Дифференцированная гиполипидемическая терапия у женщин с ИБС в менопаузе

Манак Николай Андреевич	- д.м.н., профессор, член-корреспондент академии наук РБ, первый заместитель председателя ВАК РБ
Барбук Ольга Анатольевна	- научный сотрудник лаборатории хронической ИБС и сердечной недостаточности РНПЦ «Кардиология», тел. 8-017-256-05-28

Работа выполнена в рамках темы НИР в лаборатории хронической ИБС и сердечной недостаточности РНПЦ «Кардиология».

Ответственный за контакты:

Барбук Ольга Анатольевна, 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 13; тел.: 8-017-256-05-28; barbuk72@mail.ru

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) нередко относят к проблемам, более характерным для мужчин, чем для женщин. Большинство женщин не считают ССЗ важной причиной для беспокойства и не обладают достаточной информацией об их риске. Возраст является не только субъективным ощущением женщины, но и независимым фактором риска возникновения артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС). Около 10% женской популяции на сегодняшний день составляют женщины постменопаузального возраста [1]. Ежегодно к их числу прибавляется 25 млн. женщин, а к 2020 году ожидается их увеличение до 47 млн. Прогнозируется, что к 2030 году количество женщин старше 50 лет составит уже 1,2 млрд. [2]. Это определяет особую актуальность медицинских и социальных проблем, связанных с периодом климакса в жизни женщины (Серов В. Н, Соколова Ю. Ю., 2007; Пасман Н. М. и др., 2008).

Рост ССЗ у женщин с возрастом не может объясняться просто старением организма. По данным когортных исследований, большая часть факторов риска ИБС - общая для мужчин и женщин, однако, существует уникальный женский фактор риска развития и прогрессирования ССЗ. Этим фактором является естественное физиологическое состояние для женского организма - менопауза. В период менопаузы развивается эстрогендефицитное состояние, что способствует переходу метаболизма от благоприятного к неблагоприятному в плане развития ИБС (Matthews К.А. et al., 1989; Steverson J. C., 1996). Снижение продукции эстрогенов приводит не только к существенным изменениям в липидном спектре крови с увеличением доли атерогенных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), но и к резкому снижению антиоксидантной активности плазмы крови и активации перекисного окисления липидов (ПОЛ). Окисленные липопротеины являются основным источником холестерина (ХС) в атеросклеротических бляшках и провоцируют образование специфических аутоантител. Аутоантитела, накапливаясь в интиме сосудистой стенки, способствуют развитию локального воспаления и дестабилизации атеросклеротических бляшек, что по современным представлениям играет ведущую роль в прогрессировании клинических осложнений атеросклероза. Изменения показателей липидного обмена, способствующие развитию атеросклероза, начинаются в среднем за 3 года до естественной менопаузы и продолжаются в течение нескольких лет после её наступления [ 1 ]. Вместе с тем, в литературе отсутствуют данные о проведении крупномасштабных исследований с включением пациентов данной категории. Не изучены клинические, функциональные и биохимические изменения деятельности сердечно-сосудистой системы при стабильной ИБС у женщин с различной продолжительностью постменопаузы и прогрессирующим эстрогенным дефицитом на фоне назначения традиционных антианги-нальных и гиполипидемических препаратов (Ивлева А. Я., 2006; Дрынов Г. И. и др., 2008).

В известном исследовании WISE было отмечено, что «типичная» стенокардия отсутствовала у 65% женщин, которые фактически имели ИБС (Shaw L. J. et al., 2006). Вместе с тем, во многих специальных исследованиях, связанных с ИБС, женщины исключались из клинических исследований или были представлены небольшими группами (Rozenfeld A. G., 2006; Kim S. Н. et al., 2007). Действующие практические рекомендации по диагностике и лечению стабильной ИБС базируются, в основном, также «на модели болезни» у мужчин (Anderson G. D., 2005), в связи с чем, проблема адекватной антиангинальной и гиполипидемиче-ской терапии у женщин до сих пор остаётся неоднозначной, особенно в период естественной для организма женщины гормональной перестройки (Куимов А. Д., 2006; Глезер М. Г. и др., 2007; Wenger N. К., 2004). Сказанное диктует необходимость дальнейшего направленного изучения особенностей диагностики, метаболизма и клинического течения стабильной стенокардии у женщин в климактерическом периоде, поиска новых возможностей лечения коронарной болезни сердца.

