Диагностика острого лейкоза у детей: влияние удаленности проживания на сроки установления диагноза

Результаты лечения детей с острыми лейкозами (ОЛ) значительно улучшились за последние два десятилетия благодаря нескольким поколениям клинических исследований [1, 2]. Применение риск-адаптированной специфической терапии, а также совершенствование протоколов сопроводительной терапии достоверно снизили как частоту рецидивов, так и смертность, связанную с лечением [3]. Несмотря на улучшение результатов лечения детей и молодых взрослых с острым лейкозом, определенные социально-экономические проблемы, проблемы организации медицинской помощи, тип лечебного учреждения, в котором эта помощь оказывается, могут повлиять на результаты терапии [4–6].

В 2017 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала Руководство по ранней диагностике рака в поддержку укрепления программ ранней диагностики во всем мире. В этом документе «задержка» в широком смысле подразделяется на задержку со стороны пациента (от появления симптомов до первого посещения врача, интервал обращения) и задержку со стороны системы здравоохранения, которая далее подразделяется на отсрочку постановки диагноза (от первоначального посещения врача до подтвержденного диагноза, диагностический интервал) и задержку лечения (от подтвержденного диагноза до начала лечения, терапевтический интервал) [7]. Длительность каждого из трех этапов ранней диагностики должна в идеале составлять не более 30 дней для всех типов злокачественных новообразований у детей и взрослых. В отношении детей с ОЛ в большинстве работ интервал от появления симптомов до начала химиотерапии составляет менее 60 дней [8–13]. При этом с сокращением общего времени ранней диагностики ОЛ до 30 и менее дней достоверно увеличивается безрецидивная и общая выживаемость пациентов [5, 13].

Одним из факторов, влияющих на задержку диагностики на втором этапе, является расстояние от места проживания пациента до учреждения здравоохранения, имеющего в штате детских онкологов и гематологов, способных оказать специализированную помощь [4, 13, 14].

Цель исследования – выявление корреляции между расстоянием от места проживания детей с диагнозом ОЛ до Детской областной клинической больницы (ДОКБ) г. Твери (учреждения 3-го уровня) и отсрочкой в постановке диагноза заболевания.

Материал и методы

В анализ включено 35 доступных анализу пациентов в возрасте до 18 лет, госпитализированных в отделение онкогематологии ДОКБ Тверской области за период с 2018 по 2023 г. с подтвержденным диагнозом ОЛ. Из них острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ, C91.0) диагностирован у 30 (86 %), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ, C92) – у 3 (9 %) и лейкоз с неопределенным клеточным типом (ЛНКТ, С95.0) – у 2 (5 %) пациентов. Средний возраст пациентов составил 61 мес (5,1 года). Соотношение полов: мальчики – 17 (46 %), девочки – 18 (54 %). В г. Твери (группа 1) и Тверской области (группа 2) выявлено 16 (46 %) и 19 (54 %) больных соответственно. Средний возраст пациентов в группе 1 – 28,6 мес, в группе 2 – 72,3 мес (р=0,1). В первичном анализе крови тромбоцитопения и анемия на момент установки диагноза обнаруживались у 76 % и 78 % соответственно. Тромбоцитопения 50–99×109/л наблюдалась у 50 %, 20–49×109/л – у 37,5 % и <20×109/л – у 12,5 % соответственно. Тяжелая анемия (<70 г/л) наблюдалась у 47 % пациентов на момент постановки диагноза. Лейкоцитоз >20×109/л наблюдался у 58 %, лейкопения <3,5×109/л – у 15 % пациентов. Гиперлейкоцитоз >100×109/л наблюдался у 5 пациентов (14 %), средний уровень лейкоцитов составил 261,6×109/л (126–470). В 27 % уровень лейкоцитов периферической крови укладывался в нормальные референтные значения. В 34 (97 %) случаях в периферической крови определялись бласты от 2 до 95 %. В связи с невозможностью осуществления полноценной диагностики на месте все пациенты максимально быстро после постановки предварительного диагноза переводились в один из федеральных детских онкологических центров. Средний срок перевода составил 4,2 (1–9) дня. Пункция костного мозга выполнена у 27 (77 %) пациентов. Миелограмма выполнялась в случаях: если в периферии отсутствовали бласты при наличии цитопении в клиническом анализе крови; у пациента отсутствовали факторы, определяющие высокий риск и терапевтическую экстренность (кровоточивость >III степени, гиперлейкоцитоз, органная дисфункция и т. п.). При наличии факторов риска пациенты экстренно переводились в специализированный федеральный центр. В клинической картине преобладали гепатоспленомегалия (58 %) и лимфаденопатия (54 %). Инфекционный синдром с лихорадкой отмечался в 23 % случаев и потребовал антибактериальной терапии. Геморрагический синдром >III степени, потребовавший трансфузии препаратов крови, имел место в 4 (12 %) случаях. По расстоянию места проживания от ДОКБ пациенты подразделялись на следующие группы: г. Тверь – «0» км, Тверская область – <50, 51–99, >100 км. По времени отсрочки диагноза от момента появления первых симптомов выделено 4 группы: < 2 нед , 2–4 нед , >4–≤ 8 нед, >8 нед .

