Дабигатрана этексилат у пожилых пациентов с фибрилляцией предсердий: что нового?

Фибрилляция предсердий (ФП) – самое распространённое нарушение сердечного ритма у лиц пожилого возраста, риск возникновения которого с возрастом только увеличивается. Как показало Фрамингемское исследование [1], если принять риск развития ФП у лиц в возрасте 50–59 лет равным 1,0, то с увеличением возраста на одну декаду (60–69 лет) он повышается почти в 5 раз [относительный риск (ОР) 4,98; 95% доверительный интервал (ДИ) 3,49–7,10], а у лиц возрастной категории 80–89 лет – в 9 раз (ОР 9,33; 95% ДИ 6,68–13,0). При наличии ФП существенно возрастает опасность тромбоэмболических осложнений, самым грозным среди которых считается кардиоэмболический инсульт. У больных ФП возраст является значимым фактором риска кардиоэмболического инсульта. Так, по данным Фрамингемского исследования [2], частота кардиоэмболического инсульта при ФП с возрастом заметно увеличивается и составляет 6,7% у лиц в возрасте 50–59 лет и 36,2% – у лиц возрастной категории 80–89 лет. В связи с этим пожилым пациентам чаще требуется назначение антикоагулянтных препаратов.

Однако с возрастом повышается риск не только инсульта, но и кровотечений, которые являются основным побочным эффектом при лечении антикоагулянтами. При этом наибольшую опасность, особенно в пожилом возрасте, представляют геморрагический инсульт или внутричерепное кровотечение, которые нередко приводят к летальному исходу или стойкой инвалидизации. Исходя из этого, для длительного лечения пожилых пациентов с ФП важно выбрать антикоагулянт, который, с одной стороны, эффективно предотвращает тромбоэмболические осложнения и в то же время наиболее безопасен в отношении развития любых кровотечений и геморрагического инсульта в частности. Поэтому к назначению антикоагулянтов лицам пожилого возраста следует подходить индивидуально, тщательно оценивая соотношение риск/ польза.

Дабигатрана этексилат – пероральный антикоагулянт прямого действия, обратимый селективный ингибитор тромбина. После приёма внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и путём гидролиза в печени и плазме крови превращается в дабигатран, который является активным веществом. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный и связанный с фибриновым сгустком тромбин, а также на вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. В экспериментальных исследованиях установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного действия. После приёма внутрь антикоагулянтный эффект развивается быстро и достигает максимума в среднем через 3 ч. Препарат выводится из организма в неизменённом виде преимущественно через почки (80–85%). Период полувыведения составляет 12–14 ч, в связи с чем дабигатран назначают дважды в день. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), поэтому в неотложных ситуациях при помощи АЧТВ можно мониторировать его антикоагулянтный эффект.

Возможности применения дабигатрана при ФП были изучены в рандомизированном клиническом исследовании RE-LY [3] с участием 18 113 пациентов (средний возраст 72 года; 64% мужчин). Большинство (n=10 855; 59,9%) участников были моложе 75 лет, к возрастной категории 75–79 лет относились 4 231 человек (23,4%), 80–84 года – 2 305 (12,7%) больных, 722 (4,0%) пациента были старше 85 лет. Около 6 000 пациентов имели высокий риск инсульта (3–6 баллов по шкале CHADS2) и ряд сопутствующих заболеваний: артериальную гипертонию – 92% пациентов, хроническую сердечную недостаточность – 48%, ишемическую болезнь сердца (включая инфаркт миокарда) – 31%, сахарный диабет – 45% больных. Сравнили 2 фиксированные дозы дабигатрана (110 и 150 мг 2 раза в день) с индивидуально подобранными дозами варфарина (целевые значения международного нормализованного отношения (МНО) 2,0–3,0). Дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в день оказался эффективнее варфарина и снижал риск инсульта и системных эмболий на 34% (ОР 0,66; 95% ДИ 0,53–0,82; p<0,001) при сопоставимом риске больших кровотечений, а в дозе 110 мг 2 раза в день не обнаружил перед ним преимуществ в отношении профилактики инсульта (ОР 0,91; 95% ДИ 0,74–1,11; р=0,34) при меньшем риске больших кровотечений, при этом эффективность обеих доз дабигатра-на не зависела от возраста пациентов.