На сегодняшний день известно, что на фоне терапии статинами, которые являются представителями основного класса гиполипидемических препаратов, у больных ИБС снижается уровень высокочувствительного С-реактивного белка (hsCPE), и уменьшается риск развития коронарной патологии [3]. В исследовании 4S у женщин профилактический эффект статинов был лучше, чем у мужчин. Ряд преимуществ воздействия на показатели липидного спектра и процессы воспаления по сравнению с другими статинами имеет аторвастатин (исследование WATCH). Аторвастатин тормозит включение окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в дифференцирующиеся моноциты, влияет на активность воспалительных медиаторов в циркулирующих моноцитах перед их проникновением в сосудистую стенку и дифференциацией в макрофаги [4]. Следующими представителями липидснижающих препаратов являются фибраты. Фибраты уступают статинам по влиянию на уровень общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), но превосходят их по воздействию на триглицериды (ТГ) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), поэтому они используются для снижения уровня ТГ, особенно у пациентов с метаболическим синдромом. Интерес также представляют данные о возможности замедления прогрессирования коронарного атеросклероза и профилактики коронарных событий с помощью фибратов у больных с достаточно высоким исходным уровнем ХС ЛПНП (4,66 ммоль/л) без значимого его снижения на фоне лечения (исследование BECAIT) [5]. Замедление прогрессирования атеросклероза под влиянием безафибрата происходило в сосудах со стенозом менее 50% просвета. Однако эти положительные эффекты безафибрата не подтвердились в исследовании BIP [6], но в группе больных с исходно повышенным уровнем ТГ (2,3 мг/дл и выше) риск фатальных и нефатальных инфарктов миокарда и внезапной смерти уменьшился достоверно на 39,5% (р<0,02) [6].

С возрастом уменьшается содержание поли-ненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в фосфолипидах (ФЛ) плазматических мембран, приводящее к уплотнению фосфолипидного бислоя, снижению его микровязкости, повышению темпов фазового перехода в гель-жидкий кристалл [7]. Чем больше ПНЖК содержит ФЛ клеточных мембран, тем ниже вязкость мембраны и выше активность их рецепторов. ПНЖК обусловливают достоверное снижение уровня преимущественно ТГ и ХС ЛПОНП с незначительным ростом уровня ХС ЛПВП [8]. При исходно повышенном содержании ТГ это сопровождается снижением ХС ЛПНП, что вполне объяснимо,т.к. ЛПОНП являются предшественниками ЛПНП. Одновременно улучшаются реологические показатели крови: увеличивается деформируемость мембран эритроцитов, уменьшается вязкость крови, агрегация тромбоцитов [8], повышается фибринолитическая активность вследствие повышения уровня тканевого активатора плазминогена и снижения активности его ингибитора [9].

Метаболические эффекты ПНЖК в кардиологии зависят от их дозы. Положительное действие на тромбогенез, иммунные процессы, воспаление, тонус сосудов, снижение ТГ путём влияния на их синтез в печени имеет место при использовании препаратов в дозе 2-4 г/с. Также следует иметь в виду, что ряд препаратов и рыбий жир, используемые в качестве источника ПНЖК, могут содержать много омега-б ПНЖК, которые конкурируют с омега-3 в метаболических реакциях и значительно нивелируют положительные эффекты последних. Есть мнение, что омега-3 ПНЖК усиливают кардиопротективный эффект статинов, однако, этот вопрос остается неизученным. Как видно из выше изложенного, влияние гиполипи-демических препаратов на процесс атерогенеза у пациентов разных возрастных групп неоднозначное. Особенно мало изучены плейотропные эффекты липидснижающих препаратов у женщин в период менопаузы, что и определило цель нашего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить влияние дифференцированной ги-полипидемической терапии на нарушение липидного обмена, иммунно-воспалительные изменения у женщин со стабильной стенокардией в менопаузе.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

