Дифференцированный подход к назначению адъювантной нейтронной терапии у больных местнораспространенным раком молочной железы с учетом значимых факторов прогноза

Ежегодно в мире более чем у 2 млн женщин выявляется рак молочной железы (РМЖ), что составляет 10–18 % в структуре всех злокачественных новообразований [1]. В России среди онкологической заболеваемости у женщин РМЖ занимает 1-е место (20,5 %), при этом частота местнораспространенных форм достигает 20,2 % [2].

Склонность местнораспространенного рака молочной железы (МР РМЖ) к быстрому местному рецидивированию требует тщательного подхода к лечению с учетом неблагоприятных факторов прогноза [3]. Значимыми критериями прогноза местного рецидива РМЖ являются исходная распространенность и клинико-морфологическая характеристика опухоли, наличие опухолевых клеток по краю кожных лоскутов после радикальной мастэктомии (РМЭ), объем адъювантного лечения, возраст больных, состояние менструальноовариальной функции и др. [4–7]. По данным зарубежных исследователей [8], значительный риск рецидива РМЖ выявлен при наличии лимфоваскулярной инвазии и негативного статуса экспрессии рецепторов эстрогенов. Послеоперационная лучевая терапия у таких больных снижала частоту местных рецидивов с 40 до 12,5 %.

Риск местного рецидива зависит от гистогенети-ческого типа РМЖ. Наибольшее число рецидивов после радикальной мастэктомии наблюдается при Her2-сверхэкспрессирующем (5 %), при трижды негативном (1,7–2 %) и «люминальном В (Her2+)» (1,8–2 %) подтипах РМЖ. Люминальный А тип связывают с низкой частотой развития рецидивов [9–11].

В достижении высоких показателей без-рецидивной выживаемости больных МР РМЖ большая роль отводится адъювантной дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) [12, 13]. Однако проведение лучевой (фотонной, электронной) терапии в лечении первичного РМЖ не исключает возникновения местных рецидивов, которые часто характеризуются радиорезистентностью, что создает определенные трудности. Одним из возможных путей преодоления радиорезистентности опухоли является применение нейтронной терапии. Как нами было показано, при проведении в комплексном лечении адъювантной нейтронной терапии у больных МР РМЖ получены лучшие результаты по восьмилетней безрецидивной выживаемости (94,3 %) по сравнению с адъювантной электронной терапией (81,4 %) (p=0,055) [14]. Учет неблагоприятных факторов прогноза местного рецидива РМЖ позволит персонифицировать тактику лечения больных путем определения показаний к адъювантной лучевой терапии тем или иным видом ионизирующего излучения.

Цель исследования ‒ оценить риск местного рецидива у больных местнораспространенным РМЖ с учетом неблагоприятных факторов прогноза и определить показания к адъювантной нейтронной терапии.

Материал и методы

В исследование включено 155 больных первичным местнораспространенным раком молочной железы T2–4N0–3M0 в возрасте от 24 до 70 лет, получавших комплексное лечение, включающее нео- и адъювантную химиотерапию, радикальную мастэктомию, таргетную терапию (по показаниям), гормонотерапию (по показаниям) и адъювантную лучевую терапию различными видами ионизирующего излучения, которые вошли в 2 группы:

‒ основная группа (n=89): адъювантная нейтронная терапия на мягкие ткани передней грудной стенки (область послеоперационного рубца), разовая очаговая доза (РОД) 1,4–1,8 Гр, 3–4 сеанса, СОД 16,7–32 изоГр;

‒ группа сравнения (n=66): адъювантная ДЛТ (фотонная терапия) на область передней грудной стенки, РОД 2,0 Гр, СОД 40–44 Гр.

Пациентки обеих групп получали ДЛТ на зоны регионарного лимфооттока, РОД 2,0–2,5 Гр, СОД 40–44 изоГр. У всех больных МР РМЖ изучены основные клинико-морфологические факторы прогноза: возраст, состояние менструальной функции, исходная распространенность опухолевого процесса (размер первичной опухоли, инвазия лимфатических сосудов, прорастание в дерму, мультицентричный рост), степень злокачественности, наличие/отсутствие отечно-инфильтративной формы опухоли, рецепторный статус (РП, РЭ, Her2-neu), Ki67.

Работа проведена с соблюдением принципов добровольности и конфиденциальности в соответствии с «Основами законодательства РФ об охране здоровья граждан (Указ Президента РФ от 24.12.93 № 2288), на основании разрешения локального комитета по биомедицинской этике НИИ онкологии Томского НИМЦ. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы SPSS 21.0 (IBM SPSS Statistics, Armonk, NY, USA). Применялся точный двусторонний критерий Фишера и логистический регрессионный анализ. Обсуждались результаты с достоверностью различий при р<0,05.