Результаты опубликованного в 2017 г. субанализа по возрасту [4] продемонстрировали, что преимущества дабигатрана над варфарином в отношении профилактики инсульта сохраняются во всех возрастных подгруппах (диапазон ОР от 0,63 до 0,70 для дабигатрана 150 мг 2 раза в день и от 0,52 до 1,08 для дабигатрана 110 мг 2 раза в день). Риск внутричерепных кровотечений также был ниже у принимавших дабигатран вне зависимости от возраста и дозы препарата.

Согласно инструкции к препарату, показаниями для назначения дабигатрана в дозе 110 мг являются: 1) возраст ≥ 80 лет; 2) повышенный риск кровотечения (например, >3 баллов по шкале HAS-BLED); 3) постоянный приём верапамила. В остальных случаях рекомендован дабигатран в дозе 150 мг. Учитывая это, Lip G.Y.H. и соавт. [6] выполнили вторичный (post-hoc) анализ данных исследования RE-LY, цель которого заключалась в оценке эффективности и безопасности даби-гатрана, дозируемого в строгом соответствии с инструкцией, по сравнению с варфарином. Так, среди 6 015 и 6 076 пациентов, получавших дабигатран 110 и 150 мг соответственно, только у 1 780 и 4 296 человек доза препарата соответствовала инструкции. Пациентов с избыточным или недостаточным дозированием дабигатрана из анализа исключили, после чего в группе дабигатрана оказалось 6 004 пациента. По сравнению с варфарином (n=6 022) лечение дабигатраном в дозах, соответствующих инструкции, было связано со снижением риска инсульта и системных эмболий на 26% (ОР 0,74; 95%

ДИ 0,60–0,91), геморрагического инсульта на 78% (ОР 0,22; 95% ДИ 0,11–0,44), общей смертности на 14% (ОР 0,86; 95% ДИ 0,75–0,98) и сердечно-сосудистой смертности на 20% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,68–0,95). Лечение дабигатраном также ассоциировалось с меньшей частотой больших (ОР 0,85; 95% ДИ 0,73–0,98), жизнеугрожающих (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58–0,91), внутричерепных (ОР 0,28; 95% ДИ 0,17–0,45) и любых (ОР 0,86; 95% ДИ 0,81–0,92) кровотечений, тогда как риск ЖКК оказался сопоставим с таковым для варфарина (ОР 1,23; 95% ДИ 0,96–1,59). Полученные результаты указывают на то, что дозирование дабигатрана в соответствии с инструкцией к препарату повышает эффективность и безопасность лечения по сравнению с варфарином.

Нужно отметить, что на основании результатов исследования RE-LY эксперты Европейского кардиологического общества [7] предлагают рассмотреть назначение сниженной дозы дабигатрана (110 мг) у пациентов в возрасте 75–79 лет, оставляя этот выбор на усмотрение лечащего врача.

В настоящее время дабигатран имеет самую большую доказательную базу исследований реальной клинической практики среди всех новых оральных антикоагулянтов (НОАК) по лечению пожилых пациентов с ФП. Ещё в 2014 г. были опубликованы результаты выполненного в США крупного наблюдательного когортного исследования [8] с участием более 130 000 пациентов в возрасте ≥ 65 лет с ФП, имеющих право на получение бесплатной медицинской помощи в системе Medicare. Из более чем 300 000 человек, зарегистрированных в системе Medicare и удовлетворяющих критериям включения в исследование, были сформированы 2 когорты по 67 207 пациентов в каждой (группы варфарина и дабигатрана). Использовали 2 дозы дабигатрана – 75 и 150 мг 2 раза в день (доза 110 мг в США не зарегистрирована). Подавляющее большинство пациентов получали дабигатран в дозе 150 мг, а дозу 75 мг в основном назначали при нарушении функции почек.

По сравнению с варфарином терапия дабигатраном ассоциировалась со снижением риска развития кардиоэмболического инсульта на 20%, внутричерепного кровотечения на 66% и смерти на 14%.

