Дедифференцированная хондросаркома как диморфная опухоль

Дедифференцированная хондросаркома (ДХ) как нозологическая единица существует с 1971 г. D.C. Dahlin, J.W. Beabout на базе клиники Mayo, проанализировав 370 случаев костных сарком, описали 33 опухоли, гистологическая картина которых несла в себе черты как высокодифференцированной хондросаркомы, так и веретеноклеточной или полиморфноклеточной саркомы [24]. J.M. Mirra, R.C. Marcove (1974) сообщили о 5 случаях дедифференцированной хондросаркомы из 27 исследованных костных сарком, что подтвердило право на существование этой нозологической формы [62]. Тем не менее понадобилось более 20 лет, чтобы ДХ была включена в международную гистологическую классификацию костных опухолей ВОЗ (1993 г., 2-е издание).

Подобные новообразования были описаны и ранее. Так, G.T.F. Braddock, V.D. Hadlow (1966) представили сообщение об остеосаркоме, возникшей у 68-летнего мужчины на фоне болезни Олье [19]. В том же году R. Barnes, M. Catto описали хондросаркому с участками резко анаплазированной веретеноклеточной саркомы [12]. A.L. Eyre-Brook, C.H.G. Price (1969) доложили 3 случая возникновения фибросаркомы из хряще- вых опухолей [33]. M.A. Rockwell, W.F. Enneking (1971) наблюдали развитие остеосаркомы из энхондромы большеберцовой кости [82]. Однако эти немногочисленные наблюдения не позволяли сформулировать концепцию новой клиникоморфологической формы, претендующей на роль отдельного онкологического заболевания. Так, H.J. Spjut et al. (1971), критически анализируя случай наблюдения высокодифференцированной хондросаркомы с полями рабдомиосаркомы, остеосаркомы и гемангиоперицитомы, представленный McFarland et al. в 1970 г., пришли к мнению, что нет достаточных данных для выделения описанного образования в новую группу, так как опухоль соответствует мультипотентной саркоме или мезенхимальной хондросаркоме [57, 94]. Подобный скепсис коллег нельзя объяснить лишь научным консерватизмом, тогда на самом деле имелись разрозненность представленных исследований и отсутствие четкого теоретического обоснования. Естественно, что факт открытия новой нозологической единицы требует осмысления, проведения независимой экспертной оценки и интегрирования в существующие классификационные схемы. В случае же с дедифференцированной хондросаркомой повышенный интерес объяснялся еще одним обстоятельством, D.C. Dahlin, J.W. Beabout определяли ДХ как гистогенетически неоднородное образование – классическую хондросаркому со злокачественным анапластическим мезенхимальным компонентом, – опухоль не совсем типичную в широком понимании. Возникновение анаплазированных саркоматозных участков в ткани классической хондросаркомы они интерпретировали как следствие фокальной «дедифференцировки» последней. Прибегнув к этому термину в толковании гистогенеза ДХ, авторы положили его и в основу названия. Объяснение явления «дедифференцировки» они видели в теории опухолевой прогрессии. Действительно, опухолевая прогрессия наряду с рецидивами и метастазированием проявляется утратой гистологической дифференцировки [37]. Подобные метаморфозы наблюдаются и в других саркомах костей и мягких тканей: юкстакортикальной остеосаркоме, фибросаркоме, хордоме, экстра-скелетной хондросаркоме, липосаркоме [1, 13, 20, 58, 59, 66, 88, 104]. Реализация опухолевой прогрессии лежит также и в озлокачествлении доброкачественных хрящевых опухолей, в ма-лигнизации гигантоклеточной опухоли кости [58, 59, 62].

