Диагностика и лечение распространенных форм рака яичников III-IV стадии

АКТУАЛЬНОСТЬ

На сегодняшний день рак яичников (РЯ) в мире занимает 9 место в структуре заболеваемости и 6 место по смертности среди опухолей репродуктивной системы у женщин. Выживаемость больных раком яичников зависит от стадии опухолевого процесса, объема выполненного хирургического лечения на первом этапе, раннего начала проведения противоопухолевой лекарственной терапии в адъювантом режиме.

В Российской Федерации (РФ) РЯ занимает 9-е место, что соответствовало 4,2% в 2018 году. «Грубый» показатель заболеваемости РЯ в России в 2018 году составил 18,19 на 100 тысяч женского населения, что в абсолютном выражении составило 14 318 новых случаев заболевания. Средний возраст женщин на момент установления диагноза — 59,3 года. Стандартизированный по возрасту показатель заболеваемости РЯ составил 11,14 случаев на 100 тысяч женского населения. Прирост показателя заболеваемости РЯ за предшествующие 10 лет (с 2008 года) составил 4,66% [1].

В Челябинской области показатель заболеваемости РЯ в 2018 году среди опухолей женского населения составляет 20,97 на 100 тысяч населения, что составило 2,35%. Среди первичных больных преобладали пациентки с III клинической стадией (34,57%). На сегодняшний день при злокачественных опухолях яичников не разработан единый стандартный скрининг рака яичников, данное заболевание имеет «скрытое» течение, что характеризуется длительным отсутствием клинического проявления болезни, в связи с чем диагностируется в большинстве случаев в распространённых формах на III–IV стадии опухолевого процесса. Одногодичная летальность на протяжении десятка лет составляет стабильно 22%.

В связи с этим, необходимо уделять особое внимание современным методам инструментальной диагностики, которая позволяет отобрать категорию пациентов на первичное хирургическое лечение в объеме максимальной циторедукции. Данная опция в ведущих клиниках позволила увеличить медиану продолжительности жизни с 30 месяцев до 5 лет [2].

ЦЕЛЬ

Выбор оптимального метода инструментальной диагностики и лечения пациентов с распространёнными формами рака яичников.

МЕТОДЫ ИНСТРУМЕНТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ

Согласно клиническим рекомендациям Министерства Здравоохранения (МЗ) РФ «Рак яичников/рак маточной трубы/первичный рак брюшины» от 2020 года, при злокачественных опухолях яичников показано выполнять на амбулаторном этапе компьютерную томографию с целью уточнения локализации метастатических очагов перед хирургическим лечением. Однако в настоящее время для диагностики рака яичника применяют и другие методы инструментального обследования: ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза, магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с внутривенным (в/в) контрастированием у больных с очаговыми мозговыми симптомами, либо при множественных метастазах в легких компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости или малого таза (у пациенток при подозрении на наличие метастазов по данным рентгенографии или УЗИ после завершения химиотерапии), сцинтиграфию костей скелета (при наличии жалоб или повышенном уровне щелочной фосфатазы). При подозрении на рак яичников или гистологически подтвержденном диагнозе на диагностическом этапе возможно выполнить МРТ органов малого таза с в/в контрастированием или без него в целях определения распространенности опухолевого процесса и планирования алгоритма лечения. МРТ позволяет визуализировать первичную опухоль, метастатическое поражение органов, оценить возможность выполнения оптимальной циторедуктивной операции. При противопоказаниях к МРТ исследованию или его недостаточной информативности, а также при отсутствии возможности выполнить МРТ, показано КТ с в/в контрастированием или без него. При подозрении на отдаленное метастазирование возможно выполнение позиронно-эмиссионной томографии (ПЭТ — КТ).

С учетом множества предложенных методов диагностики порой трудно выбрать наиболее подходящий метод инструментальной визуализации, так как каждый метод имеет свои плюсы и минусы. В данной статье будет проведена оценка каждого метода диагностики.

Согласно литературным данным высокой чувствительностью и специфичностью обладает МРТ малого таза и брюшной полости. В 2017 году была опубликована статья из Бельгии, посвященная сравнению диффузионно-взве-шанных изображений МРТ и компьютерной томографии в предоперационной диагностике у пациенток с подозрением на рак яичников [4].

