Clinical relevance of CYP2D6 genetics for tamoxifen response in breast cancer

Тамоксифен является стандартом эндокринной терапии для предотвращения и лечения рецептор-позитивного рака молочной железы. Для проявления действия тамоксифена необходима его энзиматическая ативация ферментами семейства цитохромов р450 для образования клинически значимых метаболитов 4-ОН-тамоксифен и эндоксифен, которые обладают более высокой афинностью к эстрогенным рецепторам (ЕР) и способностью ингибировать клеточную пролиферацию по сравнению с неактивной формой препарата. CYP2D6 является ключевым ферментом этой биотрансформации, при этом недавние фармакологические и клинические фармакогенетические исследования подтверждают, что генетические варианты и лекарственные взаимодействия CYP2D6 и его ингибиторов определяют концентрацию активных метаболитов тамоксифена в плазме и клинический исход заболевания у пациентов, получавших тамоксифен в адъювантном режиме. Функционально неполноценный (низкий метаболайзер, poor metabolizer - PM) и частично поврежденный (промежуточный метаболайзер, intermediate metabolizer-IM) варианты CYP2D6 ассоциированы с более высокой частотой реци-дивирования.

Носители вариантных генотипов CYP2D6, составляющие 10–20 % среди лиц европеоидной популяции, обладают низкой или отсутствием способности конвертировать тамоксифен в клинически активные метаболиты. Ряд исследований у пациенток в постменопаузальном периоде с ER-позитивным раком молочной железы, включая наши собственные, свидетельствует, что пациентки с PM и IM генотипами имели более короткий безрецидивный период и более низкие показатели безрецидивной выживаемости по сравнению с пациентками, несущими оба функциональных аллеля CYP2D6.

Наши данные, полученные при обследовании 206 пациенток с адъювантной монотерапией тамоксифеном, показали, что больные со сниженным метаболизирующим статусом, то есть носители CYP2D6 дефицитных аллелей (*4, *5, *10, *41), имели более высокие показатели рецидивирования, более короткий период без-рецидивной выживаемости (ОR=2,24; 95% CI: 1,16–4,33) и плохие показатели выживаемости (ОR 1,89; CI: 1,10–3,25) по сравнению с носителями неповрежденных аллелей. Таких различий не наблюдалось в группе пациентов, не получавших тамоксифен (Schroth et al., 2007). Мы заключили, что генотипирование CYP2D6 вариантов позволяет идентифицировать больных РМЖ с PM и IM фенотипами, которые имеют низкий ответ или вообще не отвечают на терапию тамоксифеном. Таким образом, эти пациентки могли бы исключаться из групп, получающих тамоксифен, при назначении ингибиторов ароматазы. Если эти результаты будут воспроизведены в исследованиях на больших выборках по генотипированию CYP2D6 до лечения для предсказания метаболизирующего статуса и исхода, это могло бы открыть обнадеживающие перспективы для индивидуализации эндокринной терапии и повышения ее эффективности.