На первом этапе нашего исследования было обследовано 97 женщин со стенокардией напряжения II функционального класса (II ФК) в период менопаузы (средний возраст 53,б±4,24 года). В зависимости от фаз климакса сформированы 3 группы: 1 -я группа - 37 женщин в перименопаузе, 2-я группа - 30 женщин в ранней постменопаузе и 3-я группа - 30 женщин в поздней постменопаузе. В исследование не включали пациенток с признаками сердечной недостаточности свыше HI (I ФК по NYHA), с артериальной гипертензией (АГ) III степени, ожирением III степени, сахарным диабетом, нарушением функции печени и почек, нарушениями ритма высоких градаций, хирургическим климаксом и в период острых воспалительных заболеваний. Контроль составили 23 женщины со стабильной стенокардией с сохранённой функцией яичников (средний возраст 43,9±1,74 года). Фазы климакса определяли ретроспективно: через 12 месяцев отсутствия менструации [10], верифицировали определением женских половых гормонов в сыворотке крови (эстрадиол, фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны) иммуноферментным методом. Диагноз «стабильная стенокардия» по канадской классификации устанавливали на основании клинических данных, результатов ЭКГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, ЭКТГ-60, данных велоэр-гометрии и коронароангиографии (КАГ). КАГ выполнена 20 пациенткам, что составило 20,6% от общего количества исследуемых женщин, остальные исследования проводили всем пациенткам, включенным в данную программу. По результатам КАГ у 50% женщин коронарные артерии были без признаков стенозирования, а у 25% - определялись гемодинамически незначимые стенозы,

Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток сформированных групп

Показатели	Перимено-пауза (1 группа)	Ранняя пост-менопауза (2 группа)	Поздняя пост-менопауза (3 группа)	Контрольная группа
Количество пациенток	37	30	30	23
Средний возраст, годы	50,2±2,99	54,8±3,14	5б,7±3,41	43,9±1,71
Впервые выявленная стенокардия	9 (24,3%)*	10 (33,3%)*	0	1 (4,3%)
Безболевая ишемия миокарда	3 (8,1%)	0	0	0
Вазоспастическая стенокардия	4 (10,8%)	3 (10%)	3 (10%)	1 (4,3%)
Стентирование, АКШ	3 (8,1%)	2 (6,7%)	1 (3,3%)	1 (4,3%)
ИМ в анамнезе	5 (13,5%)	5 (16,7%)	3 (10,6%)	1 (4,3%)
Сопутствующая АГ	35 (94,6%)*	28 (93,3%)*	28 (93,3%)*	14 (60,8%)
Нарушение толерантности к углеводам в анамнезе	6 (16,2%)*	4 (13,3%)	4 (13,3%)	0
Ожирение по клиническим данным	16 (43,2%)	13 (43,3%)	14 (46,7%)	6 (26,1%)

Примечание: * - достоверные различия между исследуемыми группами и контрольной (р<0,05)

что соответствует мировым литературным данным. По данным Di Napoli Р. et al. (2009г.) более половины всех случаев острого инфаркта миокарда (ОИМ) происходят у пациентов без критических стенозов, и около 10% случаев ОИМ развивается при отсутствии каких-либо стенозов.

Клиническая характеристика пациенток в исследуемых группах представлена в таблице 1.

Содержание ФГ в плазме крови определяли на автоматизированном фотометрическом ко-агулометре ВСТ по Клаусу. Уровень hsCPB оценивали методом иммуноферментного анализа с использованием тест-системы фирмы DSL (США). Липидный спектр крови определяли с применением стандартных реактивов фирмы «CORMAY». Уровень ХС ЛПНП рассчитывали по формуле W. Friedwald. Исходно, после 1 и 4 ч. инкубации в среде Дульбекко при 37°С в присутствии ионов меди (II) спектрофотометрически оценивали прирост содержания продуктов, реагирующих с тиобар-битуровой кислотой (ТБКРС) в составе атерогенных липопротеинов по отношению к исходному уровню. Концентрацию белка в составе атерогенных липопротеинов измеряли микробиуретовым методом, используя человеческий сывороточный альбумин в качестве стандарта.

Все пациентки, принимавшие участие в иссле довании, получали базовую терапию ИБС ([3 -блокаторы (метопролол, бисопролол), иАПФ (эналаприл, лизиноприл), аспирин). Для купирования ангинозных болей дополнительно назначались нитраты.

