Диагностика и комбинированное лечение больных с местно-распространенным раком простаты

• ¹Рак простаты (РП) является одним из социально значимых заболеваний как в онкоурологии, так и в онкологии в целом. Многочисленные конгрессы, посвященные диагностике и лечению РП, свидетельствуют об актуальности во всей совокупности проблем лечения этого заболевания [1–4]. Улучшение условий жизни и, как следствие этого, увеличение ее продолжительности ведут к старению населения. Это, в свою очередь, приводит к резкому увеличению заболеваемости злокачественными новообразованиями. РП не является исключением, каждый год в мире диагностируется около полумилиона случаев РП [5]. Ежегодный прирост заболеваемости РП достигает 8,7% за год, что позволяет предположить к 2030 г. удвоение числа регистрируемых случаев [6].

В 2012 г. в Российской Федерации зарегистрировано 29082 новых случая РП [7]. В структуре онкологической заболеваемости у представителей

В настоящее время РП в стадии Т3 является погpаничной стадией заболевания, при которой применяются различные методы лечения, эффективность которых широко обсуждается в литературе.

Диагностика местно-распространенного РП — это целый комплекс обследований, включающий в себя пальцевое ректальное исследование простаты, определение концентрации простатспецифического антигена (ПСА) в крови, трансректальное ультразву- ковое исследование (ТРУЗИ) простаты с последующим выполнением биопсии органа. При доказанном диагнозе РП используется компьютерная или магнитно-резонансная томография для уточнения местной распространенности опухоли, а также для выявления поражения лимфатических узлов.

Что касается простатспецифического антигена, следует иметь в виду, что он является исключительно простатспецифическим, но отнюдь не раково-специфическим маркером. Очевидно, что уровень ПСА увеличивается при увеличении распространенности процесса. Во многих проведенных исследованиях было показано, что уровни ПСА>15 нг/мл и >40 нг/мл являются достоверным признаком наличия или отсутствия опухолевой пенетрации капсулы простаты, инвазии семенных пузырьков, наличия метастазов в регионарных ЛУ. В группе больных, где уровень ПСА находится в диапазоне от 2,5 до 20 нг/мл, определение местного распространения наиболее значимо, так как им может быть выполнена радикальная простатэктомия [11].

ТРУЗИ, как один из доступных методов диагностики, позволяет четко визуализировать опухолевое образование лишь в 60% случаев в группе пациентов с гистологически подтвержденным РП, что обусловлено изоэхогенной структурой опухолевых узлов, отсутствием четких границ выявленных изменений. Публикуемые результаты ТРУЗИ указывают на экстракапсулярный рост с точностью 58-86%, чувствительностью 50-90% и специфичностью 4691 %. Диагностика прорастания семенных пузырьков имеет точность 78%, специфичность 78% и чувствительность 22-60% [12].

Трансректальное УЗИ не может быть рекомендовано как единственный метод определения распространенности опухоли.

Более чувствительный метод диагностики экстра-простатической инвазии опухоли — это магнитно-резонансная томография (МРТ). Применение динамической МР простатовезикулографией с контрастным усилением и эндоректальной магнитной катушкой повышает точность стадирования до 76% [13]. Несмотря на всесторонние современные исследования, ошибки в стадировании Рп достигают 30-50%, о чем свидетельствуют результаты радикальной простатэктомии [10].

Лечение местно-распространенного РП. Выбор тактики лечения базируется на оценке распространенности опухоли, величине индекса Глисона, исходном уровне ПСА, возрасте пациента, наличии сопутствующих заболеваний, факторов прогноза. Пациенты с местно-распространенным РП представляют наибольшую сложность.

Публикации, касающиеся отсроченного лечения (выжидательной тактики) местно-распространенного РП единичные. Достаточно часто после отсроченного лечения у пациентов с местно-распространенным РП отмечается прогрессирование заболевания, в связи с чем им необходимо начать проведение гормональной терапии. Согласно результатам опубликованных нерандомизированных исследований, ГТ можно отложить до момента появления клинических проявлений метастазов, поскольку в группе пациентов, которым проводилась ранняя орхидэктомия, не наблюдалось повышения выживаемости по сравнению с группой отсроченного лечения [14].