Однако концепция «дедифференцировки» опухоли принята была не всеми патологами. Как само понятие, так и производное от него название – «дедифференцированная хондросаркома» вызывало различные суждения. Н.Н. Петровичев и др., принимая это название как условное, видели его в следующем написании – низкодифференцированная («дедифференцированная») хондросаркома [3]. B.G. McFarland et al. (1977) считали целесообразным, чтобы наименование опухоли детально отражало гистологическую структуру – «высокодифференцированная хондросаркома с фибросаркомой» [57]. W. Remagen et al. (1981) предпочли название «атипическая хондросаркома» [78]. F. Schajowicz (1981) наиболее приемлемым видел низкодифференцированную хондросаркому, считая неудачным название «дедифференцированная хондросаркома» [91]. Близки к этому мнению A. Milovan-cev et al. (2004), использующие понятие «недифференцированная хондросаркома» [60]. Свою версию предлагали A. Niezabitowski et al. (1987), V. Karabela-Bouropoulou et al. (1988) – ме- тапластическая хондросаркома [51, 68]. Однако название «дедифференцированная хондросаркома», оставаясь на протяжении лет наиболее употребительным, утвердилось окончательно.

Наиболее оживленные дискуссии коснулись проблемы возникновения ДХ. Рассматривая ДХ как генетически единую опухоль со сложной структурной организацией и аргументируя гипотезу ее моноклонального происхождения, D.C. Dahlin, J.W. Beabout опирались на тот факт, что анапластический мезенхимальный компонент исходит непосредственно из пред-существующей дифференцированной хрящевой опухоли [24]. Такой взгляд поначалу разделяли многие. Проведенный в работе R.C. Jaworski et al. [48] ультраструктурный анализ ткани ДХ показал, что органоиды клеточных элементов как хрящевого, так и нехрящевого (анапластического) компонента имеют принципиально общие черты. Противники этой точки зрения говорили о возникновении ДХ изначально из двух независимых клеточных линий, образующих хрящевой и анапластический компоненты, соответственно, предлагалось следующее название опухоли – «хондросаркома с дополнительным мезенхимальным компонентом» [43, 50, 84, 99]. P. Anract et al. [7] также сформулировали «физиопатологическую гипотезу» гистогенеза ДХ из 2 различных клеточных клонов, дающих начало двум гистологическим компонентам. Напротив, N.G. Sanerkin, C.G. Woods [90] утверждали, что анапластический компонент опухоли «…исходит из претерпевшей злокачественную трансформацию фиброзной репаративной ткани, окружающей хрящевую опухоль». В продолжающейся полемике T. Aigner, K.K. Unni [5] поставили наиболее обсуждаемый вопрос в заголовок своей публикации: «Является ли дедифференцированная хондросаркома «де-дифференцированной» в действительности?». В последнее десятилетие возобладала моноклональная концепция бластомогенеза ДХ, что продемонстрировали результаты молекулярных и цитогенетических исследований, опухоль возникает из единой мезенхимальной клетки-предшественницы; разделение на 2 клеточные линии происходит на ранних стадиях бластомо-генеза [17, 21, 41, 72, 83, 88].

Таким образом, дедифференцированная хондросаркома – это злокачественная мезен- химальная опухоль хондрогенной природы, отличающаяся диморфным строением и крайне агрессивным клиническим течением. В современной классификации опухолей костей ДХ относится к разделу «Хрящевые опухоли» и является одной из разновидностей гетерогенной группы хондросарком [1, 36]. В структуре заболеваемости злокачественными костными опухолями ДХ составляет 1–2 % [25]. Заболевание возникает в возрастном диапазоне от 39 до 75 лет, но, как правило, в 6-м десятилетии жизни статистическая медиана заболеваемости ДХ составляет 54,6 года. Чаще страдают мужчины – 1,5:1 [40, 63]. Обычно ДХ развивается вторично, на фоне таких предшествующих опухолевых или диспластических костных процессов, как классические интрамедуллярные хондросаркомы G1 и G2, солитарная остеохондрома, энхондрома, множественный наследственный остеохондроматоз [10, 19, 24, 52, 56, 73, 84, 96]. Источником развития ДХ также служат периферическая хондросаркома, периостальная хондрома, энхондроматоз, болезнь Олье, синдром Маффуччи, синдром Олбрайта [13, 35, 36, 55, 64, 71, 100]. Кроме того, ДХ возникает и на почве неопухолевых заболеваний костей – костный инфаркт, болезнь Педжета, радиационный остеит. Также ДХ в костном скелете возникает de novo [1, 35, 36].

