Что нам известно о новой коронавирусной инфекции у онкологических пациентов

COVID-19: УРОКИ ПАНДЕМИИ И ВЫЗОВЫ ВРАЧЕБНОМУ СООБЩЕСТВУ

Обратимся к недавней истории.

В конце декабря 2019 г. в городе Ухань китайской провинции Хуабей были выявлены случаи пневмонии с тяжелым течением. В феврале 2020 г. заболевание получило официальное название — новая коронавирусная инфекция (НКИ, COVID-19). В марте 2020 г. ВОЗ объявила COVID-19 пандемией [1].

10.03.2023 г. после трех лет круглосуточного наблюдения за пандемией институт Джона Хопкинса, статистические данные которого использовались во всех работах по изучению НКИ, перестал публиковать ежедневную статистику по пандемии [2]. В настоящее время на вебсайте института доступны полные данные о пандемии коронавируса с 22 января 2020 по 10 марта 2023 года.

В начале пандемии эпидемиологические исследования были направлены на выявление возможных факторов риска, связанных с тяжелым течением НКИ. В некоторых исследованиях этими факторами оказались пожилой возраст и мужской пол [3].

Больные онкологическими заболеваниями продолжают вызывать особый интерес, поскольку представляют собой неоднородную популяцию со значительной внутригрупповой вариабельностью. По-прежнему остаётся важным определить факторы, связанные с худшим прогнозом НКИ у онкологических пациентов, для того чтобы рационально стратифицировать больных в группы риска. Первоначальные исследования в Китае показали значимое превышение смертности среди онкологических больных в сравнении с общей популяцией заболевших (5,6% в сравнении с 0,9%) [4]. Эти данные насторожили онкологическую общественность и подтолкнули к срочной разработке алгоритмов приоритетности лечения онкологических пациентов (ESMO, RUSSCO) [5,6]. В последующем в нескольких исследованиях сообщалось о более высоком уровне осложнений и смертности у пациентов с онкологическим заболеваниями, инфицированными COVID-19 [7–12]. В систематическом обзоре литературы [23] с включением 20 исследований (n = 4549 пациентов) было показано, что злокачественные новообразования связаны со значительно более высокой вероятностью тяжелого течения COVID-19 и более высоким риском летальности (ОШ = 2,17; 95 % ДИ 1,47–3,196; p < 0,001; ОШ = 2,39; 95% ДИ 1,18–4,85; p = 0,016 соответственно).

Исследования, опубликованные позже, показали (как и для всего населения в целом), что некоторые демографические показатели, такие как пожилой возраст и мужской пол, связаны с худшим прогнозом для онкологических пациентов, заболевших НКИ [8,10,13,14]. Аналогичным образом сопутствующие заболевания, такие как сердечнососудистые, хронические заболевания легких, почек, поли-морбидные состояния, связаны с более тяжелым течением COVID-19 у онкобольных [9,15].

По мнению некоторых авторов, важным фактором прогноза течения НКИ у онкологического больного является продолжение противоопухолевого лечения. Кроме того, необходимо учитывать, контролируется или нет заболевание в момент инфицирования [8]. Худшие исходы COVID-19, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), септический шок, острую ишемию миокарда, летальный исход, более вероятны у онкологических пациентов, оперированных или получавших химиотерапию в течение 14–30 дней до заражения вирусом [17–20]. В опубликованных работах основной причиной смертности онкологических пациентов с НКИ признана полиорганная недостаточность [4].

Снижение функционального статуса (ECOG), по данным публикаций, связано со значимой заболеваемостью СOVID-19 и смертностью среди онкологических пациентов [9,15]

Необходимо отметить, что с конца 2020 г. клиническая сложность COVID-19 усугубилась появлением множества мутаций вируса или вариантов Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), которые могут влиять на заболеваемость и тяжесть COVID-19 [21]. В работе Grivas P, например, отмечено, что 1 волна COVID-19 (весна 2020 г.) была сопряжена с более тяжелым течением заболевания [9].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Российское общество клинической онкологии в 2021 г. инициировало ретроспективное исследование для определения групп риска тяжелого течения НКИ у онкологических пациентов в реальной клинической практике (Real World Data (RWD)). Данные заболевших пациентов были собраны из 24 регионов РФ (9 федеральных округов (ФО)). Были поставлены следующие задачи:

• •    изучить тяжесть течения, исходы НКИ у онкологических пациентов с различными онкологическими заболеваниями;

• •    изучить факторы, определяющие тяжелое течение НКИ у онкологических больных;

• •    определить факторы риска развития летальных исходов от НКИ у онкологических больных.