Традиционное хирургическое лечение (радикальная простатэктомия (РПЭ)) не рекомендуется проводить при клинической стадии Т3, т.к. повышается риск положительного хирургического края и лимфатического метастазирования и/или отдаленного рецидива. Недиагностированная экстракапсулярная опухолевая экстензия может привести к нерадикальному удалению опухоли и увеличивает риск развития рецидива. Необходимость выполнения данной операции в стадии Т3 является предметом дискуссии. Это связано с тем, что существенно снижается радикализм операции, велик риск локального рецидива заболевания и у 20-30% пациентов при гистологическом исследовании выявляются метастазы в регионарные лимфатические узлы. Поэтому 56-78% пациентов, изначально подвергшихся РПЭ, впоследствии необходима адъювантная или паллиативная лучевая терапия (ЛТ) или ГТ [15, 16]. Актуальной остается проблема отбора пациентов с Т3 для операции, а само проведение РПЭ требует достаточно большого хирургического опыта. У пациентов с РП стадии рТ2 и у пациентов РП стадии рТ3 с отрицательным хирургическим краем отмечается одинаково высокая выживаемость без биохимического и клинического прогрессирования. Безрецидивная выживаемость у пациентов с положительным краем резекции составляет от 42 до 64% в течение пяти лет, в отличие от пациентов с негативными хирургическими краями, где пятилетняя выживаемость составляет 80% [17].

РП в стадии Т3 является пограничной стадией заболевания, при которой еще возможно получение положительных результатов, а рекомендации по лечению на данном этапе развития науки подвергаются обобщению [18].

Реальной альтернативой хирургическому лечению считается лучевая терапия или же ее сочетание с гормональной терапией. Среди всех гормонально зависимых опухолей РП является наиболее восприимчивым к гормональным воздействиям. Самыми первыми зависимость клеток опухоли ПЖ от уровня тестостерона в сыворотке крови пациентов РП продемонстрировали Huggins с соавторами еще в 1941 г. В своих работах они доказали, что рост и развитие нормальных и злокачественных клеток простаты находится в зависимости от уровня тестостерона сыворотки, а также обратили внимание на значимость хирургической кастрации и эстрогенной терапии при прогрессировании распространенного РП [19]. Поэтому гормональная терапия продолжает оставаться одним из основных видов лечения и занимает определенную нишу. После основополагающих исследований гормональная терапия (ГТ) стала ключевым методом лечения больных распространенным РП (М1), а также больных с распространением процесса на регионарные лимфатические узлы (N+). Несмотря на то, что гормональная терапия (ГТ) эффективно ликвидирует признаки заболевания у больных метастатическим РП, все еще нет точных сведений о влиянии ГТ на продолжительность жизни. Отдаленные результаты андрогенной депривации показывают, что лечение определенно уменьшает агрессивность течения РП, а в отдельных случаях ведет к продолжительной ремиссии [20].

Проведение гормональной терапии наталкивается на неоднородность РП, так как в отдельных опухолях содержатся разные популяции с различными морфологическими и функциональными характеристиками. Практическое значение имеет выявление случайных подпопуляций клеток с классическими свойствами аденокарциномы, смешанных с клетками, которые проявляют нейроэндокринную дифференциацию, свойства клеток низкодифференцированного рака и даже клеток, которые действительно представляют переход от простатической интраэпителиальной неоплазии к дифференцированному раку. Сложно представить одинаковую эффективность гормональной терапии в отношении всей гаммы гетерогенных раковых клеток. Особенно это касается запущенных случаев заболевания, сопровождающегося метастазами [21].