Распределение ДХ в костном скелете по убыванию следующее: проксимальный отдел бедренной кости, таз (чаще подвздошная кость), дистальный отдел бедренной кости, проксимальный отдел плечевой кости, ребро, лопатка, большеберцовая кость, соответственно, преимущественно поражаются длинные трубчатые кости, что составляет до 75–85 % [14, 46, 63, 82, 93]. Описаны наблюдения опухоли в мелких трубчатых костях (пястных костях, фалангах кистей), костях лицевого скелета, позвоночнике, чаще в поясничном отделе [27, 49, 74, 75]. Существуют более редкие, экстраскелет-ные формы ДХ. Среди них поражение гортани, 0,03 % от всех ДХ, в 70 % опухоль исходит из перстневидного хряща, и реже – из щитовидного хряща [16, 20, 34, 38, 67, 80, 81, 87]. Прогноз ДХ гортани значительно благоприятнее, чем при традиционных локализациях [38]. Встречается ДХ легких, которая развивается первично из хрящевых элементов бронхов, либо, что чаще, вторично из доброкачественных опухолей легких – хондроматозного варианта гамартомы или хондромы [53, 97]. Крайне нетипичными являются случаи ДХ в мягких тканях [42, 60].

Существует мнение, что клиническая манифестация ДХ легочными метастазами наблюдается более чем в половине случаев, причем не менее чем у 20 % больных на момент постановки диагноза легкие метастатически поражены [87, 101]. Иногда заболевание первично проявляется кожными метастазами, чаще в области головы и шеи [8]. Отдаленные метастазы ДХ наблюдаются в надпочечниках, сердце, кишечнике, головном мозге, скелетных мышцах, костях [25, 67, 101]. Метастатический субстрат ДХ почти всегда представлен нехрящевым (анапластическим) компонентом опухоли [25, 83, 102]. В пораженной кости ДХ, как правило, имеет интрамедуллярное расположение, но около 10 % опухолей имеют периферическую топографию. Чаще поражается диафиз, реже – метафиз длинной трубчатой кости [1, 13, 63, 64, 93, 95, 98]. Опухоль представляет собой очаг неправильной формы, не имеющий истинной капсулы, в 39–50 % случаев сопровождающийся патологическим переломом. Опухолевый узел ДХ обладает характером периферийного роста – изначально локализуясь в костномозговом пространстве, опухоль разрушает кортикальную пластинку кости, инфильтрируя окружающие ткани, что формирует экстраоссальный компонент, который присутствует в 30–50% случаев и, как правило, составляет большую часть опухоли. Из всех видов хондросаркомы ДХ является наиболее крупным новообразованием, ее линейные размеры могут достигать 25 см, а объем в среднем – 2145 ± 734,0 см3 [1–3, 35, 36, 66].

Характерная диморфная структура ДХ обычно определяется при макроскопическом изучении. На поверхности разреза центральные отделы опухолевого узла представлены четкими полупрозрачными дольками гиалиновой хрящевой ткани бледно-голубого цвета плотноэластичной консистенции, с точечными и мелкоочаговыми кальцификатами, иногда с кистозными и миксоматозными изменениями. Ткань периферических отделов, соответствующая нехрящевому (анапластическому) компо- ненту, имеет типичный саркоматозный вид, типа «рыбьего мяса». Консистенция периферических отделов опухоли эластичная, мягковатая, с очагами размягчения, западения [1, 3, 7, 35, 36]. Реже наблюдается обратная картина, когда в структуре опухолевого узла хрящевой компонент занимает периферическую зону, что свидетельствует о возможности возникновения ДХ в периферическом отделе кости [1, 13]. Соотношение хрящевого и нехрящевого (анапластического) компонентов в опухолевой массе варьирует в различных пропорциях, но чаще всего превалирует анапластический компонент. Имеются наблюдения, когда последний почти полностью замещает ткань хрящевого компонента опухоли, который сохранен в виде обособленных мелких фокусов или лизирован полностью, тогда хрящевой компонент выявляется лишь при микроскопическом исследовании. Редки случаи, когда ткань опухоли имеет хрящевой вид, при этом анапластический компонент макроскопически не визуализируется [1, 63, 87].

