COVID-19 klinik ko'rinishlarida renin-angiotenzin-aldosteron tizimining tarkibiy qismlarining roli

Введение. Стало известно, что возбудитель COVID-19 («COronaVIrus Disease 2019») представляет собой одноцепочечный РНК-содержащий вирус, относится к семейству Coronaviridae, относится к линии Beta-

CoV [1, 18]. Сродство S-гликопротеина вируса             SARC–CoV-2      с ангиотензинпревращающим ферментом-2 (АПФ2) приводит к преимущественному      первичному повреждению рецепторов к данному ферменту, которые затем будут служить точкой проникновения вируса внутрь клетки. Специфические рецепторы к АПФ2 находятся в некоторых тканях организма человека, главным образом на мембранах пневмоцитов II типа, энтероцитов тонкого кишечника, эндотелиальных клеток артерий и вен, а также гладкомышечных клеток большинства внутренних органов,в клетках коры головного мозга, полосатого тела, гипоталамуса и ствола головного мозга.

Развитие неврологических симптомов при коронавирусной инфекции объясняется наличием рецепторов к АПФ2 в нейронах головного мозга и глии, что делает эти клетки чувствительными к инфицированию вирусом SARS-CoV-2. Под действием вируса подавляется АПФ2 и это приводит к токсическому избыточному накоплению ангиотензина II и брадикинина [1].

Роль РААС в патогенезе. Одним из основных ключевых патогенетических механизмов COVID-19 является ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС).

Ренин-ангиотензин- альдостероновая система представляет собой элегантный каскад вазоактивных пептидов, которые играют ключевую роль в физиологии человека [1, 26] (рис. 1).

Рисунок 1

Роль ангиотензинпревращающего фермента-2 в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе

Примечание: АПФ – ангиотензинпревращающий фермент; АТР – ангиотензиновые рецепторы, ↓ – снижение; ↑ – повышение.

Figure 1. The role of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in the rennin-angiotensin-aldosterone system

Note: ↓ – decrease; ↑ – increase.

Каскад патологических процессов реализуется       через основные компоненты этой системы – ренин, проренин, ангиотензин II (АТ II), альдостерон, которые как циркулируют в плазме крови (циркулирующая РААС), так и синтезируются непосредственно в органах и тканях (сердце, почки, лёгкие, глаза, жировая ткань, поджелудочная железа), определяя поражение органов-мишеней гиперактивностью локальных (тканевых) РААС.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) стимулирует синтез ангиотензина II, обладающего мощным вазоконстрикторным, пролиферативным и провоспалительным действиями, усиливающимися с возрастом [14, 23] (см. ниже).

АТ        II        связывается преимущественно с АТ1-рецепторами, локализованными на эндотелиальных и гладкомышечных клетках, что приводит к              вазоконстрикторному, пролиферативному, провоспалительному эффектам и в целом – к развитию склеротических изменений тканей    и    сосудов, формированию дисфункции эндотелия и сосудистого ремоделирования.

Ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ 2) отвечает за преобразование ангиотензина II в ангиотензин 1–7, обладающий противоспалительными    свойствами и стимулирующий увеличение синтеза оксида азота, который, в свою очередь, обладает        вазодилатирующими и вазопротекторными свойствами (рис. 1) [1, 14, 23].

АПФ 2 был открыт в 2000 году как гомолог ангиотензинпревращающего фермента    [19,    27-29].    АПФ2

представляет собой трансмембранный белок I типа, который состоит из 805 аминокислот и 2 доменов: N- и C-концевого доменов. АПФ2 экспрессируется в сердце человека, почках, легких, печени, яичках и кишечнике и может находиться как в свободной форме (в крови), так и фиксированным к мембране клеток, становясь, таким образом, рецептором [19, 28, 29]. В сердце и крупных сосудах АПФ2 локализуется на поверхности эндотелиальных клеток и клеток гладких мышц. В легких АПФ2 в основном находится на альвеолоцитах 2го типа II, реже на альвеолоцитах 2-го типа I и эпителиальных клетках дыхательных путей [19, 27].