В исследование включались пациенты, соответствующие следующим критериям:

• •    морфологически подтвержденный диагноз злокачественного новообразования (ЗНО), допускалось включение пациентов с любой локализацией опухоли;

• •    для имеющих диагноз НКИ — подтвержденный лабораторно (ПЦР), либо повышением антител (IgG G/M к SARS-Cov-2), либо установленный клинически COVID-19;

• •    в медицинской документации представлены данные об основных прогностичеcких признаках: общие сведения о пациенте (пол, возраст, место проживания), данные о злокачественном новообразовании: дата установления диагноза ЗНО, распространенность опухоли, локализация метастазов, терапия онкологического заболевания, противоопухолевое лечение (вариант терапии,

Таблица 1. Заболевания, представленные в исследовании

Table 1. Diseases represented in the study

Был проведен анализ следующих факторов: тяжесть течения SARS-Cov-2 у онкологических пациентов при различной локализации опухоли, частота и тяжесть пневмонии у онкологических больных при опухолях различной локализации, течение онкологического заболевания после перенесенной НКИ, анализ летальных исходов у онкологических больных после НКИ.

Для переменных, отражающих различные признаки, применялись методы описательной статистики. Однофакторный и многофакторный анализ выполнялся методом биноминального регрессионного анализа. В однофакторный анализ включались следующие признаки: пол, возраст, отсутствие сопутствующих заболеваний, метод подтверждения НКИ, злокачественные заболевания — рак яичников, рак молочной железы, колоректальный рак, рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого, ЗНО головы и шеи, время заболевания COVID-19 («волна»), вакцинация, проведение противоопухолевого лечения в период заболевания (в том числе и противоопухолевая химиотерапия). В многофактроный анализ включались признаки, имевшие тенденцию к влиянию на изучаемый фактор (p < 0,2). Для сопоставления ранговых корреляций был использован критерий Спирмена. Статистический анализ произведен с помощью программ статистического пакета SPSS (IBM SPPS Statistics v. 20).

Характеристики пациентов

В полученную базу были включены данные 1055 пациентов, из них 451 (42,7%) — мужчины и 604 (57,3%) — женщины, с установленным диагнозом COVID-19 и онкологическими заболеваниями различной локализации. Средний возраст пациентов на момент диагностики новой коронавирусной инфекции составил 58,7 лет (29–90). У 108 (10,2%) пациентов была диагностированы различные сопутствующие заболевания; 627 больных (59,4%) в момент диагностики НКИ получали противоопухолевую терапию, в том числе 332 (31,5%) получали противоопухолевую химиотерапию (табл. 4).

Диагноз COVID-19 у преимущественного большинства (967, 91,7%) онкологических пациентов был подтвержден ПЦР тестом, у 73 (6,9%) диагноз НКИ был установлен на основании повышения антител (IgG и IgM) и клинических данных с учетом эпидемиологической обстановки и у 15/1055 (1,4%) диагноз НКИ был установлен только на основании клинической картины. До заболевания COVID-19 только 163 из 1055 (15,5%) пациентов из представленного регистра были вакцинированы (табл. 4).

В 2020 г. диагноз новой коронавирусной инфекции был установлен у 111 (10,5%) пациентов (1 и 2 волны), у 641 (60,8%) пациента диагноз был установлен в 2021 г. (3 и 4 волны заболевания), у 303 пациентов (28,7%) — в 2022 г. (5, 6 волны).