Механизмы молекулярно-биологических изменений при проведении андрогенной депривации в опухолевой клетке до сих пор остаются неизвестными. Опираясь на достижения молекулярной биологии, удалось установить, что основной эффект происходит при участии андрогенных рецепторов. Можно предполагать наличие мультифокального происхождения, генетическую нестабильность, клональную селекцию, но главное заключается в постепенной мутации андрогенных рецепторов [22, 23].

При распространённых формах заболевания пациентам выполняются разные варианты медикаментозной гормональной терапии. Орхидэктомия считается эффективным способом понижения в крови основного биологического активного андрогена — тестостерона, хотя не оказывает действия на продукцию адренальных андрогенов. Во многих странах орхидэктомия считается методом выбора при лечении местно-распространенного РП, поскольку позволяет избежать нерегулярного приема препаратов. Лечение эффективно в 60-80% наблюдений [20, 24, 25]. «Золотым стандартом» при проведении антиандрогенной терапии считается хирургическая кастрация [12, 26]. Яички являются основным источником андрогенов, и их удаление вызывает гипого-надное состояние, так как происходит значительное снижение уровня тестостерона. Однако остается ка-страционный уровень тестостерона. Стандартным кастрационным уровнем считается уровень <20 нг/ дл. Билатеральная орхиэктомия — это способ достигнуть кастрационного уровня тестостерона, снижение происходит в течение 12 часов [19, 20, 26].

Ключевым недостатком метода является отрицательный психологический эффект. Кроме того, необратимость хирургической кастрации считается преградой для проведения интермиттирующей терапии. Наибольшая же опасность кастрации — это изменение биологических свойств опухоли, когда в среднем в течение 24 месяцев она становится гормонорезистентной и начинается прогрессирование заболевания. Сокращение опухоли возможно достичь на 50-70% при проведении гормональной терапии [12, 19]. Отсутствие значительного понижения (>50%) концентрации ПСА на протяжении трех месяцев после начала лечения указывает на низкую эффективность проводимой терапии [27]. При всем этом, в случае если в ходе лечения концентрация ПСА начинает возрастать, то это, помимо прочего, указывает на прогрессирование опухоли и развитие резистентности к проводимому лечению [28, 29].

Обратимая медикаментозная кастрация достигается аналогами лютеинизирующего гормона (ЛГ) ри-лизинг-фактора (рилизинг-гормона) — ЛГРГ, который конкурентно связывается с рецепторами естественного ЛГРГ, синтезирующегося в гипоталамусе и стимулирующего секрецию в кровь ЛГ, который в свою очередь стимулирует синтез тестостерона в клетках Лейдига. Уровень тестостерона до кастрационного снижается в течение 2–4 недель. Клинический ответ отмечается в 80% случаев [30].

Несмотря на то, что собственно кастрация приводит к понижению показателя тестостерона на 90%, андрогены, синтезируемые надпочечниками, продолжают метаболизироваться в дигидротестостерон (ДГТ) в ткани ПЖ, стимулируя рост и пролиферацию клеток. Влияние андрогенов надпочечников может блокироваться использованием антиандрогенов после хирургической или же медикаментозной кастрации, что называют максимальной андрогенной блокадой (МАБ). Нестероидные антиандрогены не обладают ни гормональной, ни антиандрогенной активностью по отношению к другим органам и тканям, что является главным их преимуществом.

Ю. Г. Аляев считает, что условием эффективности лечения методом МАБ является интенсивное наблюдение, постоянное обследование, своевременная коррекция лекарственных веществ [31]. Проведение гормональной терапии в режиме МАБ позволяет социально адаптировать тяжелый контингент больных с местно-распространенной формой РП и осложненным течением в виде острой задержки мочеиспускания (ОЗМ). Кроме того, ГТ в режиме МАБ целесообразно применять в качестве неоадъювантной терапии перед ТУР ПЖ при местно-распространенном РП у пациентов с разной степенью инфра-везикальной обструкции и наличием цистостомы. Использование неоадъювантной гормональной терапии у больных с РП в стадии Т3 приводит к снижению размеров опухоли, что соответствует переходу клинической стадии Т3 в Т2 у 47% пацинтов, однако не увеличивает общую выживаемость [32]. Кроме того, значение МАБ во много раз возрастает в режиме неоаъювантной и адъювантной терапии при планировании лучевого лечения. Это целесообразно у больных до, во время и после облучения с возможным появлением метастазов и/или в качестве циторедуктивной терапии у больных с Т3 для повышения вероятности полной регрессии опухоли.