Специфичность КТ и МРТ по данным исследования оказалась одинаково высока (от 94,9 до 100%), в то время как чувствительность у МРТ была значительно выше (93,8– 100% против 37,5–86,7% у КТ), особенно в определении карциноматоза брюшины. Точность у метода МРТ оказалась также выше точности при использовании компьютерной томографии (95,7% против 80,1 % у КТ). Таким образом, результатом исследований бельгийских авторов, стало то, что по всем параметрам дифузионно-взешанных изображений МРТ более точно определяет распространение болезни по сравнению КТ. Однако следует сказать, что МРТ более дорогостоящий метод визуализации и требует более длительного нахождения пациента в процессе исследования [5].

С целью оценки распространенности опухолевого процесса при подозрении на генерализацию с отдаленными метастазами широко внедрен в практику в некоторых регионах РФ, например, в Челябинской области, ПЭТ-КТ [2]. Согласно литературным данным, исследования с применением ПЭТ-КТ более применимы для пациенток с поздними стадиями РЯ для оценки распространённости метастатического процесса [5,6]. Такие данные были получены в ходе нескольких крупных исследований. Так, в 2016 году была опубликована статья об эффективности диагностики ПЭТ-КТ [7]. Было показано, что МСКТ в сравнении с ПЭТ-КТ обладал лучшими диагностическими возможностями, с целью подтверждения канцероматоза брюшины. ПЭТ-КТ является наиболее информативным методом при диагностике метастатического поражения забрюшинных лимфатических узлов, что влияет на объем хирургического вмешательства и планирование лечения [7].

В сентябре 2019 года были опубликованы данные датского исследования коллективом авторов Sara E. et al. [8]. В исследовании было оценено клиническое влияние предоперационной фтордезоксиглюкозы (ФДГ) с позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) и компьютерной томографии (КТ) у пациенток с раком яичников, маточной трубы или перитонеальным раком. Был проведен ретроспективный обзор ФДГ-ПЭТ-КТ сканирований у 209 женщин в Университетской клинике Оденсе в Дании с 1 января 2011 г. по 31 декабря 2012 г. Специалисты ПЭТ-КТ были высокоспециализированными врачами в области оперативной онкогинекологии и клинической онкологии, клинической патологии, ядерной медицины и радиологии. Выборка больных представляла из себя пациенток с недавно диагностированными случаями рака яичника, маточной трубы, брюшины независимо от их гистологического строения, проходивших лечение в Университетской клинике Оденсе в течение периода исследования. Результаты исследования показали, что данные ФДГ ПЭТ-КТ были сопоставимы с данными КТ, но при этом срок ожидания исследований способствовал отсрочке пациенток для проведения операции [8]. В 2020 году была опубликована статья китайского коллектива авторов Bingxin Gu et al., целью которой стала оценка способности предоперационной позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ — КТ) прогнозировать распространенность опухолевого процесса при эпителиальном раке яичников [9]. Тридцать одна женщина с подозрением на распространенный рак яичников была зарегистрирована в этом проспективном исследовании с июля 2016 года по декабрь 2017 года. ПЭТ — КТ было проведено за 2 недели до операции. Оценка ПЭТ-КТ было суммой каждой оценки радиологических критериев из модели Suidan et al.. Была предложена прогностическая модель на основе компьютерной томографии (КТ), содержащей 8 количественных радиологических критериев, которые показали высокую точность для прогнозирования полной циторедукции в проспективном нерандомизированном многоцентровом исследовании. Все ПЭТ-КТ изображения были двукратно интерпретированы. В результате исследования установлено, что ПЭТ-КТ позволяет неинвазивно определить распространённость опухолевого процесса и спрогнозировать полную резекцию в объеме R0 у пациентов с раком яичников, обеспечивая реальный механизм отбора пациентов, которым возможно провести полную циторедукцию.