Результаты

Анализ отдаленных результатов лечения показал, что после адъювантной нейтронной терапии на область передней грудной стенки местные рецидивы наблюдались у 5 (5,62 %) из 89 больных МР РМЖ. В сроки наблюдения от 9 до 12 мес – у 1 (1,12 %) больной, на втором году наблюдения – у 2 (2,25 %) больных и по одному случаю – на пятом (1,12 %) и шестом году наблюдения (1,12 %).

В группе сравнения после ДЛТ фотонным излучением местные рецидивы возникли у 21 (31,81 %) из 66 больных МР РМЖ. На первом году наблюдения – у 5 (7,57 %), на втором году – у 11 (16,67 %), на третьем – у 4 (6,06 %) больных и в одном случае (1,51 %) – на пятом году наблюдения.

Проанализирована частота местных рецидивов у больных МР РМЖ в зависимости от наличия неблагоприятных факторов прогноза и вида лучевой терапии (табл. 1). Одним из важных факторов, влияющих на течение и исход заболевания, является возраст и связанная с ним менструальная функция больных. Чаще всего местные рецидивы РМЖ выявлялись в возрасте старше 50 лет, в состоянии менопаузы: в группе с адъювантной ДЛТ – у 17 (25,75 %) больных, в группе с адъювантной нейтронной терапией – у 3 (3,37 %) пациенток (p<0,05). Рак молочной железы IIIB и IIIC стадии явился причиной развития местных рецидивов у 4 (4,49 %) больных после адъювантной нейтронной терапии и у 21 (31,81 %) после ДЛТ. Следует отметить, что при стадиях опухолевого процесса T4N2M0 и T4N3M0 частота местных рецидивов РМЖ после адъювантной нейтронной терапии была значимо ниже (по 1,12 % случаев) по сравнению с адъювантной ДЛТ (7,57 и 13,63 % соответственно) (p<0,05). При наличии вторичной отечно-инфильтративной формы заболевания местный рецидив диагностирован у 3 (3,37 %) больных – после нейтронной терапии и у 11 (16,67 %) пациенток – после ДЛТ (p<0,05).

Наряду с клиническими факторами прогноза оценивались морфологические критерии (табл. 1). Наиболее часто местные рецидивы РМЖ наблюдались при инфильтративно-протоковом раке: после нейтронной терапии – у 4 (4,49 %), после ДЛТ – у 18 (27,27 %) больных (p<0,05). Также значимо чаще местные рецидивы отмечались в группе с адъювантной ДЛТ – в 13 (19,69 %) случаях по сравнению с адъювантной нейтронной терапией – 1 (1,12 %) при Grade 3 (p<0,05). При наличии таких факторов прогноза, как прорастание опухоли в дерму и ангиолимфатическая инвазия, также были получены значимо худшие показатели по частоте местных рецидивов РМЖ в группе ДЛТ – 8 (12,12 %) и 10 (15,15 %) случаев по сравнению с группой нейтронной терапии – 0 (0,00 %) и 3 (3,37 %) наблюдения (p<0,05). Тройной негативный подтип РМЖ стал причиной местных рецидивов в группе с адъювантной нейтронной терапией – в 2 (2,25 %), в группе с ДЛТ – в 11 (16,67 %); Her2+ не люми-

Таблица 1/Table 1

Частота местных рецидивов у больных МР РМЖ T2–4N0–3M0 в зависимости от неблагоприятных факторов прогноза и применяемого вида ионизирующего излучения

The frequency of local recurrences in patients with locally advanced breast cancer (T2–4N0–3M0) with regard to unfavorable prognostic factors and the type of ionizing radiation