В настоящее время лучевая терапия (ЛТ) — один из ведущих методов консервативного лечения больных РП и используется уже длительное время. ЛТ применяется с излечивающей целью у больных с ранними стадиями наряду с РПЭ и как неотьемлемая часть комбинированного лечения — при местно-распространенных формах рака. При опухолевом процессе, ограниченном только органом без поражения лимфатических узлов, при наличии индекса Глисона не более 4, в зону облучения обычно включают простату, семенные пузырьки, шейку мочевого пузыря, а также парапростатическую клетчатку. При распространенном процессе, низкой степени дифференцировки опухоли обязательному облучению подвергают и лимфатические узлы. Наиболее приемлемая программа облучения для снижения дозы на нормальные ткани — это оптимизация, основанная на индивидуальной топометрии с точным установлением сиптопии органов. Для достижения данной цели используют рентгеновские симуляторы и ряд специальных приспособлений для четкой визуализации мочевого пузыря и прямой кишки, а также компьютерную рентгеновскую и ультразвуковую томографию [10].

В связи с гормональной чувствительностью РП наружное облучение используют в сочетании с анти-андрогенной терапией с целью снижения риска отдаленного метастазирования путем воздействия на потенциально существующие микрометастазы, снижения риска неполного уничтожения метастазов и/ или развития местного рецидива как источника вто- ричного метастазирования с помощью вызванного облучением апоптоза [33].

Выбор оптимального объема облучения до настоящего времени остается предметом дискуссии. Локорегионарное облучение обеспечивает лучшие, по сравнению с локальной ЛТ только на простату, результаты лечения. Пятилетняя выживаемость после ДЛТ простаты и тазовых лимфатических узлов составила 72% по сравнению с 40% в группе локального облучения простаты [34]. Поражение тазовых ЛУ — неблагоприятный прогностический признак, при наличии которого необходимо проводить системную терапию, потому что ДЛТ в режиме монотерапии недостаточно. Не следует проводить профилактическое облучение тазовых ЛУ, так как рандомизированные исследования (RTOG 6607, Стенфордское исследование и исследование GETUG-01) не подтвердили преимущества у пациентов высокой группы риска, получавших профилактическое облучение тазовых ЛУ (46–50 Гр) [35]. В лечении местно-распространенных стадий РП лучевая терапия играет доминирующую роль.

По рекомендациям Европейской Ассоциации Урологов (EAU) и Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO), ЛТ считается методом выбора у пациентов T1-3NoMo. Следует отметить, что несомненным преимуществом лучевой терапии при характерной для РП неоднородности морфологического состава опухоли является ее воздействие как на ан-дрогензависимые, так и на андрогенчувствительные и андрогенрезистентные клетки. Лучевая терапия воздействует на все клоны опухолевых клеток [20].

Несколько рандомизированных исследований III фазы, проведенных научными обществами, такими как Онкологическая группа лучевой терапии (Radiation Therapy Oncology Group — RTOG) и Европейская организация по исследованию и лечению рака (European Organization for Research and Treatmentfor Cancer — EORTC), изучили эффективность комбинированного использования ДЛТ и гормональной терапии [36,37].

