Дифференцированный подход к оценке почечного повреждения у больных мочекаменной болезнью с помощью неинвазивных маркеров

¹Введение. В последние десятилетия значительно изменились подходы в диагностике и лечению мочекаменной болезни. Продолжают разрабатываться и совершенствоваться новые малоинвазивные хирургические методы, позволяющие в большинстве случаев избежать открытых операций [1]. При этом послеоперационное течение, как правило, сопровождается ишемией органа с последующими функциональными нарушениями, особенно при наличии исходных признаков почечной недостаточности, что обусловлено повреждением функционально активных паренхиматозных клеток [2].

Вопрос о механизмах прогрессирования хронических заболеваний почек остается одним из центральных в современной уронефрологии. В большинстве развитых стран наблюдается тенденция к неуклонному росту числа лиц со стойким снижением функции почек, требующим крайне дорогостоящих методов лечения [3].

В настоящее время считается, что патоморфо-логической основой прогрессиирования почечной недостаточности является накопление экстрацеллюлярного матрикса и атрофия канальцев с формированием тубулоинтерстициального фиброза [4]. Кроме того, прогрессирующие заболевания почек протекают в тесной связи с нарушением функции сосудистого эндотелия, в том числе и перитубулярных капилляров [5, 6].

Независимо от первичных пусковых механизмов в формировании нефрофиброза основное значение принадлежит повышенной продукции ряда медиаторов клеточного ответа, цитокинов и факторов роста [7]. Одной из моделей развития почечного фиброза [8-10] является мочекаменная болезнь (МКБ), сопровождающаяся полной или частичной обструкцией мочевыводящих путей, ассоциирующаяся со снижением почечного кровотока и ведущая к развитию почечной недостаточности [11]. Согласно исследо ваниям отдельных авторов присутствие конкремен-

та даже в отдельной чашечке способно оказывать влияние на уродинамику в целом. Возникающая при этом дискинезия приводит к изменениям микроциркуляции с последующим воспалением и пролиферативными процессами как в чашечке, так и в мозговом веществе почки с исходом в фиброз, что еще больше ухудшает функциональные возможности почки [12].

W.E. Yarger и J. Buerkert [13] доказали в своей работе, что развитие обстуктивной уропатии связано с ранней дилатацией проксимальных и дистальных канальцев и быстро приводит к истончению кортикального слоя и тубулярной атрофии. Апоптоз клеток почечных канальцев, развивающийся под действием обструктивной уропатии, приводит к уменьшению функционального объема почки [14]. Диапазон функциональных нарушений при нефролитиазе бывает чрезвычайно широким. Степень нарушения почечных функций при МКБ зависит от выраженности обструкции, объема повреждения, наличия инфекционно-воспалительных изменений в паренхиме, а также адекватности проводимой терапии [15].

Для оценки степени выраженности и прогрессирования почечного повреждения в настоящее время предложено большое число прямых и непрямых маркеров. При этом традиционные маркеры почечной недостаточности, такие как, уровень сывороточного креатинина (сКр), скорость клубочковой фильтрации (СКФ), и данные некоторых визуализирующих методов с определением толщины слоя действующей паренхимы позволяют оценивать почечное повреждение на более поздних стадиях, когда большая часть почечной паренхимы необратимо утрачивает свои функции.

Так, измерение концентрации сКр не всегда отражает объем и степень повреждения, так как этот показатель отстает по времени от момента повреждающего воздействия [16], а также не позволяет дифференцировать острое почечное повреждение от хронического почечного заболевания [17].

Одним из ключевых маркеров, использующихся для разграничений стадий хронической болезни почек и прогнозирования темпов ее прогрессирования, является величина СКФ. Однако определение СКФ не всегда отражает степень истинного почечного повреждения. Например, при компенсаторной гипертрофии остаточных нефронов и их сохраненной фильтрационной способности редукции СКФ может не происходить [18]. Эти данные подтверждены и в работе S.S. Waikar и соавт., которые отметили, что снижение СКФ не всегда наблюдается даже в случаях тяжелого паренхиматозного повреждения почек [19].

С внедрением в практику дуплексной допплерографии почечного кровотока с цветным картированием потока крови появилась реальная возможность количественной оценки состояния микроциркулятор-ного русла почки, различные варианты изменений которого могут быть как проявлением адаптации почечной гемодинамики к изменениям внутриполостно-го давления при МКБ, так и следствием изменений структуры почечной паренхимы. Определяемые при стандартном УЗ-сканировании диффузные изменения почечной паренхимы в сочетании с уменьшением ее толщины, наличие участков склероза почечной ткани трактуются как проявления хронического почечного заболевания. Точность и специфичность методов ультразвуковой диагностики весьма субъективна и, по данным различных авторов, колеблется от 45 до 85% [20].

