Что надо знать о редко встречающихся возбудителях инфекций у онкологических больных?

Онкологическое заболевание — независимый фактор риска развития инфекции. Причем у больных солидными опухолями превалируют бактериальные инфекции (> 95%). У онкогематологических, трансплантационных и других больных, имеющих высокую степень иммуносупрессии, помимо бактериальных инфекций, в большом проценте случаев (до 20–30%) возникают грибковые инфекции.

Среди редких микроорганизмов наиболее трудно диагностике поддаются актиномицеты, нокардии, микобактерии, сахаромицеты, геотрихии и др.

В виду отсутствия клинического опыта, разрозненности и недостатка литературных данных, инфекции, вызываемые редко встречающимися патогенами, также сложны в лечении.

В данной работе мы приводим сводные литературные данные в отношении некоторых редко встречающихся бактериальных и грибковых возбудителях инфекций применительно к онкологическим больным.

РЕДКИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПАТОГЕНЫ

Актиномицеты [1–5]

Актиномицеты — это факультативно анаэробные бактерии, напоминающие «лучистые грибки». Отсюда их название. 8 из 30 видов актиномицетов патогенны для человека.

Частыми возбудителями инфекции являются Actinomyces israelii , A. naeslundii , A. odontolyticus .

Уязвимым контингентом являются пациенты с гемобластозами и солидными опухолями, реципиенты ТГСК, ВИЧ-инфицированные лица.

Факторами риска служат сахарный диабет, пожилой возраст, туберкулез, травмы с нарушением кожных покровов, оперативные вмешательства.

Актиномицеты считаются низковирулентными, неконтагиозными и нерезистентными микроорганизмами. Возможна колонизация этими микроорганизмами полости рта, дыхательных путей, мочеполового тракта, ЖКТ. В 79% случаев имеет место ко-инфекция другими бактериями.

Основными формами актиномикоза являются шейно-лицевой, торакальный, абдоминальный актиномикоз, актиномикоз мочеполовых органов, кожи, ЦНС, диссеминированный актиномикоз.

Инфицирование возможно при нарушении кожных покровов и слизистых, редко — с вдыхаемым воздухом или пищей.

Для актиномикоза характерно хроническое течение болезни. Течение заболевания стадийное, включающее развитие инфильтрата, образование гранулемы, нагноение, вскрытие гнойника с образованием свищей.

Препаратами выбора являются пенициллины. В терапии может быть использован Пенициллин G внутривенно в течение 2–6 недель, затем амоксициллин (либо амокси-циллин-клавуланат) внутрь в течение 6–12 месяцев.

С учетом чувствительности in vitro при обострении могут использоваться цефтриаксон, имипенем-циласта-тин, клиндамицин курсами по 2–3 недели. При наличии показаний антибиотикотерапию сочетают с хирургическим лечением.

Общая летальность у онкологических больных от актиномикоза составляла 21 %.

Нокардии [6–15]

Всего существует более 50 видов нокардий. Это — медленно растущие грамположительные аэробные бактерии, родственные актиномицетам. Клинически значимыми являются Nocardia asteroides complex , включающие 5 видов нокардий.

Нокардиозом, как правило, болеют пациенты с гемобластозами (реже — с солидными опухолями), реципиенты ТГСК и солидных органов, ВИЧ-инфицированные.

Факторами риска являются длительная (3–6 недель) терапия глюкокортикоидами, ХОБЛ, сахарный диабет, пожилой возраст, рефрактерность к химиотерапии.

Путь передачи — воздушно-капельный или попадание микроорганизма при нарушении кожных покровов.

Нокардии вызывают пневмонии, инфекции кожи и мягких тканей, абсцессы мозга, диссеминированные инфекции. Рентгенологическая картина при пневмонии неспецифична.

В 40% случаев пациенты с нокардиозом ко-инфици-рованы другими микроорганизмами.

Основным препаратом для лечения нокардиоза при наличии in vitro чувствительности является триметоприм-сульфаметоксазол (TMP-SMX) в монорежиме, либо его комбинация с имипенемом и (дополнительно) с амикацином, однако в последнее время резистентность некоторых нокардий к TMP-SMX достигает 50%.

Возможны прорывные случаи нокардиоза при наличии чувствительности к TMP-SMX.

Альтернативой TMP-SMX в случае резистентности или аллергии к нему, является линезолид.

При развитии абсцессов проводится хирургическое лечение.