Ежедневно заместитель главного врача ДОКБ Тверской области по организационно-методической работе в режиме он-лайн проводит телеконференцию по защищенной медицинской информационной системе (МИС) «Барс» с привлечением всех государственных медицинских организаций региона. При необходимости привлекаются профильные специалисты ДОКБ, в том числе детский онколог и гематолог, которые принимают решение о переводе пациента с подозрением на острый лейкоз в учреждение 3-го уровня. Дети, у которых врач (фельдшер) на месте выявил подозрительные симптомы, ставятся на учет, и по каждому случаю ведется активный мониторинг ситуации, определяются перечень анализов, которые можно выполнить по месту жительства, степень тяжести клинических проявлений, условия и порядок транспортировки в ДОКБ при необходимости. Все конференции в МИС «БАРС» записываются.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерных программ «Microsoft Excel 2019». В вариационных рядах с распределением для выявления достоверности полученных различий между двумя группами вычислялся t-критерий Стьюдента. При всех методах обсчета различия считались достоверными при p<0,05.

Результаты

В группе 1 и 2 ОЛЛ диагностирован в 14 (88 %) и 16 (84 %), ОМЛ – в 1 (6 %) и 2 (11 %) и ЛНКТ – в 1 (6 %) и 1 (5 %) случаях, р=0,6, 0,7 и 0,95 соответственно. Отсрочка диагноза составила в среднем 21 (6–62) и 18 (5–64) дней в группах 1 и 2 соответственно. Отсрочка Интервал до диагноза в общей группе (n=35) <2 нед наблюдалась в 21 (60 %) слу- чае, 2–4 нед – в 7 (20 %), ≥4 – ≤8 нед – в 4 (11 %) и >8 нед – в 3 (9 %) случаях. Отсрочка диагноза среди пациентов, проживающих в г. Твери (группа 1) и Тверской области (группа 2), <2 нед отмечена в 7 (44 %) против 13 (68 %) случаев (р=0,15), 2–4 нед – в 6 (38 %) против 3 (17 %) случаев (р=0,16), ≥4–≤ 8 нед – в 1 (6 %) против 1 (5 %) и >8 нед – в 2 (12 %) против 2 (10 %) случаев соответственно. Статистическая разница в длительности отсрочки диагноза для групп 1 и 2 не достигла достоверности (р=0,37).

Среди пациентов, проживающих в Тверской области (группа 2), не отмечено достоверного влияния удаленности места проживания от детского учреждения 3-го уровня, оказывающего специализированную помощь (ГБУЗ ДОКБ), на время постановки диагноза. При удалении <50 км отсрочка диагноза <2 нед, 2–4 нед, ≥4–≤8 нед, >8 нед наблюдалась в 36, 36, 21 и 7 % соответственно. При удалении ≥50 – ≤100 км диагноз был поставлен в период 2–4 нед в 100 % случаев. Отсрочка диагноза при проживании пациентов >100 км менее 2 нед, 2–4 нед, ≥4–≤8 нед, >8 нед наблюдалась в 30, 30, 20 и 20 % соответственно (р=0,78).

Обсуждение

Задержка в диагностике и лечении была описана во многих исследованиях с различными результатами в зависимости от типа исследуемого рака. Как правило, острый лейкоз диагностируется быстро по сравнению с другими видами рака у детей [5, 15]. Однако результаты могут существенно различаться в зависимости от уровня дохода страны и системы организации медицинской помощи.

В большинстве исследований отмечено негативное влияние задержки от момента появления первых симптомов до момента постановки диагноза на показатели общей и безрецидивной выживаемости, а также ранней летальности на фоне терапии [4–6, 12, 13]. В группе из 166 детей с ОЛЛ наблюдалось статистически значимое улучшение выживаемости у детей, у которых общая задержка лечения составила менее 30 дней, по сравнению с теми детьми, у которых общая задержка лечения составила 30–120 дней (86,4 vs 60 %, p=0,02). При этом средний временной интервал от появления симптомов до начала химиотерапии (общая задержка) составил 53,5 (38–93,5) дня. Только 13,3 % пациентов начали лечение в течение 30 дней после появления симптомов [13]. Y. Gardie et al. сообщают, что только у 66 % детей с ОЛЛ диагноз был поставлен в срок до 30 дней, что негативно сказалось на результатах терапии [15]. Подобное негативное влияние отмечено и в публикации китайских коллег [6].

