза); экссудативная отслойка сетчатки — в 7% (10 глаз); частичный гемофтальм — в 17% (23 глаза) и тотальный гемофтальм — в 2% (3 глаза), лучевая катаракта — в 8% (11 глаз), вторичная глаукома — в 1% (1 глаз). Средний срок возникновения радиоиндуцированных осложнений после окончания лечения составил 5 месяцев (от 3 до 15 мес). Осложнения, связанные с технологией подшивания ОА, не зарегистрированы.

Таблица 1

Вид ОА	Высота очага, мм	Протяжен-ность, мм	Ср. апикальная доза, Гр	Склеральная доза, Гр
Ru106+Rh106	2,9 (0,8–7,5)	6,5 (2,0–12,3)	89 (44–137)	330 (114–1000)
Sr90+Y90	1,9 (0,7–3,0)	4,8 (2,5–8,9)	172 (126–236)	680 (288–1123)

Таблица 2

Локализация очагов	Количество очагов	Распределение по отделам	Количество очагов
Центральный отдел	72 (37%)	Верхний	60 (31%)
Средняя периферия	53 (27%)	Наружный	45 (23%)
Крайняя периферия	69 (36%)	Внутренний	12 (6%)
Всего	194 (100%)	Нижний	77 (40 %)

В большинстве случаев осложнения были купированы посредством консервативной терапии (24 глаза) и ретробульбарной инфузионной терапии (12 глаз), описанной ранее [11]. В 2 случаях ввиду развития тотального гем-офтальма, в 1 на единственном глазу, была проведена витрэктомия с одновременной ирригацией мелфалана по описанной методике [12,13]. У 2 пациентов в исходе развития осложнений сформировалась субатрофия глазного яблока, в связи с чем была проведена энуклеация.

Энуклеация глаза по поводу геморрагических осложнений и невозможности визуального контроля глазного дна была проведена у 3 пациентов. У 6 пациентов поводом для энуклеации стала прогрессия опухоли на фоне неполного ответа на проводимое лечение и развития осложнений после БТ. В общей сложности энуклеация была проведена в 11% случаев (15 глаз).

В 92% случаев (42 пациента — 45 глаз) осложнения были ассоциированы с использованием рутениевых ОА и лишь в 8% случаев (4 пациента — 4 глаза) со стронциевыми. Для выявления факторов риска, играющих ведущую роль в развитии осложнений при БТ с Ru106, была проведена статистическая обработка данных, включающая ROC-анализ, анализ методом Каплана–Мейера и метод пропорциональной регрессии рисков Кокса, с использованием программы MedCalc.

При проведении многофакторного анализа были проанализированы следующие признаки: пол и возраст пациентов, форма РБ (мультифокальная/монофокальная), параметры очага (высота, протяженность, наличие витреальных опухолевых отсевов, центральная локализация — вблизи макулярной зоны и диска зрительного нерва), параметры облучения (апикальная, склеральная доза), а также предшествующая ДЛТ.

Рисунок 2. Связь высоты очага с риском развития постлучевых осложнений (Р =0,0005).

Рисунок 3. Связь протяженности очага с риском развития постлучевых осложнений (Р <0,0001).

Рисунок 4. Связь склеральной дозы с риском развития постлучевых осложнений (Р =0,0002).

Рисунок 5. Связь центральной локализации очага с риском развития постлучевых осложнений (Р <0,0001).

С использованием ROC-анализа были найдены ключевые параметры для следующих признаков: высота >2,5 мм (AUC =0,648; Р =0,004), протяженность очага >7,3 мм (AUC =0,697; Р < 0,001) и склеральная доза >626 Гр (AUC =0,683; Р =0,001).

При анализе факторов риска методом Каплана–Мейера было показано, что высота очага более 2,5 мм (Р =0,0005), протяженность более 7,3 мм (Р <0,0001), склеральная доза более 626 Гр (Р =0,0002), а также центральная локализация опухоли (Р <0,0001) с высокой степенью достоверности влияют на развитие радиоиндуцированных осложнений (рис. 2, 3, 4, 5), вто время как пол (Р =0,3), возраст (Р =0,5), форма РБ (Р =0,5), витреальные опухолевые отсевы (Р =0,5), апикальная доза облучения (Р =0,3) и предшествующая ДЛТ (Р =0,9) не играют существенной роли в их возникновении. Методом пропорциональной регрессии рисков Кокса среди всех вышеперечисленных факторов риска развития радиоиндуцированных осложнений были выделены наиболее значимые: склеральная доза более 626 Гр (Р =0,0081) и центральная локализация опухолевого очага (Р =0,0028) (табл. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время БТ используется в качестве дополнительного метода лечения РБ— после предшествующей ХТ с целью консолидации опухоли [14,15], либо при рецидиве или неполной регрессии опухоли при неэффективности локальных методов лечения данной патологии (например, КД или ТТТ) [16]. Однако в случае монофокального поражения БТ может успешно применяться в качестве первичного метода лечения РБ. В исследовании C. Shields с соавторами БТ в качестве первичного метода лечения РБ применялась у 31 пациента (30%), а при неэффективности предыдущих методов лечения —у72 пациентов (70%), при этом полной клинической регрессии опухоли удалось достичь в 84% и 89% случаев, соответственно [17]. В нашем исследовании БТ в качестве первичного метода лечения использовалась лишь у 9 пациентов (7,5%), в качестве дополнительного метода лечения у111 пациентов (92,5%), при этом локальный контроль над опухолью был достигнут в 93% случаев.

Количество исследований в литературе, посвященных проблеме БТ РБ с изотопом рутения (Ru106) невелико, а с изотопом стронция (Sr90) отсутствуют, что, возможно обусловлено активным применением ОА с изотопом йода (I125) на территории других государств [7]. Тем не менее, рутений и стронций как источники бета-излучения обладают рядом преимуществ перед изотопом йода: более быстрое падение поглощенной дозы облучения в тканях приводит к меньшему повреждению окружающих структур глаза и в результате уменьшает частоту возникновения радиоиндуцированных осложнений, а более длительный период полураспада (для рутения — около 1 года, для стронция — около 28 лет) объясняет экономическую выгоду [18–20].

Таблица 3. Многофакторный регрессионный анализ рисков развития постлучевых осложнений

	b	Стд. ошибка	Вальд	P	Exp (b)	95% дов. интервал для Exp (b)
Высота> 2,5 мм	0,5461	0,4252	1,6494	0,1990	1,7266	0,7503 до 3,9733
Протяженность> 7,3 мм	0,2908	0,4350	0,4469	0,5038	1,3375	0,5702 до 3,1373
Склеральная доза>626 Гр	1,2831	0,4846	7,0099	0,0081	3,6076	1,3955 до 9,3267
Центральная локализация	1,2390	0,4150	8,9126	0,0028	3,4521	1,5304 до 7,7866

Примечание: Рмодели< 0,0001