Циркадные ритмы у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии: от клетки к человеку

Shen N. P.1,2, Tsiryatyeva S. B.1,2, Mukhacheva S. Yu.1,3, Logvinenko V. V.1,4

• ¹    Tyumen State Medical University, Tyumen

• ²    Regional Clinical Hospital No. 1, Tyumen

• ³    Regional Clinical Hospital No. 2, Tyumen

• ⁴    Hospital for War Veterans, Tyumen

CIRCADIAN RHYTHMS IN INTENSIVE CARE UNIT PATIENTS: FROM CELL TO PERSON

Медицина критических состояний направлена на поддержание гомеостаза у пациентов, подвергающихся экстремальному физиологическому стрессу, который они больше не могут компенсировать. С этой целью реанимация и интенсивная терапия призвана поддерживать физиологические параметры в пределах некой стресс-нормы, которые, как мы надеемся, будут способствовать оптимальному функционированию клеток и приведут к выживанию. В последнее время отмечается рост внимания к вопросам хронобиологии процессов у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Совершенно не требует объяснений тот факт, что жизнедеятельность ОРИТ проходит в круглосуточном формате. Между тем, данная концепция, возможно, находится в конфликте с фундаментальным аспектом жизни человека – врожденной ритмичностью биологических функций организма [1, 2].

Циркадные ритмы нарушаются у пациентов в критическом состоянии. Это происходит как из-за самого критического состояния, так и из-за текущей практики ОРИТ, и вклад этих двух факторов в процессы реабилитации и декомпенсации жизненно-важных функций пока не ясен. Нарушения циркадных ритмов тесно связаны с нарушением сна в отделении интенсивной терапии, с постоянным шумом оборудования и включенным светом, что, в свою очередь потенцирует многочисленные неблагоприятные исходы, включая делирий, метаболические нарушения, сердечно-сосудистую нестабильность и ослабление иммунитета [1, 2, 3].

Мы все инстинктивно осознаем суточный характер нашего собственного поведения в течение 24-часового периода. Мы признаем физические и психические недуги, связанные с его нарушением (например, смена часовых поясов и работа в ночную смену), но мало учитываем влияние этих ритмов на пациентов, которых мы лечим [4, 5, 6]. Большинство биологических механизмов колеблются в соответствии с циркадным ритмом. Сохранение циркадных рит- мов у разных представителей живого мира указывает на преимущество выживания, которое они обуславливают, в том числе, подготовка организма к ежедневным повторяющимся и, следовательно, предсказуемым требованиям, таким как циклические изменения окружающей среды в освещении, температуре и доступности пищи, обусловленные циклом день-ночь, временное разделение конфликтующих процессов, таких как прием пищи и физическая активность, сон и бодрствование, стрессом [7, 8, 9].

Изучение этих циклических явлений, известное как хронобиология, приобретает все большее значение в различных дисциплинах по мере того, как становится очевидным их всеобъемлющий характер. С развитием реабилитационного направления в анестезиологии и реаниматологии, циркадным ритмам пациентов ОРИТ были посвящены ряд исследований, полученные данные легли в основу Методических рекомендаций союза реабилитологов России и Федерации анестезиологов и реаниматологов [3]. В них, в частности, указано, что выписываясь из ОРИТ, более 50% пациентов испытывают патологические симптомы, не имеющие отношения к первичному неотложному состоянию, но снижающие качество жизни и требующие реабилитации. Совокупность таких симптомокомплексов названа «синдромом последствий интенсивной терапии» (ПИТC). ПИТС включает: комплекс инфекционно-трофических, вегетативно-метаболических (хронизирующийся болевой синдром, нарушение циркадных ритмов, гравитационного градиента, нейромышечных (полимионейропатия критических состояний, респираторная нейропатия, дисфагия бездействия), эмоционально-когнитивных осложнений (депрессия, делирий, снижение памяти и пр.). Патофизиологической основой ПИТС является феномен, так называемого «наученного неиспользования» (learned non-use) – состояние искусственного ограничения двигательной и когнитивной активности пациента в результате применения анальгоседации, постельного режима и иммобилизации [3].

Во время сильного стресса при критических состояниях пациенты особенно уязвимы к дальнейшему ухудшению клеточной функции и метаболизма в целом в результате нарушения циркадного ритма [1012]. Вместе с тем, сохранение циркадной физиологии не является частью клинической практики. Вполне возможно, что пренебрежение влиянием циркадной ритмичности может способствовать очевидному отсутствию пользы от большинства целей интенсивной терапии, протестированных в рандомизированных контролируемых исследованиях. В последнее время всё чаще высказывается предположение, что пропаганда и внедрение в клиническую практику здоровых циркадных ритмов может стать будущей целью медицины критических состояний.