В 2016 г. стали доступны результаты независимого наблюдательного исследования американской организации FDA (Food and Drug Administration) [9] на основе данных национальной страховой программы США Medicare, посвящённого сравнению эффективности и безопасности дабигатрана и ривароксабана у пожилых пациентов c ФП. На сегодняшний день это первое исследование реальной клинической практики, в котором сравнили между собой два НОАК. В него включили более 118 000 пациентов в возрасте ≥65 лет с ФП без предшествующего опыта лечения антагонистами витамина К, получавших полные дозы НОАК (дабигатран 150 мг 2 раза в день или ривароксабан 20 мг 1 раз в день). По сравнению с ривароксабаном терапия дабигатраном приводила к снижению риска внутричерепных кровотечений на 39% (ОР 0,61; 95% ДИ 1,20–2,26), больших внечерепных кровотечений на 32% (ОР 0,68; 95% ДИ 1,31–1,66) и больших ЖКК на 29% (ОР 0,71; 95% ДИ 1,22–1,58). В группе дабигатрана также был ниже показатель общей смертности – 22,2 против 24,7 на 1 000 пациенто-лет в группе ривароксабана (ОР для ривароксабана 1,15; 95% ДИ 1,00–1,32); при этом разница в уровне риска оказалась статистически значимой для пациентов в возрасте 75–84 года и с суммой баллов по шкале CHADS2 >2. Полученные данные позволяют судить о большей безопасно- сти дабигатрана в подгруппе пациентов ≥65 лет с ФП.

Также в 2016 г. опубликованы результаты анализа программы Medicare, часть D [10]. В этой программе пожилые пациенты с ФП принимали дабигатран в дозе 150 или 75 мг 2 раза в день (n=7 322 и n=1 818 соответственно) или ривароксабан в дозе 20 или 15 мг 1 раз в день (n=5 799 и n=2 568 соответственно). Риск кардиоэмболического инсульта оказался практически одинаковым у пациентов, принимавших дабигатран 150 мг и ривароксабан 20 мг (ОР 1,05; 95% ДИ 0,97–1,13), а также у получавших дабигатран 75 мг и ривароксабан 15 мг (ОР 1,05; 95% ДИ 0,94–1,18). По сравнению с дабигатраном 150 мг терапия ривароксабаном в дозе 20 мг ассоциировалась с более высоким риском других (кроме инсульта) тромбоэмболических событий (ОР 1,28; 95% ДИ 1,14– 1,44), большого кровотечения (ОР 1,32; 95% ДИ 1,17–1,50) и смерти (ОР 1,36; 95% ДИ 1,19–1,56). Подобные результаты были получены и в подгруппах пациентов, принимавших да-бигатран 75 мг и ривароксабан 15 мг. Анализ подгрупп показал, что преимущества дабигатрана в отношении снижения риска смерти от любых причин, большого или любого кровотечения особенно проявляются у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, имеющих хроническую болезнь почек или более 7 сопутствующих заболеваний. Таким образом, у пожилых пациентов дабигатран и ривароксабан продемонстрировали одинаковую эффективность в отношении профилактики кардиоэмболического инсульта, однако лечение ривароксабаном было связано с более высоким риском смерти, большого кровотечения и тромбоэмболических событий (помимо инсульта).

Результаты этих двух работ, полученные в условиях реальной клинической практики, указывают на потенциально более привлекательные позиции дабигатрана у пациентов с ФП в возрасте ≥ 65 лет. Однако следует иметь в виду, что в отсутствии прямых сравнительных исследований НОАК результаты исследований реальной клинической практики следует интерпретировать с осторожностью, поскольку они должны рассматриваться в контексте имеющихся доказательств, полученных в рандомизированных контролируемых испытаниях, при этом наиболее важным является воспроизведение результатов, полученных в рандомизированных исследованиях, данными реальной клинической практики.

Совсем недавно стали доступны результаты наблюдательного когортного исследования, основанного на данных Национальных Датских регистров [11], в котором у больных с ФП оценили эффективность и безопасность сниженных доз дабигатрана, ривароксабана и апиксабана по сравнению с варфарином. Всего в исследование включили 55 644 больных, не получавших ранее пероральные антикоагулянты и имевших показания для назначения сниженных доз НОАК. Большинство пациентов (n=38 893) принимали варфарин (МНО 2,0–3,0); дабигатран 110 мг 2 раза в день получали 8 875 больных; ривароксабан 15 мг 1 раз в день – 3 476 больных; апиксабан 2,5 мг 2 раза в день – 4 400 больных. Средний возраст участников исследования – 74 года, при этом доля лиц в возрасте ≥ 80 лет составила 36% (n=19 853), из них чуть более половины (n=10 176) были старше 85 лет. Наблюдение за пациентами продолжалось в среднем 2,3 года.

