Цистатин С- возможности ранней диагностике нефропатии у больных СД тип 2

Сахарный диабет (СД) и хроническая болезнь почек (ХБП) – две серьезные медицинские и социальноэкономические проблемы последних лет, с которыми столкнулось мировое сообщество в рамках пандемий хронических болезней. ХБП – наднозологическое понятие, обобщающее повреждения почек или снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2.персистирующие в течение более трех месяцев, вне зависимости от первичного диагноза. Термин ХБП особенно актуален для больных СД, учитывая важность и необходимость унификации подходов к диагностике, лечению и профилактике почечной патологии, особенно в

случаях         минимальной недостаточности   (ТПН)   и выраженности    и    трудно необходимости    применения устанавливаемой      природы методов        заместительной заболевания.         Варианты почечной    терапии    (ЗПТ): почечной патологии при СД гемодиализа              (ГД), (собственно     диабетический перитонеального       диализа, гломерулосклероз,    инфекция трансплантации почки. мочевых путей, хронический Эпидимиология.  Частота гломерулонефрит, развития ДН тесно зависит от лекарственный         нефрит, длительности  заболевания,  с атеросклеротический     стеноз максимальным пиком в сроки от почечных             артерий, 15 до 20 лет течения СД. тубулоинтерстициальный Согласно данным Российского фиброз и др.), имея различные Государственного регистра СД механизмы развития, динамику распространенность   ДН   в прогрессирования,      методы среднем   около   30%   при лечения, представляют особую СД1типа (СД1) и СД2 типа проблему    для    больных (СД2). В России, по данным диабетом, поскольку их частое регистра          Российского сочетание    носит    взаимно диализного общества на 2011 г., отягощающий характер. больные    СД    обеспечены Диабетическая     болезнь диализными местами лишь на почек (ДБП) - специфическое 12,2%      хотя      реальная прогрессирующее   поражение потребность такая же, как в почек при сахарном диабете, развитых странах (30-40%) [2]. сопровождающееся Менее      учтенной      и формированием узелкового или исследованной остается когорта диффузного гломерулосклероза, больных СД с начальной и приводящего    к   развитию умеренной          почечной терминальной        почечной недостаточностью,         что затрудняет прогнозирование динамики распространенности ТПН и потребности в ЗПТ. Пятилетняя выживаемость больных СД, начавших лечение программным гемодиализом наиболее низкая по сравнению с другими нозологическими группами. Это свидетельствует о центральной роли гипергликемии в ускоренном формировании системных метаболических сдвигов, характерных для почечной недостаточности. Более высокие показатели выживаемости пациентам с СД обеспечивает трансплантация почки (особенно живой родственной), что позволяет рассматривать этот метод ЗПТ как оптимальный для данной категории больных. Наличие ДН - важный независимый фактор риска развития сердечно-сосудистой патологии. Популяционное исследование в штате Альберта (Канада), включавшее 1,3 млн, госпитализированных пациентов и в дальнейшем наблюдаемых в течение 48 месяцев, продемонстрировало значимость ХБП в сочетании с СД для развития инфаркта миокарда (ИМ), сопоставимую с предшествующим ИМ. Риск общей смертности, включая в первые 30 дней после ИМ, оказался наиболее высоким в группе пациентов, имевших СД и ХБП [18]. По данным USRDS имеются значимые различия в частоте сердечно-сосудистой патологии у пациентов с ХБП и без ХБП независимо от возраста [19].

Экономические аспекты. Диабетология и нефрология являются весьма затратными отраслями здравоохранения. Бремя экономических расходов, направляемых на обеспечение ЗПТ больным СД, продолжает нарастать. Объем средств, затрачиваемых на оказание помощи этим пациентам, влияет на общий бюджет здравоохранения развитых стран. В США затраты на лечение больных с СД2 с ТПН оцениваются в 39 млрд долларов ежегодно [15]. В странах Европейского Союза, согласно экономическому анализу в рамках исследования REIN (RamiprilEfficacyInNephropathy), было показано, что стоимость лечения 1 больного на гемодиализе варьирует от 20 000 до 80 000 евро в год (в среднем 48 170 евро как в Германии)

[11]. В связи с этим все более очевидной          становится целесообразность программы ренопротекции на ранних стадиях ДН, которая может предотвратить или замедлить развитие ТПН. Усилия по определению    времени    и стоимости лечения пациентов с относительно низким риском развития ТПН (прежде всего с микроальбуминурии (МАУ)) представляются, на первый взгляд, дорогостоящими ввиду многочисленности     когорты.

Однако анализ ранних активных вмешательств демонстрирует повышение продолжительности жизни и снижение общих расходов по сравнению с поздним началом лечения — на стадии выраженной ДН [14].

Диагностические критерии и классификация. Согласно концепции ХБП, оценка    стадии    почечной патологии осуществляется по величине СКФ, признанной как наиболее полно отражающей количество и суммарный объем работы нефронов, в том числе связанной с выполнением неэкскреторных       функций

ДН         на         стадии     (таблица1).