Длительность лечения легочного нокардиоза составляет минимум 6–12 недель, абсцессов и диссеминированных форм — 6–12 месяцев. Летальность при легочном нокардиозе — 7–44%, при абсцессах мозга — 20–55%.

Mycobacterium tuberculosis [16–25]

В настоящее время в Mycobacterium tuberculosis complex входит 10 подвидов, включая Mycobacterium tuberculosis (98%), M. bovis и др. Это медленно растущие микроорганизмы (2–8 недель), при микроскопии с окраской по Цилю-Нильсену микобактерии имеют вид кислотоустойчивых бактерий.

Онкологическое заболевание — независимый фактор риска активного туберкулеза (ТБК).

В 85 % случаев имеет место ТБК легких, в остальных — ТБК других органов.

Путь инфицирования — чаще всего эндогенный (реактивация ТБК). Возможно развитие латентного или манифестного заболевания.

Микобактерии туберкулеза вызывают инфекции как у пациентов с гемобластозами и реципиентов ТГСК, так и у пациентов с солидными опухолями. При этом у больных с онкогематологическими заболеваниями, опухолями головы и шеи, раком легкого частота развития ТБК в 9 раз выше, чем у больных без онкозаболеваний, у больных с солидными опухолями — в 4,7 раз по сравнению со здоровыми лицами, а у детей с онкозаболеваниями частота ТБК в 22 раза выше, чем у детей без онкозаболеваний.

В сравнении с общей популяцией в зависимости от вида лечения онкологического заболевания, риск реактивации ТБК у больных с трансплантацией солидных органов повышен в 15 раз, у пациентов с ТГСК — в 8–12 раз, у пациентов, получающих анти-TNF препараты, — в 5–7 раз, а при ВИЧ-инфекции — в 50 раз.

Факторами риска являются проведение иммунотерапии препаратами — ингибиторами контрольных точек, туберкулез в анамнезе, возраст старше 60 лет, ХОБЛ, курение, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, тяжелая почечная недостаточность, пониженное питание.

Реактивация ТБК может быть прямым осложнением иммунотерапии таргетными препаратами, действующими на PD-1/PD-L1 (ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб), либо результатом использования кортикостероидов и/или анти-TNF препаратов, используемых для лечения иммуно-опосредованных осложнений. При этом частота ТБК у больных, получающих таргетные препараты — ингибиторы контрольных точек — в 8 раз выше, чем в общей популяции.

Учитывая, что ингибиторы PD-1/PD-L1 могут способствовать реактивации ТБК, в этой группе больных необходим таргетный скрининг в отношении латентного ТБК, особенно у онкологических больных с сопутствующими заболеваниями. Поэтому до проведения коррекции схемы химио-иммунотерапии при предполагаемом прогрессировании онкологического заболевания или до начала терапии кортикостероидами по поводу предполагаемых иммуноопосредованных осложнений всех больных с соответствующей симптоматикой необходимо протестировать на наличие ТБК, проверить их контакты с больными ТБК и оценить другие факторы риска (сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность и др.).

Относительно химиопрофилактики у пациентов, получающих лечение ингибиторами контрольных точек, данных недостаточно, но можно руководствоваться рекомендациями по химиопрофилактике у больных, получающих анти-TNF препараты. Также существуют рекомендации о том, что профилактика реактивации ТБК при лечении ингибиторами контрольных точек (анти-PD- 1/PD-L1) может быть начата за 2 недели до начала применения таргетных препаратов и включает применение изониазида (4 недели).

В случае латентного ТБК на фоне онкозаболевания лечение проводится рифампицином (4 месяца) или изониазидом (9 месяцев) или их комбинацией (3 месяца).

При решении вопроса о целесообразности лечения латентного ТБК необходимо взвесить вопросы, касающиеся риска лекарственных взаимодействий и прогноз онкологического заболевания.

При активном ТБК лечение ингибиторами контрольных точек должно быть прекращено, а спустя 2 недели от начала противотуберкулезной терапии может быть возобновлено.

Рутинный скрининг латентного ТБК у онкологических больных может быть необходим в эндемичных по ТБК зонах.

Лечение онкологических больных с ТБК сопровождается развитием лекарственных взаимодействий противотуберкулезных и противоопухолевых препаратов, особенно при назначении рифампицина.

Так, при одновременной химиотерапии и лечении ТБК повышен риск гепатотоксичности. Поэтому необходим тщательный мониторинг функции печени.