	Основная группа,	Группа сравнения
	n = 89	n = 66
	(циклотрон У–120)/	(ДЛТ: Тератрон, ЛУ–6
	Srudy group,n = 89	МэВ)/Controlgroup	Достоверность
Оцениваемый критерий/ Evaluated criteria	(cyclotron U–120)	n=66 (EBRT: Teratron, LU–6	различий (p)/
		MeV)	Significance of
	Местный рецидив	Местный рецидив	differences
	Абс.ч.(%)5 (5,62)/	Абс.ч.(%)21 (31,81)/	(p)
	Local recurrence	Local recurrence
	Abs. units (%)	Abs. units (%)
	5 (5,62)	21 (31,81)
Возраст больных, лет/          До 4 4 0 1 /U –5 p 0 to 40	0(0,00 %)	1 (1,51 %)	p = 0,426
	2 (2,25 %)	3 (4,54 %)	p = 0,733
Age, years                 Старше 50/ Over 50 years old	3 (3,37 %)	17 (25,75 %)	p = 0,001
Средний возраст, лет (X±m)/Average age, years X±m)	52,0±4,7	56,2±1,6	p >0,05
	52,0±4.7	56.2±1.6
Состояние менструаль-    Сохранена/Premenopausal ной функции/ Menopausal status       Менопауза/Postmenopausal	2 (2,25 %)	2 (3,03 %)	p = 0,835
	3 (3,37 %)	19 (28,78 %)	p <0,001
TNM III A          T 33 N 12 M 00	1 (1,12 %)	0(0,00 %)	p = 0,999
	0(0,00 %)	0(0,00 %)	–
T 34 N 20 M 00	0(0,00 %)	1 (1,51 %)	p = 0,426
Стадия/         III B       T N M	1 (1,12 %)	2 (3,03 %)	p = 0,793
Stage                         T4N1M0	1 (1,12 %)	5 (7,57 %)	p = 0,050
T 42 N 23 M 00	0(0,00 %)	0(0,00 %)	–
III C        T 3 N 3 M 0	1 (1,12 %)	4 (6,06 %)	p = 0,104
T 4 N 3 M 0	1 (1,12 %)	9 (13,63 %)	p = 0,021
Отечные формы РМЖ/Edematous forms of breast cancer	3 (3,37 %)	11 (16,67 %)	p = 0,010
Гистологический вариант        ИПР/Ductal	4 (4,49 %)	18 (27,27 %)	p = 0,001
опухоли/Tumor histology         ИД/Lobular	1 (1,12 %).	3 (4,54 %)	p = 0,207
2 ст. злокачественности/Grade 2	4 (4,49 %)	8 (12,12 %)	p = 0,073
3 ст. злокачественности/Grade 3	1 (1,12 %)	13 (19,69 %)	p = 0,001
Мультицентричный рост/Multicentric growth	4 (4,49 %)	7 (10,6 %)	p = 0,125
Ангиолимфатическая инвазия/Angiolymphatic invasion	3 (3,37 %)	10 (15,15 %)	p = 0,001
Прорастание опухоли в дерму/Invasion into the dermis	0(0,00 %)	8 (12,12 %)	p = 0,001
Люминальный тип А/ Luminal type A	0(0,00 %)	0(0,00 %)	–
Люминальный тип В Her 2 негативный/	3 (3,37 %)	5 (7,57 %)	p = 0,210
Luminal type B Her 2 negative
Люминальный тип В Her 2 позитивный/	0(0,00 %)	1 (1,51 %)	p = 0,426
Luminal type B Her 2 positive
Her 2 позитивный (не люминальный)/ Her 2 positive (not luminal)	0(0,00 %)	4 (6,06 %)	p = 0,031
Тройной негативный/Triple negative	2 (2,25 %)	11 (16,67 %)	p = 0,016

Таблица 2/Table 2

Логистический регрессионный анализ для прогнозирования риска местного рецидива Logistic regression analysis to predict local recurrence

Фактор/ Factor Коэффициент регрессии (B)/ Regression coefficient (B) Стандартная ошибка/ Standard error Критерий значимости Вальда/ Wald test Значимость (P)/ P-value Exp (B) Степень злокачественности/Grade 2,20 0,48 2,95 0,086 2,28 Прорастание в дерму/ Invasion into the dermis 1,31 0,13 5,19 0,023 3,33 Ангиолимфатическая инвазия/ Angiolymphatic invasion 27,18 0,59 9,20 0,020 6,02 Молекулярный подтип опухоли/ Molecular subtype 1,06 0,28 14,44 0,000 2,88 Константа/Constant -3,83 0,598 29,09 0,000 0,04 нальный подтип РМЖ – в 4 (6,06 %) и 0 (0,00 %) случаев соответственно (p<0,05).

На основании выполненного исследования был проведен логистический регрессионный анализ данных факторов прогноза с применением следующего регрессионного уравнения (табл. 2):

Р=е ^Y /(1+ е ^Y ),                    (1)

где Р – значение вероятности развития местного рецидива;

е – основание натурального логарифма, приближенно равное 2,72.

При р≥0,5 определяют высокую вероятность развития местных рецидивов, а при р<0,5 прогнозируют низкую вероятность развития местных рецидивов.

Показатель экспоненты в регрессионной модели имел следующий вид:

Y=(-3,83+2,20X1+1,31X2+

+27,18Х3+1,06X4),            (2)

где Y – значение уравнения регрессии;

(-3,83) – значение коэффициента регрессии свободного члена;

• X₁ – степень злокачественности первичной опухоли (0 – низкая/умеренная степень, 1 –высокая степень);

X2– наличие прорастания опухоли в дерму (0 – отсутствие прорастания, 1 – наличие прорастания); X3– наличие ангиолимфатической инвазии опухоли (0 – отсутствие инвазии, 1 – наличие инвазии);

Х4– молекулярный подтип опухоли (1 – люминальный А, 2 – люминальный В Her2 негативный, 3 – люминальный В Her2 позитивный, 4 – не люминальный Her2 позитивный, 5 – триплнегативный).