Стадии ХБП по уровню СКФ                 таблица1

Стадия	Определение	СКФ (мл/мин/1,73м2)
1	Высокая и оптимальная	>90
2	Незначительно сниженная	60-89
3а	Умеренно сниженная	45-59
3б	Существенно сниженная	30-44
4	Резко сниженная	15-29
5	Терминальная почечная недостаточность	<15

Классификация ХБП по уровню альбуминурии таблица 2

Категория	А/Кр мочи		СЭА (мг/24 час)	Описание
	мг/ммоль	мг/г
А1	<3	<30	<30	Норма или незначительно повышена
А2	3-30	30-300	30-300	Умеренно повышена
А3	>30	>300	>300	Значительно повышена

СКФ КАК МЕТОД ОЦЕНКИ ПОЧЕЧНОЙ

ФУНКЦИИ

В рутинной практике, руководствуясь клиническими рекомендациями «Хроническая болезнь почек у больных сахарным диабетом», для диагностики       и успешной профилактики развития ХБП используются определение CKФ по креатинину и уровня альбуминурии [8]. К сожалению, эти методы, несмотря на свою информативность, имеют ряд ограничений. Так, преходящее повышение         экскреции альбумина          возможно при декомпенсации углеводного обмена, высокобелковой диете, после тяжелых физических нагрузок, на фоне лихорадки, при мочевой инфекции и т.д.). По данным H.H. Otu и соавт. (2007), микроальбуминурия не является самым ранним маркером повреждения базальной мембраны клубочка, а снижение СКФ происходит на поздних стадиях нефропатии [13]. Кроме того, у клиницистов часто возникает ситуация, когда выявляется снижение СКФ при нормоальбуминурии. Так, по данным И.И. Трофименко с соавт. (2008), при снижении СКФ 8,3% больных СД 1 типа (СД1) и более 40% больных СД2 не имеют других проявлений поражений почек (альбуминурии, протеинурии, повышения креатинина в крови). В таком случае врач- эндокринолог    не    может выставить             диагноз диабетической нефропатии (ДН) и назначить лечение. Однако таких пациентов необходимо тщательно          наблюдать и контролировать не только показатели гликемии, но и другие факторы риска ХБП: артериальную     гипертонию, ожирение,     гиперурикемию, дислипидемию, инфекционновоспалительные процессы в почках и прием нефротоксичных препаратов [9].  В настоящий момент     не     существует лишенного      погрешностей способа расчета СКФ, который мог бы предельно точно оценить фильтрационную способность почек. К наиболее объективным методам оценки СКФ относят расчет клиренса экзогенно вводимых веществ:  инулина, этилендиаминтетрауксусной кислоты         (51 Cr-ЭДТА), диэтилентриаминпентауксусной кислоты  (99mTcDTPA), 125I- йоталамата или йодгексола. Эти методы  являются «золотым

стандартом» диагностики нарушений клубочковой фильтрации, но в   связи   с высокой стоимостью, трудностью проведения   и возможными побочными эффектами использование расчета СКФ экзогенных веществ

существенно

ограничено. В настоящее время с учетом    безопасности    и практичности

ведущими

научными      медицинскими сообществами     предложено использовать оценку клиренса эндогенных веществ, в частности креатинина, с применением преимущественно расчетных формул. Наиболее точные результаты уровня СКФ, в случае правильного сбора материала для исследования, получают при проведении пробы Реберга–Тареева, которая предполагает оценку 24часового клиренса креатинина. Однако возможные ошибки при сборе суточной мочи существенно ограничивают использование данного метода.

Несмотря    на    внедрение современных,легко выполнимых расчетных способов вычисления СКФ     по     креатинину, существуют показания для проведения пробы Реберга-Тареева:

• 1 . у лиц с необычным питанием (вегетарианская диета, употребление пищевых добавок с повышенным содержанием креатина,

• 2 .    беременность,

• 3 .    крайние значения

• 4.     тяжелаябелково    -

• энергетическая недостаточность,

• 5 .    заболевания скелетных

• 6 .              параплегия

• 7 .      быстроменяющаяся

• 8 . прием нефротоксичных препаратов) [7].

возраста и размеров тела,

мышц,

и тетраплегия,

функция почек,

В течение длительного времени      предпринимались попытки создать формулу, учитывающую        уровень сывороточного креатинина, а также     особенности     его метаболизма      в организме, гендерные    и    возрастные различия,   не   требующую трудоемкого сбора  данных.

Одной из первых стала формула Кокрофта-Голта     (Cockcroft-

Gault),       для использования которой, кроме креатинина, требуются только возраст, вес и стандартизация на  площадь поверхности   тела.   Однако данная     формула     была разработана еще до внедрения единых стандартов определения креатинина, а после их введения не была оценена повторно, что делает сомнительной ее валидизацию [12]. Тем не менее, простота        использования формулы     Кокрофта–Голта, возможность расчета без дополнительных приспособлений    в    виде нефрологических       линеек, калькуляторов    и прочего обуславливает             свое местоданного     метода     в клинической         практике.