СРАВНЕНИЕ МЕТОДОВ ВИЗУАЛИЗАЦИИ

В ноябре 2019 года была опубликована статья Stefania Rizzo и соавторов, посвященная эффективности визуализации опухолевого поражения с целью оценки возможности выполнения циторедуктивной операции [10]. В исследовании было продемонстрировано, что КТ является методом выбора для предоперационной оценки распространенности опухолевого процесса. Усовершенствованная МРТ применяется у пациентов с противопоказаниями к применению йодированного контрастного вещества. При МРТ всего тела, включая функциональную диффузионно-взвешенную визуализацию (DWI), оценивается диагностическая точность в определении: местоположения метастазов, а также для прогнозирования резектабельности опухоли. Рентгено-логически-хирургическая корреляция позволила выявить высокое совпадение опухолевых участков. Было показано, что МРТ, включая диффузно-взвешенную визуализацию, превосходила КТ в оценке перитонеального карциноматоза. ПЭТ-КТ в настоящее время не является рутинным методом предоперационнной оценки распространенности, обеспечивает высокую точность выявления пораженных лимфоузлов и отдаленных метастазов и превосходит КТ при узловых и отдаленных метастазах (табл. 1).

Одним из возможных информативных методов визуализации для оценки распространенности опухолевого процесса является диагностическая лапароскопия. Данный метод имеет свои преимущества в рутинной клинической практике, такие как морфологическая верификация злокачественного процесса и позволяет выполнить интраоперационное срочное гистологическое исследование с последующей конверсией и возможностью выполнения на первом этапе максимальной циторедукции.

Говоря о диагностической лапароскопии, следует сказать, что за последние десятилетия подходы к лечению пациенток с распространенным раком яичников претерпели значительные изменения. До сих пор выполнение первичной циторедуктивной операции у данной группы больных остается краеугольным камнем в лечении, а неоадъювантная химиотерапия с последующей интервальной циторедуктивной операцией стала ценным терапевтическим методом в случаях, не подходящих для выполнения полной циторедукции.

В 2015 году была опубликована статья M. Petrillo и соавторов, посвященная проблеме этапной диагностической лапароскопии в диагностике и лечении пациенток с раком яичников [11]. Целью работы стала оценка эффективности этапной диагностической лапароскопии и разработка диагностической модели для прогнозирования выполнения полной циторедуктивной операции. В период с июня 2007 года по июнь 2014 года проведено исследование, в которое включено 272 пациентки с подозрением на

Таблица 1.

ПЕРВИЧНОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХФОРМ РАКА ЯИЧНИКОВ

Согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ 2020 года по лечению распространённых форм рака яичников рекомендуется проведение хирургического вмешательства в объеме полной или оптимальной циторедукции на первом этапе с последующим проведением адъювантой химиотерапии препаратами платины в комбинации с такса-нами [12–14]. При невозможности выполнения оптимальной циторедуктивной операции на первом этапе рекомендуется начинать лечение с неоадьювантной химиотерапии. Данная опция показана у пациенток с тяжелым соматическим статусом, а также пациенткам с крайне выраженной распространенностью опухолевого процесса, что делает

XXIIIонкологический конгресс 19

Онкогинекология невозможным выполнение оптимальной циторедукции. Эти пациентки нуждаются в промежуточной циторедуктивной операции в максимально короткие сроки после 2–3 циклов предоперационной химиотерапии, так как согласно исследованию, Robert E., Dennis S. Chi начиная с 4 цикла НАПХТ с каждым дополнительным курсом медиана продолжительности жизни пациенток сокращается на 4,1 месяц. Соответственно, чем меньше курсов платиносодержащей неоадъювантной химиотерапии, тем дольше живут пациенты.

В настоящее время ведется активная дискуссия между сторонниками и противниками первичной циторедукции при распространенных формах рака яичников. Однако онкологу предстоит принять судьбоносное решение, которое в последующем определит прогноз у пациенток. На сегодняшний день опубликованы 4 крупных рандомизированных исследования. Два из них всем известные европейские рандомизированные исследования CHORUS и EORTС-NCIC, в которых сравнивали результаты первичных и интервальных циторедуктивных операций. Целью исследований было определить прогноз после первичных и интервальных операций. В исследования включено 1222 пациентки, которые были разделены на две группы в зависимости от лечения. Первой группе проведено первичное хирургическое лечение с последующим проведением 6 циклов противоопухолевой лекарственной терапии в адъювантом режиме, второй группе — интеравальная операция после проведенных предоперационных 3 циклов лекарственной терапии. Медианы выживаемости в обеих исследуемых группах не отличались. Однако исследования CHORUS и EORTC имели недостаток: короткая длительность операций с низкой полнотой циторедукций 19% и 15%. Таким образом, одной из вероятных причин крайне низких показателей выживаемости пациенток в исследованиях CHORUS и EORTC является низкое качество проведенного хирургического лечения [15].