При низком риске гепатотоксичности скрининг на предмет выявления латентного ТБК должен проводиться у больных с ожидаемой 5-летней выживаемостью > 25%, а при высоком риске гепатотоксичности — при ожидаемой 5-летней выживаемости — > 50%.

По литературным данным летальность от ТБК на фоне онкологического заболевания составляет 25–28%.

Нетуберкулезные микобактерии (НТМБ) [26–31]

Из более чем 170 видов НТМБ 74 вида патогенны для человека. Контингентом риска являются онкологические больные, реципиенты ТГСК, ВИЧ-инфицированные.

У них могут развиваться микобактериальные пневмонии, раневые инфекции (в т. ч. имплант-ассоциированные), диссеминированные инфекции.

Факторами риска также являются химиотерапия, терапия моноклональными антителами (ритуксимаб, алем-тузумаб), ХОБЛ, туберкулез в анамнезе (в 76% случаев при инфекциях, вызванных НТМБ). Химиотерапия и ВИЧ-инфекция также были факторами риска бактериемии, вызванной Mycobacterium avium .

Таблица 1. Классификация нетуберкулезных микобактерий

Классификация в зависимости от скорости роста на питательных средах
Медленнорастущие	Быстрорастущие
Потенциально патогенные: •    Mycobacterium avium complex (MAC): •    M. avium ; M. intracellulare ; M. paratuberculosis ; •    M. chimerae ; M. vulneris ; M. timonense и др. •    Mycobacterium kansasii •    Mycobacterium xenopi •    Mycobacterium scrofulaceum •    Mycobacterium ulcerans •    Mycobacterium marinum •    Mycobacterium simiae и другие.	Потенциально патогенные: •    Mycobacterium fortuitum •    Mycobacterium chelonae •    Mycobacterium abscessus Потенциально непатогенные: •    Mycobacterium flavescens •    Mycobacterium terrae •    Mycobacterium vaccae •    Mycobacterium smegmatis •    Mycobacterium gastrii и другие.

Путь инфицирования — аэрогенный, контактный, фекально-оральный. Также возможны контаминация и инфицирование при татуаже, иглоукалывании, установке грудных имплантов.

Известно, что частота колонизации НТМБ высока и составляет более 75%.

В зависимости от скорости роста в посевах НТМБ классифицируются на медленнорастущие (2–6 недель) и быстрорастущие (7–10 дней). Их классификация представлена в таблице 1.

Симптомами НМТБ-микобактериоза являются хроническая утомляемость (76,6%), кашель (95,3%), выделение мокроты (90,6%), кровохарканье (28,1%), одышка при физической нагрузке (31,3%), лихорадка (9,4 %), боли в грудной клетке (10,9%), потеря веса (26,6%). При КТ/рент-генографии выявляются инфильтрация (79,7%), фиброз (70,3%), узловые образования (51,6%), полости в легких (43,8 %) и др.

Все НТМБ устойчивы к пиразинамиду. M. abscessus и M. chelonae часто мультирезистентны.

В лечении инфекций, вызванных нетуберкулезными микобактериями, используются противотуберкулезные и антибактериальные препараты. Лечение осуществляется под наблюдением фтизиатра.

В начальной фазе лечения (1–2 месяца или до достижения клинического или рентгенологического эффекта) используется не менее 3 препаратов сразу, например, макролиды (в частности, кларитромицин) + этамбутол + рифампицин. При последующем лечении (6–12 месяцев) — комбинация из двух препаратов.

Известно, что для Mycobacterium avium complex чувствительность к кларитромицину является предиктором терапевтического ответа.

Таблица 2. Препараты, которые могут использоваться в лечении инфекций, вызванных нетуберкулезными микобактериями (НТМБ)

Параметр	Противотуберкулезные препараты	Антибиотики
Лечение микобактериозов, вызванных быстро растущими НТМБ	Опционно	•    Макролиды (азитромицин, кларитромицин) •    Аминогликозиды (амикацин, тобрамицин) •    Тетрациклины (доксициклин) •    Фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) •    Линезолид •    Тигециклин •    Имипенем •    Триметоприм-сульаметокса-зол
Лечение микобактериозов, вызванных медленно растущими НТМБ	Изониазид Рифампицин Рифабутин Этамбутол	•    Аминогликозиды (амикацин) •    Макролиды •    Фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) •    Триметоприм-сульфаметок- сазол

РЕДКИЕ ГРИБКОВЫЕПАТОГЕНЫ

Криптококки [32–37]

Основные возбудители криптококкоза — дрожжеподобные грибы Cryptococcus neoformans и C. gattii .