У 93 (95,8%) женщин были выявлены изменения липидного обмена. В зависимости от исходных данных липидного спектра на втором этапе нашего исследования пациенткам назначались следующие гиполипидемические препараты:

• I.    при уровне ХС ЛПНП свыше 2,5 ммоль/л и нормальном уровне триглицеридов назначался аторвастатин: по 10 мг/день при содержании общего холестерина в диапазоне 4,5-5,5 ммоль/л, по 20 мг/день при более выраженной гиперхолестеринемии. В группу было включено 54 пациентки;

• II.    при содержании триглицеридов свыше 1,7 ммоль/л и гиперхолестеринемии - ципрофи-брат в суточной дозе 100 мг после ужина. В группу было включено 1 б пациенток;

• III.    при содержании триглицеридов свыше 1,7 ммоль/л и гиперхолестеринемии (выше 4,5ммоль/л) - аторвастатин в сочетании с ан-тисклеролом (300 мг в таблетке) по 2 таблетки 3 раза в день. В группу была включена 21 женщина. Антисклерол (Республика Беларусь)

является биеном. Это комплекс этиловых эфиров полиненасыщенных жирных кислот, получаемых из липидов мицеллярного гриба Entomophthora virulenta. Биен на 90 - 95% состоит из высших жирных кислот.

Длительность курсов лечения составила 12 недель. Случаев досрочного прерывания терапии не было.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета программ STATISTICA (версия 6.0), прикладных программ ECCESS, EXCEL. Данные представлены в виде среднего значения (М) ± стандартная ошибка среднего (т) при нормальном распределении выборки, медианы, нижнего и верхнего квартилей - Me (LQ - UQ) при отсутствии нормального распределения. Для сравнения показателей различных не связанных групп использовали критерий Манна-Уитни и t-критерий Стьюдента для групп с нормальным распределением признаков, а для сравнения взаимосвязанных групп - критерий Уилкоксона. Достоверными считали изменения, при которых вероятность ошибки (р) была <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Исходно была выявлена дислипидемия во всех исследуемых группах. Уровень ОХС был повышен (выше 4,5 ммоль/л) в 100% случаев. Однако более выраженная гиперхолестеринемия

(5,95 (5,40 - 6,80)) и гипертриглицеридемия (1,73 (1,10 - 2,50)) наблюдалась в фазе ранней постменопаузы, что соответствует и частоте встречаемости этих нарушений липидного обмена в данной группе наблюдения (90% и 53,3% случаев, соответственно). Обращает на себя внимание достоверное повышение уровня холестерина ЛПОНП во всех группах наблюдения. Причём, у женщин со стенокардией в ранней постменопаузе уровень холестерина ЛПОНП был достоверно выше по сравнению с 1-й, 3-й и контрольной группами (таблица 2).

Таким образом, нарушение липидного обмена в фазе перименопаузы характеризовалось повышением уровня Л ПНП в 86,5% случаев, снижением содержания ЛПВП (45,9%) и высоким коэффициентом атерогенности (59,4%), в фазе ранней постменопаузы отмечалась более выраженная гипертриглицеридемия в 53,3% случаев и повышение уровня ЛПОНП (66,7%), а в поздней постменопаузе сохранялся, как и в первых двух группах, повышенный уровень ЛПНП (76,6%). Представленные нами данные отражают различные нарушения липидного обмена в зависимости от фаз климакса, которые тесно взаимосвязаны с иммуновоспали-тельными изменениями в организме женщины. В нашем исследовании уровень фибриногена (ФГ) в целом по группам был повышен у небольшого числа женщин (32%), однако, имелась тенденция к его росту у пациенток в поздней постменопау-

Таблица 2. Параметры липидограммы у пациенток со стабильной стенокардией в исследованных группах Me (LQ - UQ)

Показатели	1-я группа	2-я группа	3-я группа	Контрольная группа	Р по критерию Манна-Уитни
ОХС, ммоль/л	5,30 (4,80-6,00)	5,95 (5,40-6,80)	5,35 (5,00-5,90)	5,30 (4,10-6,00)	Р1-2 =0,003 Р2-3=0,035 Р2-к.гр.=0,006
тг, ммоль/л	1,24 (0,84-1,70)	1,73 (1,10-2,50)	1,15 (0,78-1,80)	1,03 (0,58-1,54)	Р1-2=0,019 Р2-3=0,026 Р2-к.гр.=0,006
ЛПВП, ммоль/л	1,20 (1,00-1,50)	1,35 (1,20-1,60)	1,46 (1,30-1,70)	1,40 (1,21-1,65)	Р1 -3=0,021
ЛПНП, ммоль/л	3,20 (2,60-3,60)	3,30 (2,60-3,95)	3,04 (2,60-3,60)	3,30 (2,60-3,80)	не достоверно
ЛПОНП, моль/л	0,48 (0,34-0,70)	0,73 (0,52-1,04)	0,48 (0,27-0,70)	0,45 (0,24-0,61)	Р1 -2=0,002 Р2-3=0,015 Р2-к.гр.=0,001
КА	3,30 (2,60-4,10)	2,95 (2,40-4,10)	2,85 (2,10-3,40)	2,60 (2,00-3,54)	Р1-к.гр.=0,039