В свою очередь, SARS-CoV-2 использует АПФ 2 как функциональный рецептор для проникновения в основные клетки-мишени альвеолярного эпителия – альвелиоциты II типа, в цитоплазме которых происходит репликация вируса [25]. После эндоцитоза вирусной частицы происходит подавление экспрессии АПФ 2 на поверхности клеточной мембраны, приводящее к неконтролируемому накоплению АТ II и активации РААС.

Местная активация РААС может опосредовать повреждение лёгочной ткани при вирусной инфекции. Действие вируса вызывает повышение проницаемости клеточных мембран и усиленный транспорт жидкости, богатой альбумином, в интерстициальную ткань лёгкого и просвет альвеол. При этом разрушается сурфактант, что ведет к коллапсу альвеол, в результате резкого нарушения газообмена развиваются острый респираторный дистресс-синдром, тяжелые пневмонии (рис. 3) [1, 14, 23].

Рисунок 2

Противоположные кардиоваскулярные эффекты двух пептидов РААС -ангиотензина II и ангио тензина (1-7) с участием АПФ-2

Вазодилатация

| пролиферации

| гипертрофии

| фиброза

| тромбоза

Антиаритмогенный эффект

Ангиотензин II        ■

1АПФ2

Ангиотензин(1-7)

Вазоконстрикция

Эндотелиальная дисфункция

Пролиферация / гипертрофия

Фиброз

Атеросклероз

Гибель клеток

Проаритмогенный эффект

Ангиотензин I

Механизм проникновения вируса SARS-CoV2 в клетки

Рисунок 3

Возрастные особенности РААС. С возрастом и особенно при наличии АГ и СД активность основных компонентов РААС, в том числе ангиотензина II, существенно возрастает [4–6] и происходит дисбаланс между провоспалительным ангиотензином 2 и противоспалительным ангиотензином 1–7 [7, 8]. У пациентов более молодого возраста активность ангиотензина II и ангиотензина 1–7 [8], а также, по всей видимости, АПФ и АПФ2, сохраняется на нормальном уровне, баланс вазоконстрикторных и воспалительных факторов, стимулируемых ангиотензином II, с одной стороны, и образование оксида азота и блокада интерлейкина-6, поддерживаемые ангиотензином 1–7, с другой, сохранен. Это является одним из факторов более легкого течения болезни. Тем не менее ворота для проникновения вируса открыты, а значит заболеваемость и контагиозность молодых пациентов высокая.

Пожилые пациенты (старше 60 лет и с сопутствующими АГ и СД 2 типа) имеют гораздо более тяжелое течение заболевания из-за системного воспаления, поддерживаемого преобладающей активностью АПФ и синтезом большего количества ангиотензина II.

Пол и РААС. В экспериментальных и клинических исследованиях продемонстрировано существование гендерных различий в содержании компонентов РААС [4]:

• -    ангиотензиногена мРНК выше в печени и почках самцов крыс по сравнению с особями женского пола. Показано, что содержание мРНК ангиотензиногена снижается после кастрации и возрастает после инъекции тестостерона. Отмечено, что введение эстрадиола сопровождается повышением количества мРНК ангиотензиногена в печени и

• концентрации ангиотензиногена в плазме крови;

• -    отмечены более высокие уровни активности ренина плазмы крови у особей мужского пола по сравнению с самками;

• -    у здоровых лиц активность АПФ выше у мужчин [39]. В то же время, у женщин репродуктивного возраста [40] и в период постменопаузы [17] содержание АПФ в плазме крови не отличается от таковой мужчин, сопоставимых по возрасту;

• -    в исследовании J.A. Miller и соавторов, включавшем нормотензивных мужчин и женщин (средний возраст – 28±1 год), показано, что у женщин содержание альдостерона в крови были ниже, чем у мужчин, однако по концентрации ангиотензина II в плазме крови различий не выявлено.

Активация РААС при патологии.

Экспрессия белка АПФ2 снижается в почках в животных моделях АГ и сахарного диабета [19, 33, 34]. L. S. Zisman et al. (2003) отметили, что экспрессия АПФ2 значительно увеличивается в миокарде при хронической сердечной недостаточности и кардиомиопатиях [19, 33]. По данным S. J. Brake и соавторов (2020), высокие концентрации АПФ2 находят в тканях легких пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и у курильщиков с нормальной функцией легких [34].