973 пациента (92,2%), включенных в исследование, полностью выздоровели от НКИ, но 25 (2,4%) умерли после НКИ, у 57 (5,4%) течение инфекционного заболевания сопровождалось осложнениями, период терапии и восстановления был длительным, потребовалось вмешательство врачей других специальностей (табл. 4).

У 205 (19,4%) пациентов НКИ протекала бессимптомно, у 517 (49,0%) диагностирована легкая степень течения НКИ, среднетяжелое течение отмечено у 268 (25,4%), а у 65 (6,2%) было диагностировано тяжелое/критическое течение НКИ (табл. 4). Госпитализированы для стационарного лечения НКИ 400 пациентов. Средняя длительность госпитализации онкологических пациентов с НКИ составила 15,1 день.

Пневмония у онкологических пациентов, перенесших НКИ

Всего в регистр внесены данные о 506 (48,0%) случаях пневмонии у онкологических пациентов во время заболевания SARS-Cov2. Диагноз пневмонии был установлен на основании данных КТу 437 (86,4%) больных, рентгенологического исследования —у 6 (1,2%), в 63 (12,4%) случаях диагноз пневмонии был установлен клинически. Средний возраст больных с установленной пневмонией составил 63,6 лет (20–81). Пневмония у онкологических пациентов диагностирована приблизительно в одинаковом числе случаев как у мужчин — 264 (52,2%), так и у женщин — 242 (47,8%). Наиболее часто пневмония встречалась при следующих локализациях опухоли: рак мочевого пузыря (26 из 37 (70,3%)), рак почки (31 из 46 (67,4%)), рак легкого (49 из 89 (55,1 %)), колоректальный рак (94 из 176 (53,4%)), рак молочной железы (68 из 178 (38,2%)), ЗНО женских половых органов (49 из 188 (26,1%)) (табл. 3, рис. 1). При анализе возраста пациентов с диагностированной пневмонией при раке мочевого пузыря среднее значение возраста составило 63,9 лет (39–81). При раке почки — 65,8 лет (35–81), раке легкого — 62,9 (34–82), колоректальном раке — 63,9 (32–81), раке молочной железы — 61,1 (36–81), злокачественных новообразованиях женских половых органов — 60,2 (31–81).

Таблица 2. «Объединенные нозологии», представленные в исследовании

Table 2. “Combined nosologies” presented in the study

Таблица 3. Частота развития пневмонии при некоторых локализациях ЗНО (N = 506/1055, 48,0%)

Table 3. Frequency of pneumonia development in some localizations of malignant neoplasms (N = 506 / 1055, 48.0 %)

	Всего	Пневмония	%
Рак мочевого пузыря	37	26	70,3
Рак почки	46	31	67,4
Рак легкого	89	49	55,1
Колоректальный рак	176	94	53,4
Рак молочной железы	178	68	38,2
Заболевания женских половых органов	188	49	26,1

Рисунок 1. Частота развития пневмонии у пациентов с НКИ, в зависимости от локализации опухоли

Figure 1. Pneumonia rate in patients with NCI, depending on tumor location

Тяжелое течение COVID-19у онкологических пациентов

У 65 (6,2%) из всех 1055 пациентов нашего регистра НКИ протекала в критической и тяжелой форме. Средний возраст пациентов с тяжелым течением НКИ составил 65 лет (31–83), 32 (49,2%) пациентов — женщины, 33 (50,8%) — мужчины. У 60 (92,3%) диагноз был подтвержден ПЦР тестом, у 5 (7,7%) диагноз НКИ установлен на основании высокого титра антител IgG и IgM. Из 65 пациентов с тяжелым течением НКИ 40 (61,5%) выздоровели, 25 (38,5%) па-

Таблица 4. Общие характеристики пациентов, включенных в исследование

Table 4. General characteristics of patients included in the study

Большинство пациентов с тяжелым течением НКИ (41, 63,1 %) получали на момент диагностики противоопухолевую лекарственную химиотерапию, в то время как только 128 из 517 (24,8%) пациентов с легким течением НКИ получали подобное лечение, а в группе больных с бессимптомным течением — 38 из 205 (18,5%). В группе больных со среднетяжелым течением НКИ химиотерапию получали 125 из 268 (46,6%) пациентов.