Примечание: Р - достоверное различие между исследуемыми группами. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха

зе в 86,7% случаев. Отмечалось достоверное повышение ФГ во 2-й (2,67 (2,09 - 3,50), р=0,058) и в 3-й (3,25 (2,33 - 4,00), р=0,003) группах наблюдения по сравнению с контрольной группой. Концентрация hsCPB, в сыворотке была выше 3 мг/л у небольшого количества пациенток с ИБС в периоде перименопаузы (18,9%), несколько чаще в фазе ранней постменопаузы (30%), но чаще всего встречалась в поздней постменопаузе (37,9%).

Известно, что ЛПНП представлены мелкими, плотными частицами, имеющими свойство повышенной окисляемости, поэтому одним из направлений исследования было оценить резистентность атерогенных липопротеинов к окислению. Во всех наблюдаемых группах резистентность ЛПНП к пероксидации была снижена. Но наиболее выраженные нарушения наблюдались у пациенток в перименопаузе, причём показатели достоверно отличались от аналогичных в 3-й и контрольной группах наблюдения (р<0,05), что свидетельствует о манифестации оксидативного стресса в самом начале климактерического периода. Во 2 группе выявлена отрицательная корреляция между устойчивостью атерогенных липопротеинов к окислению после 1 часа инкубации и уровнями ХС ЛПНП и ФГ (г=-0,7б, р<0,001 и г=-0,34 соответственно), а в 3-й группе между этим показателем и уровнями ТГ (r=-0,61), ХС ЛПНП (г=0,43) и ФГ (г=-0,48). Сниженная резистентность ЛПНП к окислению является неблагоприятным фактором, способствующим активации аутоиммунных процессов и обострению атеросклероза. Это подтверждается наличием достоверной положительной корреляции между концентрацией hsCPB и резистентностью атерогенных липопротеинов к окислению (исходно г=0,77, р<0,01; через 1 час инкубации г=0,8б, р<0,001; через 4 часа инкубации г=0,69, р<0,01) во 2 группе наблюдения.

В результате проведенного исследования выявлено, что 12 - недельный курс аторвастатина в сочетании с базовой терапией стабильной стенокардии у женщин в менопаузе приводит к достижению целевых уровней показателей липидного обмена во всех исследуемых группах. Отмечалось достоверное снижение уровня ОХС (на 26,6%, р=0,0001), ХС ЛПНП (на 36,4%, р=0,0001) в I группе, во II группе - на 31,2% (р<0,001) и 36% (р=0,001), а в III группе - на 20% (р=0,008) и 17%, соответственно. На фоне приёма аторвастатина достоверно уменьшилась концентрация продуктов перекисного окисления липидов (р=0,039) и содержание крупномолекулярных 3,5% ИК (р=0,041) у женщин с ИБС в ранней постменопаузе, низкомолекулярных 7% ИК (р=0,014) в перименопаузе, а также снизился уровень анти- тел к ЛПНП у женщин в поздней постменопаузе (р<0,01), что свидетельствует об антиоксидантной и иммуномодулирующей активности этого статина и предполагает назначение аторвастатина при обострении атеросклероза у данной категории пациентов (таблица 3).

Трехмесячный курс аторвастатина способствовал достоверному уменьшению количества ангинозных приступов в неделю во всех группах наблюдения (р<0,05), снижению употребления нитроглицерина в группе женщин в поздней постменопаузе (р=0,042), улучшению переносимости и увеличению толерантности к физическим нагрузкам в перименопаузе и поздней постменопаузе (р<0,05). На фоне лечения аторвастатином произошло улучшение вазомоторной функции эндотелия, восстановилась чувствительность артерий к вазодилатации у всех исследуемых пациенток.

По данным Сиэтлского опросника во всех группах наблюдения увеличился показатель качества жизни (р=0,000). В нашем исследовании статистически значимого влияния аторвастатина на уровень ФГ и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз не наблюдалось.