Контингент риска — ВИЧ-инфицированные, онкогемато-логические больные, реципиенты трансплантатов солидных органов, пациенты длительно получающие кортикостероиды, иммунодепрессанты. У больных солидными опухолями выделяется крайне редко.

Основные виды инфекций — менингит и менингоэнцефалит, криптококкоз легких.

Путь инфицирования — аэрогенный (ингаляции спор криптококка).

Криптококки природно резистентны к эхинокандинам.

В лечении криптококкоза используются липидные формы амфотерицина В +/- флуцитозин в течение 2–6 недель, затем флуконазол — до 1 года. Активны также вориконазол, позаконазол, изавуконазол. Летальность от криптококкоза составляет 20–30%.

Trichosporon spp . [38–43]

Trichosporon spp . — дрожжеподобные грибы в количестве более 50 видов, из которых 16 видов патогенны для человека. Наиболее известный вид — Trichosporon asahii .

Наиболее подвержены данной инфекции онкогемато-логические больные (острые лейкозы).

Факторами риска инфекции являются нейтропения, применение кортикостероидов, наличие ЦВК, пребывание в ОРИТ, перитонеальный диализ, химиотерапия, антибио-тикотерапия, антифунгальная терапия.

Trichosporon spp . часто колонизируют кожу, особенно перианальную область, иногда слизистые верхних дыхательных путей и ЖКТ. Путь инфицирования — эндогенный.

Трихоспороноз имеет 2 формы — локализованную и диссеминированную с поражением кожи, мягких тканей, легких, суставов, ЦНС.

Также характерно развитие фунгемии с последующей диссеминацией (75%) в органы и ткани. В 50% случаев наблюдаются септикопиемические очаги на коже. При этом в основном поражается кожа нижних конечностей, туловища и лица. Клинические проявления варьируют от эритематозных пятен до макулопапуллезной сыпи, способной к прогрессии вплоть до некротических язв.

Для Trichosporon spp . характерна природная устойчивость к эхинокандинам, низкая активность амфотерицина В. Препаратом выбора является вориконазол.

Летальность у онкогематологических больных составляет 55–80%.

Геотрихии [44–45]

Geotrichum spp. относятся к классу сахаромицетов и включают более 100 видов. Среди них наиболее изве- стен Geotrichum capitatum (ранее классифицировался как Trichosporon capitatum, Blastochizomyces capitatus).

Geotrichum spp . может являться компонентом нормальной микробиоты кожи, ЖКТ и дыхательных путей, и в этих случаях трудно отличить колонизацию от инфекции.

Факторы риска развития инфекции — глубокая и длительная нейтропения, использование кортикостероидов, широкоспектральных антибиотиков, химиотерапия, наличие ЦВК.

У иммунокомпрометированных (в частности, онкогемато-логических) больных этот патоген может вызывать фунгемии, эндокардиты, остеомиелиты, менингиты, инфекции легких, печени почек. При нейтропении, как правило, развиваются диссеминированные инфекции, а также возможно поражение легких. КТ/рентгенологическая картина геотрихоза с поражением легких может напоминать таковую при аспергиллезе (симптом ореола и симптом серпа).

Острый диссеминированный геотрихоз может проявляться кожными поражениями с первоначально пурпурными узлами которые прогрессируют с появлением некроза в центре. Также возможно вовлечение слизистых полости рта, глотки, пищевода.

Среди антифунгальных препаратов высоко активны амфотерицин В и вориконазол. Данные по эхинокандинам ограничены.

Летальность при диссеминированном геотрихозе — 57–80%.

Сахаромицеты [46–48]

Основные представители сахаромицетов — это филогенетически родственные микроорганизмы: Saccharomyces cerevisiae (пекарские дрожжи) и S. boulardii (продается как пробиотик).

Контингент риска — больные с острыми лейкозами, реципиенты ТГСК, пациенты, перенесшие абдоминальные операции, ВИЧ-инфицированные.

Факторами риска являются прием пробиотика, содержащего S. boulardii , пребывание в палате с больным, получающим подобный пробиотик, глубокая нейтропения, кахексия, наличие ЦВК, приём антибиотиков, антимикотиков (флуконазола).

Инфицирование происходит путем транслокации со слизистой ЖКТ при поступлении с пищей, с лекарством (прием пробиотика), через руки медицинского персонала (при обработке ЦВК).

Основной вид инфекции — фунгемия.