Исследование RTOG 8610 проводило лечение 471 пациентов в стадии T2-4NoMo. Антиандрогенная терапия проводилась за 2 мес до начала ДЛТ и продолжалась во время облучения, а в контрольной группе — в случае выявления рецидива. Доза облучения области малого таза составляла 45 Гр, области ПЖ -20–25 Гр. Анализ результатов лечения показал, что при комбинированном лечении (ГТ+ЛТ) 10-летняя опухолевоспецифическая выживаемость составила 43%, в группе только ЛТ 34% (р=0,12). Применение ГТ показало снижение показателя общей выживаемости (ОВ) до 23% против 36%, улучшение безре-цидивной выживаемости (11% против 3%, р<0,0001) и уменьшение показателя биохимического рецидива (65% против 80%, p<0.0001). По данным исследования, ГТ существенно не увеличивало риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [38].

В рандомизированном исследовании RTOG (протокол 94–13) сравнивали режимы неоадъювантной (2 месяца до и 2 месяца во время облучения) и адъювантной (4 месяца после облучения) гормональной терапии в комбинации с двумя режимами лучевой терапии (только на простату или на всю полость таза). В исследование включено 1323 больных РП, из которых у 67% диагностированы местно-распространенные опухоли. Период наблюдения составил 59 месяцев: 5-летняя безрецидивная выживаемость (61 %) была отмечена в группе пациентов, которым проводили неоадъювантную гормонотерапию вместе с облучением полости таза [39, 40].

Наличие вероятного локального рецидива и возможность дальнейшей диссеминации заболевания либо последующее развитие уже имеющихся ко времени установления диагноза микрометастазов обьясняет неудовлетворительные результаты ЛТ местно-распространенного РП. На частоту местных рецидивов при лучевой терапии оказывают действие индекс Глисона, уровень ПСА до начала лечения, а также величина первичной опухоли. Радиотерапев-тическая онкологическая группа (RTOG) провела проспективное клиническое исследование, в котором суммированы результаты самостоятельной ЛТ 1557 больных в стадии T1-3N1Mo. 10-летняя специфическая выживаемость больных с показателем Глисона 2-5, 6-7, 8-10 составила 87, 75 и 44%.

По достоверным сведениям G. K. Zagars и соавторов [41], риск рецидива или метастазов на протяжении шести лет у больных с T3N0-xMo при СОД 68–70 Гр и ПСА <10 нг/мл есть у 24% пациентов, а при уровне ПСА >10 нг/мл данный риск возрастает до 50%, несмотря на то что СОД составляет не ниже 70 Гр.

Данные литературы свидетельствуют о всевозможных подходах сочетанного применения ДЛТ и гормонального лечения. В большинстве случаев показано, что сочетанное гормонолучевое лечение гарантирует более высокие результаты, чем только лучевая терапия.

При анализе комбинации гормонотерапии и ДЛТ необходимо различать несколько потенциальных методов взаимодействия между этими двумя методиками. При использовании антиандрогенной терапии перед курсом ЛТ может предполагаться индукция циторедуктивного эффекта. Связанное с этим сокращение обьема и массы опухоли приводит к увеличению вероятности реализации противоопухолевого результата ЛТ. При использовании гормональной терапии одновременно с облучением андрогенная супрессия оказывает потенцирующий эффект через индукцию апоптоза. После курса ЛТ гормональная терапия является исключительно адъювантным лечением [10].

Заключение. Проведенный анализ научной литературы показал, что в настоящее время нет единого мнения о тактике лечения местно-распространенного РП. Вопрос о радикальной простатэктомии остается спорным из-за повышенного риска положительного хирургического края, лимфатического метастазирования и отдаленного метастазирования.

Перспектива улучшения результатов консервативного лечения больных местно-распространенным РП лежит в комбинированном использовании лучевого и гормонального лечения. Однако предметом дискуссии являются длительность гормональной терапии, режимы, последовательность гормональной и лучевой терапии, критерии эффективности.

Остается нерешенным ряд вопросов: какова скорость изменения простатспецифического антигена на фоне комбинированного лечения; что влияет на выбор дозы лучевой нагрузки; как изменяется обьем простаты под действием гормональной терапии; как влияет число Глисона на скорость уменьшения обье-мов опухоли, что требует дальнейшего исследования выбранной проблемы.