Молекулярная физиология циркадных ритмов и критическое состояние. Большая часть жизни на Земле развивалась под влиянием цикла дня и ночи, что привело к параллельным колебаниям поведения, физиологии и метаболизма в течение 24-часового периода (суточные ритмы). Эти ритмы генерируются внутренними клеточными молекулярными часами с периодичностью около 24 часов. Временное разделение функций в соответствии с предсказуемыми суточными колебаниями окружающей среды было жизненно важным для выживания даже самых примитивных организмов, таких как одноклеточные бактерии, которых отличает лишь два основных метаболических процесса – фотосинтез и фиксация азота – по времени, а не по месту [4]. В сложных организмах, таких как человек, каждая клетка имеет свои собственные циркадные ритмы. Клеточный циркадный ритм генерируется через молекулярную сеть транскрипционно-трансляционных петель обратной связи, при этом один цикл занимает примерно 24 часа [13-15]. Так, например, гены циркадных локомоторных циклов Kaput (CLOCK) и ARNT-Like 1 мозга и мышц (BMAL1) кодируют гетеродимерный фактор транскрипции, известный как CLOCK/BMAL1, который активирует промотор E-box, содержащий гены, контролируемые часами, которые связывают циркадный осциллятор с физиологическими и метаболическими путями. Известно, что от 5 до 20% всей транскрипции генов в клетках млекопитающих контролируется этим молекулярным осциллятором в зависимости от типа ткани [16].

Хронопатология критических состояний. Нарушение циркадного ритма может быть генетическим или приобретенным, и его влияние выходит далеко за рамки мимолетных симптомов смены часовых поясов, отражая ряд функций, которые следуют циркадному ритму. Хроническое нарушение циркадного ритма связывают с различными патологиями, от нарушений обмена веществ, ожирения, диабета, до сердечно-сосудистых заболеваний и рака [17-19]. Особую роль сегодня придают аномальной продолжительности сна как предиктору сердечно-сосудистых заболеваний. Так, Laksono S с соавт. [19] показали, что частота артериальной гипертензии, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистых заболеваний в группе с короткой продолжительностью сна составляет 46,12%, 0,59%, 5,43%, 0,09%, 7,18%, 1,48% и 6,8%, последовательно, в то время как частота гипертонии, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности в группе длительной продолжительности сна составляет 30,71%, 0,61%, 6,55%, 1,11% и 6,04%, последовательно. Генетическое нарушение возникает в результате мутаций генов часов, ответственных за создание клеточного циркадного ритма. Такие мутации приводят к целому ряду нарушений режима сна и бодрствования [20].

Изменения в генах часов также связаны с потреблением алкоголя [21]. В частности, установлено, что после хронического употребления алкоголя нарушаются циркадные функции бета-эндорфинсодержащих нейронов, которые участвуют в контроле алкогольного подкрепления. В свою очередь, активность ответственного гена регулирует потребление алкоголя посредством его воздействия на глутаматергическую систему через механизмы обратного захвата глутамата и, таким образом, может влиять на различные физиологические процессы, которые регулируются нашими внутренними часами. Группой исследователей во главе с Spanagel R. была идентифицирована новая патологическая цепь, которая способствует негативным последствиям для здоровья хронического употребления алкоголя. Было доказано, что хроническое употребление алкоголя изменяет экспрессию ответственных генов и, как следствие, нарушаются различные нейрохимические и нейроэндокринные функции [21], что указывает на далеко идущие последствия нарушения этой фундаментальной системы регулирования.

Циркадные ритмы занимают центральное место и в интенсивной терапии. Поскольку среда ОРИТ настолько сильно отличается от повседневной жизни с постоянными клиническими и экологическими изменениями, эти факторы, вероятно, способствуют нарушению циркадных ритмов. Поддержание циркадного здоровья у пациентов в критическом состоянии может помочь улучшить обмен веществ и уменьшить ухудшение психологического здоровья, сократить частоту развития делирия, оптимизировать фазу восстановления после пребывания в отделении интенсивной терапии. Очень важно понимать, как критическое заболевание влияет на циркадные ритмы, чтобы разработать стратегии вмешательства и хронотерапию, чтобы свести к минимуму нарушение циркадных ритмов пациентов в отделении интенсивной терапии.

Циркадные ритмы критических состояний достаточно хорошо изучены на животных моделях. Так, модели сепсиса демонстрируют нарушения циркадного ритма в течение нескольких недель после развития критического состояния у лабораторных животных [21]. Вслед за этим, данные процессы были описаны и у септических пациентов [22, 23]. В частности, было показано, что молекулярные ритмы в иммунных клетках больных септическим шоком существенно изменены и снижены по сравнению со здоровыми добровольцами. Снижение ритмичности зависело от часового гена. Потеря ритмичности и подавление экспрессии часовых генов, по мнению авторов, могли быть вызваны сепсисом и были способны привести к дальнейшему ухудшению иммунных реакций и повреждению органов. Безусловно, данные исследования требуют продолжения и развития для понимания лежащих в их основе патофизиологических механизмов.

Заключение. Хронобиология критических состояний в настоящее время является малоизученной проблемой. До сих пор дискуссионные процессы сна и бодрствования у больных отделений реанимации, до конца не выяснены стресс-нормы суточных колебаний основных биохимических и иммунологических параметров. Вместе с тем доказано, что круглосуточный ритм функционирования отделений реанимации может вызывать так называемый «синдромом последствий интенсивной терапии» (ПИТC), включающий целый комплекс инфекционно-трофических, вегетативно-метаболических и эмоционально-когнитивных осложнений. Изучение этих процессов и понимание хронобиологических механизмов их развития может внести существенный вклад в раннюю реабилитацию пациентов, перенесших критические состояния.