Лечение включает отмену пробиотика, из антифун-гальных препаратов может использоваться амфотерицин В или липидные формы амфотерицина В, эхинокандины. Чувствительность к азолам вариабельна.

Летальность от инфекций, вызываемых сахаромицетами, составляет более 30%.

Фузарии [49–55]

Фузарии относятся к мицелиальным (плесневым) грибам и, как правило, являются возбудителями инфекций у расте- ний. У человека встречается ~ 25 из 300 видов, чаще других выделяется и наиболее вирулентный из них — Fusarium solani.

Болеют фузариозом преимущественно онкогематологи-ческие больные (острые лейкозы), реципиенты алло-ТГСК.

Факторы риска — нейтропения, реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Путь инфицирования — аэрогенный, нарушение кожных барьеров.

Заболевание протекает в виде фунгемии с образованием септикопиемических очагов на коже, поражением легких, пазух.

Кожные проявления фузариоза наблюдаются в 70–75% случаев и, как правило, предшествуют выделению фузарий из крови (на 0–10 дней). Как правило, это эритематозные либо коричневато-фиолетовые узлы с эритемой вокруг, нередко с изъязвлением и черным струпом (некрозом) в центре очага. Нередко требуется хирургическая обработка очагов.

Одним из симптомов фузариоза также могут быть миалгии (15%).

Фузарии имеют природную устойчивость к эхинокан-динам.

В лечении используются вориконазол, позаконазол, липосомальный амфотерицин В, а также комбинация вориконазола и амфотерицина В (при необходимости).

Общая летальность при фузариозе — 50–70%.

Сцедоспории [56–58]

Scedosporium spp . — род мицелиальных (плесневых) грибов, который включает около 10 видов сцедоспорий. Основные возбудители — Sceposporium ( Lomentospora ) prolificans и S. apiospermum (ранее — Pseudoalleshe ria boydii ).

Контингент больных, поражаемых сцедоспориями, — это онкогематологические пациенты, реципиенты ТГСК, солидных органов. Факторы риска — cахарный диабет, ХОБЛ, иммуносупрессивная терапия.

Инфицирование происходит при вдыхании спор, повреждении кожи, при проглатывании загрязненной воды.

Сцедоспориоз может протекать как фунгемия, пневмония, синусит, кожная инфекция, остеомиелит, абсцесс мозга, эндофтальмит, диссеминированная инфекция (40% случаев).

Возможны прорывные инфекции на фоне антифунгаль-ной профилактики.

Сцедоспории обладают природной резистентностью к полиенам, S. prolificans часто панрезистентен, возможно использование комбинации вориконазола и тербинафина.

При инфекции, вызванной S. apiospermum , препаратом выбора является вориконазол, альтернатива —липидные формы амфотерицина В или позаконазол.

Есть данные о синергидном действии комбинаций вориконазола с эхинокандинами.

По показаниям проводится хирургическое лечение.

Длительность лечения составляет несколько месяцев. Возможны рецидивы на фоне лечения (в результате развития резистентности к терапии).

Летальность при сцедоспориозе, вызванном Scedospo-rium ( Lomentospora ) prolificans , достигает 85%, в отличие от других видов сцедоспорий, при которых летальность ниже (45%)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Частота инфекций, вызываемых редкими возбудителями, выросла за последние десятилетия и имеет тенденцию к увеличению.

Редкие патогены — это те, которые нередко также называют «появившимися» или «вновь возникшими» возбудителями, что соответствует английскому термину “emerging». В эту группу входят как впервые выделенные (новые для человека), так и известные ранее микроорганизмы, но лишь недавно идентифицированные как патогенные [59].

Основные сложности в диагностике и лечении редких грибковых микроорганизмов в значительной степени обусловлены недостатком информации о подобных патогенах и ограниченным спектром активных антифунгаль-ных препаратов, особенно учитывая природную резистентность возбудителей. Диагноз часто устанавливается на основании визуализирующих исследований, которые не могут четко высказаться в пользу конкретного возбудителя в виду схожести картины.

Что же касается редких бактериальных инфекций, то в ряде случаев, как например, при микобактериозах и туберкулезе, необходимо четкое знание эпидемиологического анамнеза, участие в лечении врача-фтизиатра, а в отдельных случаях и изоляция пациента.

Несвоевременная диагностика, неспецифическая клиническая картина, сложность взятия материала для микробиологического исследования в отдельных случаях, природная и растущая приобретенная устойчивость редких микроорганизмов — это те «подводные камни», которые приходится преодолевать врачу-онкологу в борьбе с редкими инфекциями.