Как видно из таблицы 4, трёхмесячный курс ципрофибрата устраняет метаболические липидные нарушения, приводя к снижению ТГ (р<0,05), ОХС и ХС ЛПОНП и повышению ХС ЛПВП. Однако ципрофибрат не обладает антиоксидантным эффектом. У пациенток в поздней постменопаузе, у которых после курса лечения снизилась резистентность ЛПНП к переокислению, содержание крупномолекулярных 3,5% ИК в плазме осталось высоким, а повышенный уровень АТ к окисленным ЛПНП сохранялся через 12 недель у всех исследуемых.

Таким образом, ципрофибрат не обладает иммуномодулирующим эффектом и пациентам с обострением атеросклероза не показан. Ципрофибрат в использованной дозе 100мг в сутки не оказывал влияния на повышенный уровень ФГ плазмы и концентрацию hsCPB, что указывает на отсутствие у него противовоспалительного эффекта. Для снижения уровня гиперфибриногенемии, возможно, нужны более длительные курсы терапии этим препаратом. Показатели агрегатограмм на фоне проведенных курсов имели тенденцию к ухудшению. Тем не менее, липид-снижающий эффект лечения отражался на эндотелиальной функции, приводя к ее улучшению, и в целом положительно влиял на клиническое состояние, качество жизни пациенток с ИБС в менопаузе.

12-недельный курс антисклерола с аторва-

Таблица 3. Динамика показателей липидограммы, иммуновоспалительных маркёров и прооксидантно-антиоксидантной активности крови на фоне лечения аторвастатином Ме (LQ, UQ), (М±m)

Показатели	1 группа		2 группа		3 группа
	исходно	повторно	исходно	повторно	исходно	повторно
	1	2	3	4	5	6
ОХС, ммоль/л	5,30 (4,80-6,04)	4,03 (3,50-4,80)* р2-1= 0,000	6,28 (5,38-6,80)	4,32 (3,45-4,85)* р4-3= 0,004	5,75 (4,95-6,20)	4,60 (3,25-4,90)* р6-5= 0,004
ТГ, ммоль/л	1,24 (0,80-1,70)	0,91 (0,59-1,20)* р2-1= 0,023	1,73 (1,09-2,53)	1,39 (0,91-1,80) р4-3= 0,838	1,15 (0,74-1,82)	0,83 (0,49-1,24) р6-5= 0,107
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,20 (1,00-1,50)	1,32 (1,00-1,76) р2-1= 0,687	1,35 (1,20-1,62)	1,36 (1,18-1,64) р4-3= 0,929	1,46 (1,28-1,70)	1,55 (1,28-1,87) р6-5= 0,587
ХС ЛПНП, ммоль/л	3,20 (2,60-3,60)	2,30 (1,62-2,90)* р2-1= 0,000	3,60 (2,60-3,95)	2,32 (1,60-2,95)* р4-3= 0,003	3,18 (2,57-3,60)	2,65 (1,85-2,95)* р6-5= 0,029
ХС ЛПОНП, ммоль/л	0,48 (0,34-0,71)	0,43 (0,27-0,55) р2-1= 0,067	0,62 (0,48-1,05)	0,46 (0,32-0,74) р4-3= 0,812	0,50 (0,27 -0,73)	0,40 (0,29-0,75) р6-5= 0,569
КА	3,36 (2,50-4,10)	2,10 (1,20-2,90)* р2-1= 0,001	3,48 (2,64-4,2)	2,32 (1,32-3,10)* р4-3= 0,003	2,89 (2,08-3,43)	2,26 (1,24-2,98) р6-5= 0,077
ТБКРС исх., нмоль/мг	0,209 (0,132-0,320)	0,118 (0,060-0,190)	0,145 (0,081-0,208)	0,100 (0,045-0,200)	0,067 (0,021-0,147)	0,091 (0,031-0,178)
ТБКРС 1ч., нмоль/мг	0,306 (0,189-0,486)	0,246 (0,136-0,357)	0,245 (0,146-0,296)	0,123 (0,085-0,223)	0,177 (0,085-0,297)	0,186 (0,078-0,312)
ТБКРС 4ч., нмоль/мг	0,961 (0,748-1,172)	0,850 (0,542-1,066) р2-1= 0,906	0,854 (0,606-1,054)	0,740 (0,345-0,989)* р4-3= 0,039	0,687 (0,313-0,946)	0,674 (0,293-0,976) р6-5= 0,691
АОА, %	70,81 (63,98-84,47)	66,31 (58,78-81,46)	74,55 (67,70-77,64)	65,45 (57,56-73,12)	70,6 (62,67-85,45)	67,61 (56,78-84,26)
СРБ, мг/л	3,0 (1,0-7,0)	2,0 (0,0-4,0)	3,2 (1,5-5,5)	2,5 (1,0-3,5) р4-3=0,078	3,7 (2,5-5,1)	3,0 (1,0-4,3)
Фибриноген, г/л	2,6 (2,1-3,4)	2,5 (2,2-3,5)	2,7 (2,1-3,5)	2,8 (2,0-4,0)	3,3 (2,3-4,0)	3,0 (1,5-3,9)
3,5% ИК, Ед	65,0 (30,5-124,0)	30,0 (14,0-78,0) р2-1= 0,225	43,0 (23,3-129,3)	20,5 (10,8-47,5)* р4-3=0,041	30,5 (14,8-57,5)	28,9 (18,6-56,8)
7% ИК, Ед	519,0 (435,0-647,0)	391,3 (291,0-512,0)* р2-1= 0,014	641,8 (478,0-712,4)	600,8 (428,0-634,7) р4-3= 0,158	598,9 (415,6-623,0)	550,3 (398,0-615,8) р6-5= 0,157
АТ к ОЛПНП	30,4±5,12	25,1±4,71	31,0±8,57	22,9±4,42	16,3±2,50	6,97±2,173 р6-5±0,01