Летальные исходы

Средний возраст онкологических пациентов, умерших от НКИ, составил 66,3 лет (31–84), из них 16 (64,0%) — женщины и 9 (36,0%) — мужчины.

В период заболевания НКИ большинство (23, 92,0%) пациентов, умерших от COVID-19, получали противоопухолевую химиотерапию, 1 (4,0%) находился в процессе первичного обследования по поводу впервые выявленного рака легкого с множественными метастазами в кости скелета и легкие, 1 (4,0%) наблюдался после завершения химиолучевого лечения по поводу опухоли головы и шеи. Необходимо отметить, что среди пациентов, выздоровевших от НКИ, противоопухолевую химиотерапию получали только 309 (30,0%). Летальные исходы после перенесенной новой коронавирусной инфекции были отмечены при раке головы и шеи в 6 случаях (16,22%), при колоректальном раке —у 4 (2,27%) пациентов, при раке молочной железы — у 4 (2, 25%), у 2 из 91 (2,20 %) пациентов с раком яичников и немелкоклеточным раком легкого (2 из 74, 2,7%), а также по 1 пациенту с диагнозом рак предстательной железы (1 из 125, 0,8%), рак поджелудочной железы (1 из 14, 7,14%), ЗНО самостоятельных (первичных) множественных локализаций (1 из7, 14,29%), рак кожи (1 из 6, 16,67%), лимфома Ходжкина (1 из 4, 25,0%), неходжкинская лимфома (1 из 3, 33,3%) и рак шейки матки (1 из 37, 2,7%).

Из 1055 пациентов, принявших участие в исследовании, были вакцинированы 163 (15,4%), в группе больных, погибших от НКИ — 2 из 25 (8,0%).

У всех погибших от НКИ пациентов была сочетанная сопутствующая патология, представленная, в основном, сердечно-сосудистыми заболеваниями: гипертонической болезнью — 15 случаев (60,0%), ишемической болезнью сердца, стенокардией напряжения — 5 (20,0%), нарушениями ритма сердца — 3 (12,0%) и, помимо этого, сахар-

Таблица 6. Результаты однофакторного анализа влияния признаков на летальность

Table 6. Results of univariate analysis regarding mortality

Фактор	р	Отношение шансов (ОШ)	95% доверительный интервал для ОШ
			Нижняя граница	Верхняя граница
Пол	0,5	1,3	0,585	3,052
Возраст 1	0,3	0,6	0,272	1,485
Отсутствие сопутствующих заболеваний	0,0001	0,02	0,0012	0,318
Метод подтверждения НКИ 2	0,6	0,6	0,0782	4,415
Рак яичников	0,01	1,4	0,028	0,641
Рак молочной железы	0,9	0,9	0,243	4,016
Колоректальный рак	0,9	1,0	0,249	3,981
Рак предстательной железы	0,3	0,3	0,273	3,209
Немелкоклеточный рак легкого	0,3	3,4	0,307	38,65
ЗНО головы и шеи	0,01	7,6	1,56	34,9
Время заболевания НКИ 3	0,3	0,9	0,344	2,206
Вакцинация 4	0,04	0,1	0,007	1,829
Противоопухолевая химиотерапия в период заболевания НКИ	0,0001	3,4	1,23	21,31

¹ < 60 лет / ≥ 60 лет

² ПЦР vs IG A

³ «Волна» COVID-19

⁴ Вакцинация от COVID-19 до начала противоопухолевой химиотерапии

Таблица 7. Результаты многофакторного анализа влияния признаков на летальность

Table 7. Results of multivariate analysis regarding mortality

Фактор	р	Отношение шансов (ОШ)	95% доверительный интервал для ОШ
			Нижняя граница	Верхняя граница
Отсутствие сопутствующих заболеваний	0,99	2,5	1,87	2,997
Рак яичников	0,12	1,53	0,91	2,77
ЗНО головы и шеи	0,15	1,57	0,95	2,41
Противоопухолевая химиотерапия в период заболевания НКИ	0,01	6,77	1,58	29,13
Вакцинация 1	0,99	1,0	0,95	1,4