Действия препаратов, влияющих на РААС. Некоторые опубликованные лабораторные исследования показали, что вероятность инвазии SARS-CoV-2 и повреждающее действие вируса в отношении легочного эпителия связаны с рецепторами АПФ в легочной ткани. Поскольку прием иАПФ или сартанов является компонентом базисной терапии ишемической болезни сердца, гипертонической болезни и хронической сердечной недостаточности, то эти препараты используются у большинства больных с ССЗ, обеспечивая контроль показателей гемодинамики и органопротекцию. Одновременная принадлежность таких пациентов к группе высокого риска неблагоприятного исхода COVID-19 (пожилой возраст, коморбидность) определяет высокую актуальность изучения механизмов влияния ингибирования РААС на течение коронавирусной инфекции.

COVID-19, компоненты РААС и его блокаторы

Рисунок 4

Первично в эксперименте показано, что лечение иАПФ может значительно снизить легочное воспаление и высвобождение цитокинов, вызванное коронавирусной инфекцией [3, 24].

Ингибиторы АПФ подавляют образование ангиотензина II, а АРА — взаимодействие ангиотензина II с его рецепторами (рис. 5). Исследования показали, что иАПФ и АРА обладают способностью усиливать экспрессию

АПФ2 в дополнение к их основному действию. Обнаружено, что при лечении АРА уровни ангиотензина I и ангиотензина II значительно повышаются, что индуцирует увеличение экспрессии АПФ2 и его активности в образовании ангиотензина 1-7, внося тем самым значительный вклад в защиту сердечно-сосудистой системы, мозга и почек [6].

Рисунок 5

Роль АПФ2 в защите органов

ИАПФ/АРА

-Ангиотензин II4-АПФ2Т

ИАПФ/АРА

Ангиотензин II Т АПФ2ф

Защита органов

Повреждение легких

Легочная вазоконстрикция и ремоделирование

Предотвращение артериовенозных шунтов в легких

11овреждение СС системы

Антиатеросклеротическое, антиоксидантное действие

Снижение АД

Уменьшение гипертрофии миокарда

Обратное ремоделирование желудочков

Повреждение органов

Повреждение легких

Повышение проницаемости .легочных сосудов

Отек легких

ОРД С

Повреждение СС системы

Атеросклероз, окислительный стресс

Повышение АД, гипертрофия миокарда

Миграция гладкомышечных клеток сосудов

Ремоделирование миокарда: сердечная недостаточность

Сообщения [19], главным образом основанные на данных экспериментальных исследований, из которых следует, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) могут увеличить экспрессию рецептора АПФ2, привели к опасениям, что лица, принимающие эти препараты, могут иметь повышенную восприимчивость к SARS-CoV-2 или тяжесть COVID-19.

Выводы:

• 1.    Вирус SARS-CoV-2 представляет собой одноцепочечный РНК-вирус с положительной цепью из семейства Coronaviridae рода Betacoronavirus и из-за сродство S-гликопротеина вируса с АПФ2, АПФ2 является функциональным рецептором проникновения SARS-CoV-2 в клетки организма.

• 2.    Экспрессия АПФ2 облегчает проникновение и репликацию вируса в клетках, которые бы в ином с лучае были более устойчивы к вирусу.

• 3.    Прогноз тяжести COVID-19 связан с возрастом и полом : экспрессия АПФ2 снижается с возрастом и ее уровень у молодых людей выше, чем у пожилых, а у женщин выше, чем у мужчин (эти данные не соответствуют характеристике тяжелобольных пациентов с COVID-19, основную массу которых составляют мужчины пожилого возраста?).

• 4.    Дисбаланс между АПФ1/ангиотензин-II/AT1R

• 5.    Восстановление баланса системы за счет ослабления действия АПФ1 и усиления действия АПФ2 путем приема иАПФ и АРА является ценной стратегией для минимизации вредного воздействия SARS-CoV-2 на легкие.

и АПФ2/ангиотензин-1-7/AT2R/рецепторы-MAS способствует патогенезу ОРДС и острой легочной недостаточности у пациентов с COVID-19.