Примечание: * – достоверные различия в динамике лечения по тесту Уилкоксона (р<0,05). Количественные данные представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (LQ – UQ)

Таблица 4. Динамика показателей липидограммы, прооксидантно-антиоксидантной активности крови и циркулирующих иммунных комплексов на фоне лечения ципрофибратом Ме (LQ, UQ), (М ± m)

Показатели	1 группа		2 группа		3 группа
	исходно	повторно	исходно	повторно	исходно	повторно
	1	2	3	4	5	6
ОХС, ммоль/л	5,89 (4,32-6,72)	4,23 (3,45-4,80) P2-1= 0,116	5,71 (4,54-6,56)	3,92 (3,10-4,56)* P4-3= 0,046	5,46 (4,23-6,85)	4,58 (3,95-6,58) P6-5= 0,655
ТГ, ммоль/л	2,08 (1,43-2,78)	1,08 (0,95-2,10)* P2-1= 0,028	2,97 (1,45-3,03)	0,95 (0,85-1,70)* P4-3 = 0,028	1,81 (0,98-2,56)	1,25 (1,10-2,67) P6-5= 0,180
ХС ЛПВП, ммоль/л	0,98 (0,78-1,67)	1,56 (0,95-1,92)* P2-1= 0,027	1,25 (0,92-1,35)	1,41 (0,98-1,78)	1,23 (0,92-1,45)	1,42 (0,91-1,76)
ХС ЛПНП, ммоль/л	2,73 (2,25-3,54)	2,45 (2,10-2,68)	2,80 (2,56-3,25)	2,16 (2,05-2,98)	2,50 (2,04-3,30)	2,46 ( 2,10-3,05)
ХС ЛПОНП, ммоль/л	0,60 (0,45-1,02)	0,53 (0,30-0,95)	0,89 (0,54-0,98)	0,36 (0,45-0,85)* P4-3= 0,028	0,54 (0,35-0,85)	0,48 (0,35-0,80)
КА	3,56 (2,08-4,05)	2,50 (2,05-3,05)	4,05 (2,80-4,50)	2,05 (1,95-2,50) P4-3= 0,028	3,10 (2,55-4,05)	2,80 (2,40-3,05)
ТБКРС исх., нмоль/мг	0,14±0,018	0,16±0,045	0,18±0,029	0,18±0,023	0,26±0,070	0,17±0,038
ТБКРС 1ч., нмоль/мг	0,17±0,021	0,20±0,042	0,20±0,035	0,23±0,033	0,20±0,038	0,34±0,052 P6-5 < 0,05
ТБКРС 4ч., нмоль/мг	0,59±0,037	0,67±0,151	0,52±0,074	0,82±0,121 Р4-3 < 0,05	0,72±0,126	1,11±0,135 P6-5 < 0,05
АОА, %	73,94±9,682	72,96±4,704	71,37±8,986	75,39±1,997	59,7±6,875	78,1±4,321 P6-5 < 0,05
3,5% ИК, Ед	151,8±39,55	71,2±24,12	185,1±50,77	61,0±10,20	121,3±30,21	131,5±40,4
7% ИК, Ед	414,8±61,91	466,4±49,91	491,6±65,05	420,1±44,00	353,50±109,50	439,0±71,41

