Депрессия макрофагов и изменение матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора при развитии и метастазировании аденокарциномы легких Льюис

Актуальность. Известно, что матриксные     деградацию основных компонентов внеклеточ- металлопротеиназы (ММР), осуществляющие ного матрикса, играют важную роль в развитии и метастазировании опухолей. Показано, что в опухолях с высоким инвазивным и метастатическим потенциалом повышены активность и концентрация ММР и нередко нарушен баланс между содержанием протеаз и их эндогенных ингибиторов (TIMP-1). Повышение концентрации и активности ММП отмечают как в опухолевых клетках, так и в макрофагах, инфильтрирующих ткань опухоли, роль которых в опухолевой прогрессии и метастазировании широко обсуждается в литературе. Показана важная самостоятельная роль эндогенного ингибитора ММР – TIMP-1 в регуляции роста и дифференцировке опухолевых клеток, обладающего антиангиогенным и антиапоптотическим эффектом.

Целью исследования было изучение влияния депрессии макрофагов хлористым гадолинием (ХГ) на рост и метастазирование опухоли аденокарциномы легких Льюис (АЛЛ) в легкие мышей C57Bl/6 в сопоставлении с его влиянием на концентрацию ММР2 и TIMP-1 в сыворотке крови мышей с АЛЛ.

Материал и методы . Клетки опухоли АЛЛ вводили в мышцу бедра мышам С57Bl/6 в количестве 2–5×106 на мышь. ХГ вводили в латеральную хвостовую вену в дозах 14 и 28 мг/кг на 3 и 8-е сутки после перевивки опухоли, соответственно до и после инициации метастазирования. Животных декапитировали на 20-е сут после перевивки опухоли. Во 2-й серии экспериментов ХГ вводили в дозе 14 мг/кг на 10-е сут после перевивки опухоли, а декапитацию проводили на 11, 13, 17-е сут. В сыворотке крови определяли концентрацию ММР2 и TIMP-1 (ELISA Kit, Ray

Biotech, США). Содержание ХГ в тканях печени, опухоли и легких мышей исследовали методом атомно-эмиссионной спектрометрии (JI-70, Франция, ОАО «Катализатор», Новосибирск).

Результаты. Показано, что введение ХГ в дозах 14 или 28 мг/кг как на ранних, так и на более поздних сроках развития АЛЛ тормозит рост опухоли в среднем на 15 % и снижает количество метастазов в легких мышей в 2–3 раза по сравнению с контрольной группой мышей с АЛЛ. Исследование концентрации ММП2 и TIMP-1 в сыворотке крови мышей с АЛЛ показало, что развитие опухоли сопровождается повышением концентрации ММР2 на ранних сроках развития опухоли (13-е сут) и TIMP-1 в течение всего наблюдаемого периода (13–17 сут). Введение ХГ приводило к снижению концентрации ММР2 (на 3-и и 7-е сут после введения препарата), а к 10-м сут показатели концентрации приближались к нелеченной группе. При введении ХГ отмечено повышение содержания TIMP-1 в сыворотке крови мышей с АЛЛ по сравнению с интактными животными, но при этом значения были ниже, чем у нелечен-ных мышей с АЛЛ. Наблюдаемые изменения содержания ММП2 в сыворотке крови, вероятно, связаны с влиянием ХГ на макрофаги печени мышей с АЛЛ. Исследование распределения ХГ в печени, опухоли и легких у мышей с АЛЛ показало, что гадолиний накапливается главным образом в печени мышей с АЛЛ, в то время как в других органах его концентрация незначительна – в опухоли и в легких соответственно в 15 и 25 раз меньше по сравнению с печенью.