Микроскопическая картина ДХ представляет собой сочетание двух различных гистологических компонентов: хрящевого и нехрящевого (анапластического). Характер их расположения является одной из принципиальных морфологических черт опухоли – структурные компоненты соседствуют между собой обособленными территориями, разделяющая их граница в большинстве случаев выглядит контрастно, без взаимопроникновения и переходных гистологических зон [1, 3, 35, 84]. Подтверждением важности данной гистологической характеристики является ее отражение в дефиниции ДХ классификации ВОЗ (2002) [36].

Разнообразие фенотипа хрящевого компонента ДХ невелико, он может быть тождествен лишь двум хондрогенным новообразованиям: хондроме и классической хондросаркоме [1, 3, 35, 36]. Среди них чаще всего выявляется хондросаркома G1 (до 63 %), несколько реже хондрома и, наконец, хондросаркома G2 (до 15 %), хондросаркома G3 почти не встречается. Уникальный случай описали J.M. Mirra et al., хрящевой компонент ДХ был представлен эн-хондромой и хондросаркомой одновременно [62]. Нехрящевой (анапластический) компонент ДХ может принимать гистологический «облик»

многих новообразований, описано до 11 видов подобных опухолей. Прежде всего, это опухоли нехондрогенной природы, отличающиеся выраженной морфологической катаплазией – остеосаркома (до 50 %), фибросаркома (до 10 %), а также злокачественная фиброзная гистиоцитома, рабдомиосаркома, лейомиосаркома, злокачественная шваннома, ангиосаркома, злокачественная гигантоклеточная опухоль, злокачественная мезенхимома, недифференцированная саркома, гигантоклеточная опухоль кости [9, 10, 22, 23–25, 30, 31, 44–46, 54, 63, 65, 68, 69, 76–78, 85, 89, 92, 97]. При этом нехрящевой (анапластический) компонент, выражающийся в виде одной из перечисленных опухолей, аналогичен ей не только по гистологической картине, но и по иммунопрофилю [26, 29, 42, 93, 103].

Факт наблюдения гигантоклеточной опухоли кости как структурной составляющей ДХ несколько диссонирует со сложившимися представлениями о ДХ. Исходя из природы и нозологической сущности ДХ, следует, что биологической детерминантой агрессивного клинического поведения этой опухоли является нехрящевой (анапластический) компонент. Перечисленные саркомы, принимающие «облик» нехрящевого (анапластического) компонента ДХ, все без исключения обладают выраженной злокачественностью [1, 72, 83]. Логично предполагать, что субстратом нехрящевого (анапластического) компонента является саркома, и рассматривать данное свойство необходимо как облигатное для ДХ, тогда как гигантоклеточная опухоль кости саркомой не является и квалифицируется ВОЗ как доброкачественное, местно-агрессивное новообразование скелета [36]. Думается, что ответ на этот и другие вопросы сокрыт в феномене ДХ, что A.G. Nascimento на конференции USCAP в 2006 г. назвал «…уникальной биологией» этой опухоли.

Какое же место в иерархии хондросарком занимает ДХ? Прежде всего это самая агрессивная опухоль из них, 5-летняя выживаемость при ДХ не превышает 10 %, и, даже несмотря на проводимое лечение, больные редко переживают 2-летний рубеж [1, 22, 40, 63]. Статистическая медиана ДХ в структурной заболеваемости общей группы хондросарком, куда помимо нее входят классическая хондросаркома (G1–3), свет- локлеточная и мезенхимальная хондросаркома, варьирует в интервале 6–11 %, среди них ДХ по частоте встречаемости занимает 3-е место [1, 36].