В нашем исследовании интервал от момента появления первых симптомов до момента постановки диагноза составил 19 (5–64) дней, а превышение диагностического интервала более 30 дней наблюдалось только у 20 % пациентов. Таким образом, наши данные положительно коррелируют не только с исследованиями, проведенными в Бразилии, Мексике, Никарагуа, где медиана общей задержки составляет от 30 до 35 дней, но и с данными из Японии и Китая (медиана – 20 и 21 день соответственно) [6, 9, 11, 16, 17].

Удаленность места проживания до лечебного учреждения, способного поставить диагноз ОЛ, в большинстве случаев негативно влияет на результаты терапии и напрямую связана с удлиненным диагностическим интервалом. В исследовании, проведенном в Греции, была отмечена более высокая смертность среди детей, проживающих на расстоянии ≥50 км от лечебного центра, по сравнению с детьми, проживающими в пределах 50 км (коэффициент смертности: 1,77, 95 % ДИ: 0,93, 3,37, n=293). [18]. D.R. Youlden et al. наблюдали более высокую смертность детей с лейкозом среди тех, кто проживает в отдаленных районах, по сравнению с детьми в крупных городах Австралии (ОР: 1,52, 95 % ДИ: 1,11, 2,08, n=6 289) [19]. В недавнем анализе всех пациентов детского возраста и молодых взрослых в возрасте до 39 лет в Северо-Американской Национальной базе данных по раку S.J. Rotz et al. наблюдали более высокую выживаемость среди тех, кто проживает в пределах 50 миль (80 км) от онкологического центра, по сравнению с теми, кто проживает на расстоянии >50 миль (83 vs 77 % соответственно, p<0,001) [4]. В одновариантном анализе 288 детей с ОЛ поздняя диагностика наблюдалась в 45 % случаев при проживании ≤100 км и в 55 % – при расстоянии от госпиталя >100 км, а относительный риск отсрочки диагноза >30 дней составил 1,62, 95 % ДИ: 1,01, 2,58, p=0,04) [9]. С другой стороны, не во всех работах отмечено влияние удаленности проживания на исход терапии ОЛ. Так, A.E. Janitz et al. не наблюдали различий между категориями удаленности от медицинской помощи и безре-цидивной выживаемостью у детей и подростков в возрасте до 20 лет с ОЛЛ (n=275). Однако и в этом исследовании при проживании пациента на расстоянии более 121 км (75 миль) от лечебного центра отмечена тенденция к повышению риска рецидива (АР 1,07 (0,58–1,95) [20].

Нам не удалось выявить влияния расстояния от места проживания пациента до медицинского учреждения 3-го уровня на отсрочку диагноза ОЛ у детей. Среди детей, проживающих на расстоянии ≥100 км от ДОКБ, средняя отсрочка диагноза составила 20 (6–62) дней по сравнению с 19 (5–64) у детей, проживающих ближе 100 км (р=0,97). Интересно, что среди пациентов, проживающих в г. Твери, диагноз до 30 дней ставился в 72 % против 85 % детей, проживающих в ТО, а средняя отсрочка в днях составила 21 vs 18 (р=0,58). Большая частота раннего (<4 нед) выявления ОЛ в районах ТО по сравнению с г. Тверью может парадоксально объясняться тем, что врачи в районах, столкнувшись с нарушениями в анализах крови или необъяснимым ухудшением самочувствия пациента, стараются максимально быстро эвакуировать его в ДОКБ, где есть детский онколог, в отличие от городских пациентов, которым первоначально проводят обследование в поликлинике города, затем нередко госпитализируют в учреждения 2-го уровня и лишь затем переводят в ДОКБ.

Наше исследование имеет ограничения. Во-первых, с учетом детского населения Тверской области средняя заболеваемость всеми типами ОЛ составила 3 на 100 тыс. человек, что несколько ниже среднего показателя у детей до 18 лет [21]. Таким образом, можно предположить, что часть пациентов, проживающих на границе с Московской и Ленинградской областями, при появлении патологических симптомов обращаются непосредственно в федеральные детские онкологические учреждения, минуя ДОКБ. Во-вторых, данные о расстоянии до медицинского учреждения 3-го уровня геокоди-рованы от уровня почтового индекса адреса факти- ческого проживания и конкретно не учитывают, как долго пациент добирался до лечебного учреждения первого обращения и не находился ли он на момент начала заболевания в другом месте.