Примечание: * – достоверные различия на фоне лечения, р<0,05

статином способствовал в группе перименопаузы достоверному снижению содержания ОХС на 33,7% (р<0,001), ТГ – на 46,6% (р<0,05), ХС ЛПНП – на 37,2% (р<0,05), ХС ЛПОНП – на 43,9%. В фазе ранней постменопаузы отмечалось снижение ОХС на 38,4% (р<0,05), ТГ – на 50,3%, ХС ЛПНП – на 51,6%(р<0,001) и ХС ЛПОНП – на 50,3% (р<0,002). Изменения липидограммы на фоне лечения в поздней постменопаузе были менее выраженными по сравнению с 1 и 2 группами. Уровень ОХС и ТГ в крови в группе поздней постменопаузы уменьшился на 17,9% и 19,5%, соответственно, содержание ХС ЛПНП снизилось на 24,7% и ХС ЛПОНП – на 32,7%, однако, наблюдалась нормализация концентрации ОХС и ХС ЛПНП. Соответственно, отмечалась положительная дина-

I 46 I

мика КА: достоверное уменьшение КА на фоне лечения было более выражено в 1 группе – на 41,3%(р<0,05), во 2 – на 25% и в 3 – на 22,1%. В конце курса лечения наблюдалась тенденция к уменьшению содержания ТБКРС перед инкубацией и после инкубации через 1 час и 4 часа в перименопаузе (р<0,05). В группе поздней постменопаузы на фоне лечения произошло благоприятное снижение концентрации 3,5% иммунных комплексов (ИК) на 31,6% и 7% ИК на 20,4%, соответственно. Содержание же в крови антител к ОЛПНП исходно не отличалось от нормы (20,1±8,32 Е/мл) и не претерпевало изменений на фоне лечения (22,7±9,60 Е/мл). В результате дифференцированной антиангинальной и комбинированной гиполипидемической терапии

------------------------------------------1 47 I

наблюдалось существенное урежение приступов стенокардии: на 59,2% (р<0,05) в 1 группе, на 53,3% во 2 группе и на 50,8% в 3 группе наблюдения. Увеличилась толерантность к физическим нагрузкам. Так, во 2 и 3 группах возрос объем выполненной работы на 31,9% и на 46,5%, длительность повторного велоэргометрического теста на 53,3 с и 63,3 с, соответственно. В 1 группе время проведения теста увеличилось на 84 с, объем выполненной работы возрос на 38,5%, а энергозатраты при повторном велоэргоме-трическом тестировании уменьшились. Таким образом, терапия с включением антисклерола и аторвастатина у пациенток с сочетанной дислипидемией отличается выраженной эффективностью. Одновременно с улучшением показателей липидного спектра наблюдается умеренное иммуномодулирующее и антиоксидантное действие. Используемая комбинированная терапия способствовала улучшению эндотелиальной функции сосудов, а также положительно влияла на клиническое состояние женщин с ИБС в менопаузе и их качество жизни. Согласно данным Сиэтлского опросника, показатель качества жизни достоверно вырос с 57,5 (50,0 - 65,0) до 68,8 (58,5 - 74,5) в 1 группе, р=0,028, с 54,5 (51,5 - 63,5) до 66,0 (58,0 - 70,0) во 2 группе, р=0,008 и с 51,0 (47,0 - 55,0) до 66,7 (50,0 - 73,0) в 3 группе, соответственно, р=0,017. Полученные эффекты имеют большое значение при лечении женщин с ИБС при дебюте менопаузы, т.е. в фазе перименопаузы и ранней постменопаузы.

Из вышеизложенного видно, что дифференцированная гиполипидемическая терапия у женщин с ИБС в менопаузе устраняет нарушения липидного обмена, иммуновоспалительные проявления, что способствует снижению активности воспалительных процессов и предотвращает прогрессирование атеросклероза.