Наиболее трудными в плане дифференциальной диагностики с ДХ являются хондробласти-ческая остеосаркома (ошибки достигают 44 % случаев [39]), классическая хондросаркома G3, мезенхимальная хондросаркома [1, 79, 86, 104]. При гистологическом исследовании хондробла-стической остеосаркомы и ДХ с нехрящевым компонентом, представленным остеосаркомой, следует обратить внимание на характер взаиморасположения структурных компонентов опухоли и степень дифференцировки хрящевого компонента. В хондробластической остеосаркоме участки хрящевой опухолевой ткани и остеосаркоматозной перемежаются между собой, плавно переходя друг в друга, при этом хрящевая опухолевая ткань в большинстве случаев отличается выраженной морфологической ката-плазией и градируется как хондросаркома G3. В ДХ структурные компоненты четко разделены, хрящевой компонент представлен дифференцированной опухолевой тканью, соответствующей хондроме или хондросаркоме G1 [1, 91]. Для остеосаркомы свойственно преимущественное поражение метафиза у молодых людей, как правило, 20–30 лет, для ДХ – диафиза, у пациентов в возрасте 50–60 лет [3, 6].

При дифференциальной диагностике ДХ с мезенхимальной хондросаркомой следует отметить, что хрящевой компонент последней – это хрящевая гиалиновая ткань с минимальной атипией клеток и матрикса. Он минорен и вкраплен в превалирующий нехрящевой компонент в виде небольших островков, их граница часто размыта. Хрящевой компонент ДХ значителен по объему и представлен резко отграниченным массивным полем, в нем более очевидна структурная и клеточная атипия, гистологически он чаще соответствует хондроме или хондросаркоме G1. Нехрящевой компонент мезенхимальной хондросаркомы может выглядеть: в виде относительно мономорфных овальных или слегка вытянутых недифференцированных клеток с низкой митотической активностью, что весьма напоминает саркому Юинга, либо, что наблюдается реже, он построен мелкими округлыми клеточными элементами, что имеет сходство с лимфомой [39, 91]. Нехрящевой компонент ДХ представлен в широком диапазоне, чаще всего гистотипом остеосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, фибросаркомы [2, 3, 35]. Больные мезенхимальной хондросаркомой – молодые люди, чаще в возрасте 25–30 лет, для которой, в отличие от ДХ, характерно поражение костей черепа и экстраскелетная локализация [1, 91].

В классической хондросаркоме G3 анапластический компонент построен тесно расположенными мелкими недифференцированными клетками овальной и вытянутой формы, и расположен по периферии долек или солидных полей хрящевой опухолевой ткани, четкой границы между хрящевой и анаплазированной тканью нет. Наблюдается постепенная смена переходных гистологических зон, соответствующих G1 и G2, в направлении к периферии хрящевой ткани, где матрикс становится более оксифильным, а клетки теряют «хрящевой облик», утрачивая лакунарное расположение и заключение в перицеллюлярную хрящевую капсулу, окончательно превращаясь в анаплазированные клеточные элементы небольшой величины с ядерной гиперхромазией и скудной бледной цитоплазмой [3].

Некоторые костные саркомы (злокачественная фиброзная гистиоцитома, фибросаркома) сопровождаются патологическим переломом с образованием костной мозоли, которая на хрящевой фазе развития симулирует опухолевый хрящевой компонент ДХ [51]. Данные анамнеза, клинического и инструментального обследования позволят правильно квалифицировать опухолевый процесс.

Существует чрезвычайно редкая онкопатологии кости – остеосаркома, возникшая на фоне остеохондромы [104], также требующая дифференциальной диагностики с ДХ. Гистотипически данная опухоль чаще соответствует хондробластическому варианту остеосаркомы и обычно развивается в результате малигнизации костной части остеохондромы. Остеосаркома-тозная ткань, замещающая глубокие костные отделы остеохондромы, формирует на границе с хрящевой «шапочкой» инвазивный фронт, который при микроскопии выглядит в виде ломаной линии, неравномерно вдающейся в хрящевую ткань «языками» и клиньями. Данный гистологический признак является важным дифференциальным критерием. В отличие от ДХ здесь иная гистотопография – остеосар-коматозный компонент занимает центральное положение и отсутствует экстраоссальный компонент, характерный для ДХ. Завершая анализ проблем дифференциальной диагностики, следует сказать, что к опухолям, в структуре которых присутствует хрящевая ткань в качестве самостоятельного компонента, также относятся карциносаркома, легочная бластома, злокачественная тритон-опухоль, дедифферен-цированная липосаркома, лейомиосаркома с метапластическим хрящом, плеоморфная аденома слюнной железы с хондросаркомой и ряд других новообразований [2, 11, 15, 28, 47, 58, 59].