В 2018 году на ASCO было представлено японское рандомизированное исследование JCOG0602 двух групп пациентов с проведением первичной и интервальной циторедукции [16]. Целью данного исследования было доказать, что операция в интервале между циклами лекарственной терапии не хуже, чем хирургическое лечение, выполненное на первом этапе. Трети больных выполнена интервальная операция. Всего было запланировано проведение 8 циклов химиотерапии. Из всех случаев 65% закончили запланированное лечение. Обращает на себя внимание, что интервальная операция была по времени дольше, чем первичная. Однако время до прогрессирования в обеих группах не различалось. Был выполнен поданализ в отношении пациенток, которые перенесли первичную циторедукцию в объеме R0. По результатам было выявлено, что у этой группы пациенток медиана продолжительности жизни не достигнута, в отличии от группы с интервальной циторедуктивной операцией в объеме R0–67 месяцев. Таким образом, данное иссле- дование продемонстрировало преимущества выполнения лечения в полном объеме.

В настоящее время весь мир ожидает результаты одного из самых крупных европейских исследований-TRUST (Trial on Radical Upfront Surgical Thetapy). Целью исследования является оценить и сравнить общую выживаемость у пациенток после первичных и интервальных операций. Критерии включения центров для исследования — выполнение более 50% полных циторедукций и не менее 36% циторедуктивных операций в год. Результаты исследования обещают опубликовать в 2024 году.

Таким образом, существующие данные свидетельствуют о том, что целью хирургического лечения РЯ должно быть выполнение полной циторедукции на первом этапе лечения больных. Предоперационная химиотерапия с целью повышения вероятности достижения полной циторедукции не представляется оправданной в связи с низкими показателями безрецидивной и общей выживаемости пациенток. При этом системная терапия на первом этапе лечения больных может быть оправдана, но только в том случае, когда исходное состояние больных или выраженная диссеминация опухолевого процесса не позволяют выполнить радикальное хирургическое лечение. Предоперационная химиотерапия с последующим выполнением интервальной циторедуктивной операции является вынужденным подходом, применение которого должно быть строго ограничено [17–21].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в настоящее время для оценки, распространенности опухолевого процесса представлено большое количество методов инструментальной диагностики, таких как УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ-КТ и ПЭТ-МРТ. Однако каждый метод имеет как достоинства, так и недостатки. Так, ПЭТ-КТ является информативным методом, с высокой стоимостью и значимой лучевой нагрузкой, что не позволяет его постоянно применять в рутинной клинической практике, однако в условиях COVID-19 с учетом выраженной загруженности КТ — парка может быть методом выбора в регионах, имеющих данную установку. Чувствительность КТ невысока для оценки висцерального канцероматоза, однако метод экономически приемлемый и может быть использован в рутинной клинической практике при оценке канцеро-матоза. МРТ метод с высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с КТ и ПЭТ — КТ и отсутствием радиологической нагрузки, однако метод имеет ряд недостатков в виде высокой стоимости, длительным временем исследования и наличием абсолютных противопоказаний. УЗИ имеет низкую чувствительность и специфичность при оценке распространённости опухолевого процесса, однако данный метод не может быть рекомендован как экспертный метод визуализации. Диагностическая лапароскопия может быть рекомендована как метод морфологической верификации опухолевого процесса, однако не позволяет полноценно оценить распространённость опухолевого процесса и требует предварительного дообследования методом КТ или МРТ.

Хирургическое лечение пациенток с распространенным опухолевым процессом должно выполняться в учреждениях третьего уровня, имеющего опыт выполнения циторедуктивных операций, включающих мультидисциплинар-ную команду, которая позволяет выполнить хирургическое вмешательство в максимальном объеме на первом этапе лечения, что способствует увеличению общей и безреци-дивной выживаемости пациенток.