1 Вакцинация от COVID-19 до начала противоопухолевой химиотерапии ным диабетом — 5 (20,0%), варикозным расширением вен нижних конечностей — 3 (12,0), ожирением — 3 (12,0%), бронхиальной астмой — 2 (8,0%), хронической болезнью почек — 1 (4,0%). Необходимо отметить, что пациенты, скончавшиеся от НКИ, в основном были полиморбидны, и сопутствующая патология была представлена сочетанием двух и более заболеваний.

С учетом разнородности группы пациентов по нозологическим формам ЗНО, для определения факторов, увеличивающих риски летального исхода, нами был проведен сначала однофакторный (табл. 6), а затем многофакторный (табл. 7) анализ.

Как видно из таблиц 6 и 7, факторами, снижающими риск летальности от НКИ у онкологических пациентов, были: отсутствие сопутствующих заболеваний (ОШ 0,02; 95% ДИ 0,0012–0,318; p = 0,0001), рак яичников (ОШ 1,4; 95% ДИ 0,028–0,641; p = 0,01), вакцинация от НКИ (ОШ 0,1; 95% ДИ 0,007–1,829; p = 0,04); факторами неблагоприятного прогноза, влияющими на повышение летальности — ЗНО органов головы и шеи (ОШ 7,6; 95% ДИ 1,56–34,9; p = 0,01) и противоопухолевая химиотерапия в период НКИ (ОШ 3,4; ДИ 1,23–21,31, р = 0,0001). В рамках многофакторного анализа только проведение противоопухолевой химиотерапии в период НКИ сохранило свое независимое негативное влияние на увеличение риска развития летального исхода (ОШ 6,77; 95% ДИ 1,58–29,13; p = 0,01).

Прогрессирование после COVID-19

Закономерность влияния НКИ на течение онкологического заболевания точно установить не представляется возможным. По результатам анализа базы данных пациентов можно достоверно утверждать следующее: после перенесенной НКИ прогрессирование онкологического заболевания отмечено у 109 из 1055 (10,3%) пациентов. У 917 (86,9%) пациентов данные по онкологическому заболеванию остались без изменений. У 25 (2,4%) НКИ завершилась летальным исходом, у небольшого числа (4 из 1055 (0,4%)) пациентов данные о течении онкологического заболевания после перенесенной НКИ не были представлены.

Средний возраст пациентов с прогрессированием заболевания после НКИ составил 63,4 года (32–83). Из 109 пациентов только 7 (6,4%) были вакцинированы, 12/109 (93,6%) из прогрессировавших больных после НКИ не были вакцинированы. По нозологическим формам прогрессирование заболевания отмечено у больных со следующими локализациями: рак молочной железы (26,6%), рак легкого (14,7%), колоректальный рак (12,8%), ЗНО женских половых органов (12,8%), рак предстательной железы (8,3 %), ЗНО головы и шеи (8,3 %), рак верхних отделов ЖКТ (4,7%), саркома мягких тканей (3,7%), рак мочевого пузыря (2,7%), рак почки (1,8%), саркома костей (1,8%), ЗНО кожи (без меланомы) (0,9%), лимфома (0,9%). 77 пациентов из 109 (70,6%), прогрессировавших после НКИ, на момент диагностики НКИ получали противоопухолевое лекарственное лечение.

ОБСУЖДЕНИЕ

Нашей целью было показать данные реальной клинической практики (RWD) COVID-19 у онкологических пациентов.