В подгруппе пациентов ≥ 80 лет по сравнению с варфарином риск инсульта и системных эмболий оказался практически таким же в группе дабигатрана (ОР 0,98; 95% ДИ 0,82–1,17) и несколько ниже в группе ривароксабана (ОР 0,71; 95% ДИ 0,52–0,95), а в группе апиксабана была выявлена статистически незначимая тенденция к повышению риска (ОР 1,15;

95% ДИ 0,94–1,41). Риск любых кровотечений был несколько ниже в группах дабигатрана (ОР 0,89; 95% ДИ 0,76–1,04) и апиксабана (ОР 0,78; 95% ДИ 0,63-0,96) и чуть выше в группе ривароксабана (ОР 1,13; 95% ДИ 0,91–1,40). Риск смерти от любых причин в группе дабигатрана (ОР 1,00; 95% ДИ 0,91–1,10) не отличался от такового в группе варфарина, но оказался на 54% и 67% выше в группах апиксабана (ОР 1,54; 95% ДИ 1,40–1,70) и ривароксабана (ОР 1,67; 95% ДИ 1,49– 1,87) соответственно. По сравнению с варфарином лечение каждым НОАК сопровождалось снижением риска геморрагического инсульта – на 54% в группе дабигатрана (ОР 0,46; 95% ДИ 0,27–0,78), на 18% в группе апиксабана (ОР 0,82; 95% ДИ 0,46–1,45) и на 46% в группе ривароксабана (ОР 0,54; 95% ДИ 0,23–1,29), при этом наибольшее снижение риска было отмечено у принимавших дабигатран. Таким образом, результаты данного исследования реальной клинической практики свидетельствуют о том, что у пациентов с ФП в возрасте ≥ 80 лет, получавших сниженные дозы НОАК, наиболее оптимальным соотношением польза/риск обладает дабигатран. Несмотря на то что эти результаты получены в условиях реальной клинической практики, а не в рандомизированном исследовании, они представляют большую ценность (особенно с учётом того, что специально спланированных рандомизированных клинических исследований по применению НОАК у пожилых пациентов до сих пор не проводили), поскольку в исследовании участвовало значительное (около 20 000) количество пациентов старше 80 лет (для сравнения – в RE-LY число таких больных составило 3 027). На сегодняшний день это самый большой клинический опыт использования НОАК у лиц старше 80 лет.

Таким образом, эффективность и безопасность дабигатра-на у пожилых пациентов с ФП были продемонстрированы как в рандомизированном исследовании RE-LY, так и в нескольких исследованиях реальной клинической практики. При этом были изучены обе дозировки препарата – 110 и 150 мг. По результатам RE-LY рекомендуемой дозой дабигатрана является 150 мг 2 раза в день, которая более эффективна в снижении риска кардиоэмболического инсульта и системных эмболий, чем доза 110 мг 2 раза в день, и имеет подтверждённый в условиях реальной клинической практики профиль безопасности. Для дозы дабигатрана 110 мг абсолютным показанием к назначению является только возраст ≥ 80 лет. У пациентов в возрасте 75–79 лет врач свободен в выборе между двумя дозировками дабигатрана.

Во всех рассмотренных выше исследованиях у пациентов, принимавших дабигатран, было отмечено снижение риска геморрагического инсульта или внутричерепного кровотечения, а также общей и/или сердечно-сосудистой смертности по сравнению с варфарином. Более того, дабигатран – единственный из НОАК, лечение которым ассоциируется со снижением сердечно-сосудистой смертности на 15% по сравнению с варфарином, что было продемонстрировано в исследовании RE-LY. В исследовании Национальных Датских регистров общая смертность в группе дабигатрана оказалась аналогична таковой в группе варфарина, однако лечение другими НОАК (ривароксабаном и апиксабаном) было связано с достоверным увеличением смертности на 54–67% по сравнению с варфарином. Учитывая это, выбор дабигатрана в качестве антикоагулянта для длительного лечения у пожилых пациентов (особенно старше 80 лет) с ФП представляется предпочтительным.