Дальнейшие      исследования привели к созданию формулы MDRD

(ModificationofDietinRenalDiseas e). Доказано, что данная формула     более     точная, чем формула Кокрофта-Голта и не требует стандартизации на поверхность тела пациента. Для расчета СКФ с помощью формулы MDRD достаточно показателей уровня креатинина сыворотки крови, пола, возраста и расы пациента, что сделало ее очень практичной для скрининга больных с почечной патологией в амбулаторной практике. Однако проведенная в Англии программа

NationalKidneyDiseaseEducationP rogram (NKDEP) показала довольно        ограниченные возможности в применении данной     формулы.     Ее использование      приемлемо только при СКФ не менее 60 мл/мин/1,73 м2 в связи с завышением       показателей;

а при СКФ более 90 мл/мин/1,73 м2 данная формула не может быть    использована    из-за отсутствия       необходимой доказательной базы [1]. В современной практике наиболее валидизированной     является формула            CKD-EPI, рекомендованная     Научным обществом нефрологов России, результаты которой наиболее приближены к реальной СКФ и практически      сопоставимы с «золотым        стандартом»

измерения           СКФ [10].

Последний,     8-й    выпуск клинических     рекомендаций

«Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» в разделе «Диабетическая   нефропатия»

предлагает к использованию все перечисленные      формулы, однако имеется поправка на лучшее соотношение с референтными       методами результатов расчета по формуле CKD-EPI [5]. В рекомендациях KDIGO         (KidneyDisease:

ImprovingGlobalOutcomes, 2012) представлены        основные причины ошибок в оценке СКФ

(табл. 1), рассчитанной по креатинину [12]. Таким образом, наиболее используемые методы расчета СКФ по креатинину не во всех случаях отражают истинную фильтрационную способность почек и степень их повреждения.

В Узбекистане также с 2013года внедрена классификация диабетической нефропатии по ХБП, основанная на вычислении по формуле CKD-EPI.

В связи с этим в настоящий момент ведутся поиски более ранних и надежных биомаркеров ХБП при СД. Еще в 2006 г. M.G. Shlipak и соавт. был предложен новый термин – преклиническое заболевание почек. Его стали применять для лиц с сохранной (согласно уровню креатинина) скоростью клубочковой фильтрации, но с повышенным уровнем сывороточного цистатина С. Авторами предложено использовать определение цистатина Сдля выявления пациентов с высоким риском развития ХБП [4, 16]. Цистатин С – эндогенный белок, обладающий        меньшей молекулярной          массой, чем креатинин, вырабатывается всеми ядерными клетками организма, беспрепятственно фильтруется       клубочками, полностью выводится почками и не               секретируется проксимальными канальцами. Все       это       позволило предположить,     что уровень цистатина      С      может использоваться для определения СКФ. Кроме того, его концентрация практически не зависит от возраста, пола и мышечной  массы.  Поэтому эксперты KDIGO рекомендуют определение СКФ по цистатину С в случаях, описанных в таблице, а также в случаях ХБП 3а, но при отсутствии других маркеров почечной патологии и в дополнение к другим методам диагностики ХБП. Существуют формулы, позволяющие более точно оценивать СКФ по уровню цистатина С в крови, чем по уровню креатинина (наибольшее распространение получила формула Хоука (Hoek)) [3]. Наблюдение за ≈4500 пациентов с СД выявило, что цистатин С дает более точное приближение к реальным значениям СКФ, чем креатинин. Авторы полагают, что «цистатин С выявляет важный преклинический период снижения ренальной функции до того момента, когда он сможет быть диагностирован с помощью только креатинина, длительность такого преклинического периода может составлять 10–20 лет» [4, 17]. Метаанализ исследований, включавших наблюдение более чем за 90 тыс. пациентами, показал, что повышенный уровень цистатина С в моче является маркером нарушения реабсорбции в проксимальных почечных канальцах. Таким образом, измерение цистатина С в моче отражает тубулярную дисфункцию, которая часто предшествует        развитию микроальбуминурии [4,     20].

Однако при исследовании содержания цистатина С в крови и расчете СКФ по его уровню следует принимать во внимание, что на данный показатель оказывают влияние: ожирение (избыточное        количество жировой ткани повышает уровень цистатина С в крови), дисфункция       щитовидной железы,           применение глюкокортикостероидов, наличие антител к цистатину С [6]. Кроме того, в настоящее время доступны биохимические панели    для    определения цистатина С в крови и моче, но их высокая цена, отсутствие единой методики определения и интерпретации результатов пока ограничивают        широкое использование данного метода.

Заключение:          В заключении можно сказать,что вопрос ранней диагностики и профилактики прогрессирования почечной      недостаточности является важной и актуальной проблемой современной диабетологии.Поиск и внедрение новых лабораторных методов и маркеров сердечно-сосудистого риска и почек обеспечит снижения количества пациентов,нуждающихся в программном гемодиализе,это не только улучшит количество жизни пациентов с сахарным диабетом,но и существенно снизит стоимость лечения данной нозологии.