Хочется отметить, что онкобольные подвергаются тщательному мониторингу со стороны системы здравоохранения, поэтому НКИ у этой категории пациентов выявляется рано и контролируется как терапевтами, так и онкологами. Крупное исследование, включившее данные из 360 больниц США, представляющих более 20% населения, показало, что риск заболевания COVID-19 среди онкологических пациентов выше в 7 раз даже с поправкой на пол, возраст, расу, сопутствующие заболевания, перенесенную трансплантацию, пребывание в доме престарелых [23]. Зарубежные коллеги подтверждают, что большая распространенность НКИ среди онкологических больных связана как с ослабленным иммунитетом, так и с частым взаимодействием с системой здравоохранения [18]. Наши данные (МФА, табл. 6) не подтверждают факта влияния онкологического заболевания, в том числе и рака легкого, на прогноз при НКИ, как и данные, представленные в работе David J. Pinato, объединившей сведения из 19 больниц Великобритании, Италии, Германии [13].

В нашей работе удалось подтвердить достоверное влияние проведения противоопухолевого химиотерапевтического лечения в период инфицирования НКИ на частоту летальных исходов у онкологических пациентов (табл. 7). В ретроспективном анализе данных 205 онкологических пациентов, опубликованном коллегами из Китая, Yang K. еt al, получены схожие результаты [24]. В этом исследовании отмечено повышение риска смерти среди больных, которые получили противоопухолевую химиотерапию в течение 4 недель до появления симптомов НКИ (ОШ 3,51;95% ДИ [1,16–10,59]; p = 0,026) [24]. Кроме того, еще в одном исследовании из Китая [25] противоопухолевая химиотерапия сопровождалась риском более тяжелого течения НКИ (ОШ 1,27; 95% ДИ [0,85–1,89], р = 0,25; ОШ 1,28; 95% ДИ [0,85–1,94], р = 0,24). В когортном исследовании Crolley, V et al. было показано, что онкологические пациенты, получавшие системную противоопухолевую терапию, чаще погибали, заразившись COVID-19, чем те больные, которые не получали противоопухолевого лечения (ОШ 9,84; 95% ДИ [5,73–16,9] [26]. Однако опубликованы данные и других исследований, в которых не подтверждено влияние противоопухолевого лечения на летальность от НКИ (ОШ 1,18 ДИ95% [0,81–1,72], р = 0,38) [27]. Но при этом авторы отмечают, что при углубленном анализе пациенты, получавшие паллиативную химиотерапию по поводу метастатического заболевания, имели больше шансов погибнуть от НКИ в сравнении с теми, кто получал химиотерапию по поводу локализованной опухоли (ОШ 0,4 ДИ 95% [0,17– 1,96], р = 0,04). В этой работе мы не ставили цели сравнения исходов противоопухолевой химиотерапии по поводу локализованного онкологического процесса (неоадъювант-ной/адъювантной) с паллиативной противоопухолевой химиотерапией. Возможно, это задача будущих анализов.

Ни в одной из опубликованных работ нам не удалось найти данные о частоте прогрессирования опухоли после перенесенной НКИ и ее возможного влияния на риски прогрессирования. Возможно, необходимо проведение собственного углубленного исследования, подтверждающего или исключающего это предположение.

Очевидной сложностью нашей работы является ретроспективный характер проводимого исследования и получение данных из 24 онкологических центров РФ. Ретроспективная селекция пациентов, пропуск информации и, вероятно, неоднородность условий наблюдения за больными в период проведения работы могут снижать достоверность полученных данных. Так, например, влияние оценки объективного статуса по ECOG-PS было вынесено за пределы анализа, поскольку 25% данных были пропущены. Кроме того, представлял сложность анализ течения онкологического заболевания после перенесенной НКИ из-за пропуска некоторых данных пациентов. Многоцентровой характер работы является, скорее, преимуществом, поскольку говорит об отсутствии преднамеренного искажения результатов. Несомненным достоинством нашей работы является анализ большой выборки онкологических пациентов.

ВЫВОДЫ

На основании проведенного многофакторного анализа нам удалось проследить достоверную взаимосвязь неблагоприятных исходов НКИ с противоопухолевой химиотерапией, проводимой в период инфицирования COVID-19, что обуславливает необходимость рассмотрения вопроса о приостановке противоопухолевого лечения в период заболевания НКИ.