Построенная модель высокоинформативна (χ2=43,7; p<0,001). Чувствительность модели составила 87,1 %, специфичность – 85,7 %, диагностическая точность – 86,4 %.

В результате проведенного исследования показано, что совокупность таких показателей, как Grade 3, прорастание опухоли в дерму, ангиолим-фатическая инвазия, триплнегативный подтип или подтип с гиперэкспрессией Her2-neu, можно рассматривать как важные прогностические факторы риска развития местного рецидива РМЖ.

Клинический пример № 1. Больная М., 37 лет, диагноз: Рак левой молочной железы T4N2M0; РМЭ слева, ПХТ и ДЛТ (фотонная терапия) на область послеоперационного рубца. Гистологическое заключение: ИПР Grade 2, прорастание в дерму ареолы, наличие ангиолимфатической инвазии, метастазы в 6 из 12 исследованных лимфоузлов. ИГХ: ER – 8 б, PR – 8 б, Her2-neu (2+), Ki67 – 48 %. Люминальный В, Her2 негативный подтип опухоли. Значение уравнения регрессии вычислялось по формуле

• Y=(-3,83 + 2,20×0 + 1,31×1 + 27,18×1 + +1,06×2)=26,78.

Вероятность развития местного рецидива МЖ составила 99 %. При динамическом наблюдении, через 16 мес после лечения с адъювантной ДЛТ фотонным излучением диагностировано прогрессирование РМЖ в виде множественных рецидивных узлов в области послеоперационного рубца.

Клинический пример № 2. Больная П., 45 лет, диагноз: Рак правой молочной железы T4N3M0; РМЭ справа, ПХТ и адъювантная нейтронная терапия на область послеоперационного рубца. Гистологическое заключение: ИПР Grade 2, прорастание в дерму ареолы, наличие опухолевых эмболов в сосудах, метастазы в 5 из 9 исследованных лимфоузлов. ИГХ: ER – 0 б, PR – 0 б, Her2-neu (2+), Ki67 – 32 %. Триплнегативный подтип опухоли. Предполагаемая вероятность развития местного рецидива РМЖ по формуле (1) составила 99 %. Проведенная адъювантная нейтронная терапия позволила предотвратить возможный рецидив заболевания с учетом наличия факторов неблагоприятного прогноза. При динамическом наблюдении в течение 5 лет после лечения, включающего нейтронную терапию на область послеоперационного рубца, признаков местного рецидива РМЖ не выявлено.

Обсуждение

Местнораспространенный РМЖ является неблагоприятной формой заболевания. С риском развития местных рецидивов РМЖ при МР РМЖ многие авторы связывают распространенность опухолевого процесса, наличие лимфоваскулярной инвазии и негативного статуса экспрессии рецепторов эстрогенов [4–8], большое влияние на риск местного рецидива опухоли оказывает гистогене-тический тип РМЖ [9–11]. Однако ни в одном из перечисленных выше исследований не рассматривался вопрос о создании способа прогнозирования местного рецидива у больных МР РМЖ.

В нашем исследовании проведено изучение частоты местных рецидивов МР РМЖ с учетом неблагоприятных факторов прогноза и вида применяемой адъювантной лучевой терапии. В результате проведенного исследования определены факторы, сопряженные с риском развития местного рецидива в обеих группах и создана прогностическая модель.

Следует отметить, что значимо большая частота местных рецидивов опухоли наблюдался у больных МР РМЖ после адъювантной ДЛТ (31,8 %) по сравнению с адъювантной нейтронной терапией (5,62 %). Полученные нами данные наглядно свидетельствуют о том, что адъювантная нейтронная терапия у больных местнораспространенным раком молочной железы с неблагоприятными факторами прогноза, позволила существенно уменьшить количество местных рецидивов по сравнению с фотонной терапией.

Заключение

Разработанная в результате проведенного анализа математическая модель позволяет прогнозировать возникновение местных рецидивов в послеоперационном периоде у больных местнораспространенным РМЖ и дифференцированно назначать лучевую терапию различными видами ионизирующего излучения. Для улучшения безре-цидивной выживаемости при МР РМЖ определены следующие показания к проведению адъювантной нейтронной терапии: РМЖ IIIB-C стадии, прорастание опухоли в дерму, ангиолимфатическая инвазия, Grade 3, триплнегативный подтип опухоли и подтип с гиперэкспрессией Her2-neu.