Важным аспектом диагностики ДХ является определение степени их злокачественности. Российские онкоморфологи, подразделяя хондросаркомы в зависимости от показателя морфологической злокачественности на 3 класса, используют понятие «степень анаплазии» [2]. Градация анаплазии находится в обратной зависимости от выраженности морфологической дифференцировки опухоли, т.е. хондросаркомы 1, 2, 3-й степени анаплазии – это высокодифференцированная, умереннодифференцированная и низкодифференцированная хондросаркомы. В мировой практике для унифицированного обозначения уровня гистологической дифференцировки сарком используют индекс G (Grade), который по своей сути идентичен формулировке «степень анаплазии». В соответствии с системой H.L. Evans et al. (1977) [32], являющейся уже более 30 лет «золотым стандартом», хондросаркомы кости разделяют на 3 класса: G1, G2, G3. Этот диагностический алгоритм, со временем расширенный и дополненный, базируется на 10 критериях качественного и полуколичествен-ного анализа клеточных элементов, матрикса, гистоархитектоники, митотической активности и характера роста опухоли [18, 61]. В отечественных пособиях по патологоанатомической диагностике опухолей в основу определения степени анаплазии хондросаркомы положена диагностическая схема L.W. O`Neal, D.V. Ackerman (1952), которая существенно разнится с системой H.L. Evans [70]. Однако принцип определения индекса G в хондросаркомах посредством системы H.L. Evans et al. распространяется лишь на классические (обычные) хондросаркомы. Установление G (Grade) для ДХ иное и основывается на специфичности гистологической картины – диморфности опухоли. В большинстве классификаций ДХ, являясь наиболее злокачественным вариантом среди хондросарком, индексируется как G3, относясь к одному классу вместе с классической хондросаркомой G3 и мезенхимальной хондросаркомой [25]. Наряду с этим существует ряд классификаций, которые обособляют ДХ в отдельный класс, индексируя ее как G4 [102]. Представляется, что в работе патолога целесообразно подразделять ДХ на гистологические субтипы в зависимости от вида хрящевого и нехрящевого (анапластического) компонента и следовать этому как при формулировании развернутого патоморфологического диагноза, так и при градировании опухоли. Например, «Де-дифференцированная хондросаркома: хрящевой компонент – хондросаркома G1; нехрящевой компонент – остеосаркома G3».

В нозологической номенклатуре ВОЗ присутствуют заболевания, различающиеся по формальным классификационным признакам, и относящиеся к (гистогенетически) разным группам международной классификации опухолей [36]. Вместе с тем эти болезни являются родственными по одной характерной особенности, заключающейся в комбинированном морфологическом строении: наличии 2 и более различных тканевых компонентов в гистологической структуре опухоли, располагающихся в виде обособленных соседствующих территорий. Их именуют по-разному: бифазные, смешанные опухоли, полигистиомы, коллизионные опухоли [2, 28, 47]. Семантика большинства названий подчеркивает морфологическую «примету» опухоли. Бытующие в специальной литературе образные выражения «гибрид-опухоль», «смесь сарком» отражают своеобразие микроскопической картины этих новообразований. Среди прочих к ним относятся выбухающая дерматофибросаркома с фибросаркоматозной трансформацией, первичная злокачественная гигантоклеточная опухоль кости, карцино- саркома, легочная бластома, злокачественная тритон-опухоль, дедифференцированная липо-саркома, злокачественная мезенхимома [36, 58]. Общность данных нозологий подтверждается агрессивным клиническим течением и неблагоприятным прогнозом.

Дедифференцированная хондросаркома обладает высоким злокачественным потенциалом и представляет собой классический пример морфологически сложного образования, сочетающего в себе два начала. Биологический феномен ДХ является в какой-то мере моделью для изучения подобных опухолей [4]. Данные обстоятельства заставляют по-особому взглянуть на это заболевание и диморфные опухоли вообще и являются важной посылкой к тщательному их рассмотрению.