В экспериментальных и клинических исследованиях определен спектр наиболее значимых медиаторов, участвующих в реализации процессов не-фрофиброза: хемокины, факторы роста (monocyte chemoattractant peptide-1, transforming growth factor β), ряд эндотелиальных факторов [21]. Повышение их концентраций в крови и моче пациентов с МКБ ассоциируется с тяжелым течением нефролитиаза на фоне выраженных тубулоинтерстициальных изменений и могет свидетельствовать о прогрессировании хронической болезни почек у этих больных [22].

В последние годы предложен ряд биомаркеров, экскретирующихся с мочой и позволяющих дифференцировать острое и хроническое повреждение почек на самых ранних стадиях. Большинство этих маркеров представляют собой соединения, экспрессирующиеся в канальцевом аппарате почек и в повышенных количествах выделяющиеся в мочу при условии повреждения данного органа. К ним относятся интерлейкин-18 (ИЛ-18), молекула почечного повреждения-1, нейтрофил-гелатиназа-ассоцииро-ванный липокалин (neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL или липокалин-2 (Л2)), а также ряд ферментов, в норме обычно локализующихся в щеточной кайме проксимальных канальцев [23].

Липокалин-2, регистрируемый ранее, чем накопление креатинина сыворотки [24-26], является также перспективным маркером хронической болезни почек: он обратно пропорционален СКФ при почечной дисплазии, обструктивной уропатии и гломерулярных заболеваниях почек. Недавно предложена интересная теория «горящего леса», объясняющая связь между Л2 и СКФ [27]. Рост Л2, согласно этой теории, есть не только пассивное следствие снижения почечного клиренса, но результат «горящих» (поврежденных) тубулярных клеток, тогда как рост концентрации креатинина и снижение СКФ есть всего лишь пассивный результат потери функционирующих нефронов. Следовательно, Л2 является индикатором в реальном времени активного повреждения почечной паренхимы при хронической болезни почек.

Не менее интересным маркером при остром почечном повреждении является экскретирующийся с мочой ИЛ-18 – цитокин, структурно подобный ИЛ-1, оказывающий выраженный эффект на активацию T-клеток и являющийся модулятором инфекционных, аутоиммунных и воспалительных процессов. ИЛ-18 очень специфичен для острого почечного повреждения – на его уровень не влияют большинство нефротоксинов, хроническая болезнь почек, инфекция мочевого тракта, нефротический синдром или преренальная азотемия [28]. Определение повышенного уровня ИЛ-18 в моче предсказывала наличие острого почечного повреждения за 24 часа до роста уровня сывороточного креатинина [29].

Клиническое значение этих показателей при различных патологических состояниях только начинает оцениваться.

В связи с этим целью нашего исследования стала оценка клинического значения маркеров почечного повреждения при хирургическом лечении мочекаменной болезни.

Методы. Обследовано 110 пациентов с МКБ, оперированных в клинике уронефрологии клинической больницы им. С.Р. Миротворцева ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Росздрава. Все пациенты были разделены на две группы: первую группу составили 60 больных МКБ с признаками не-фросклероза, которым выполнялось хирургическое лечение; вторую – 50 пациентов с нефролитиазом без признаков нефросклероза; 3-ю группу – сравнения – 30 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с больными МКБ.

Критериями исключения из исследования являлись: возраст старше 60 лет, острый пиелонефрит, полная обструкция мочевыводящих путей с нарушением функции, аденома предстательной железы с инфравезикальной обструкцией, почечная недостаточность в острой и терминальной стадиях, больные с конкрементами мочеточников и нижних мочевыводящих путей, а также пациенты с тяжелой сопутствующей патологией, в том числе выраженной артериальной гипертензией и онкологическими заболеваниями.

Всем пациентам проводилось ультразвуковое исследование почек и их сосудов на аппарате SonoAce-9900 Prime (Medison). В В-режиме оценивали размеры почек, толщину почечной паренхимы, состояние кортико-медуллярной дифференцировки и полостной системы, наличие участков склероза паренхимы. В режиме цветокодированных методик получали изображения крупных и мелких сосудов. Параметры импульсноволновой допплерографии регистрировали на уровнях сегментрарных, междолевых и дуговых артериях почек. Оценивали традиционные характеристики почечного кровотока: пиковую систолическую (Vps) и конечную диастолическую (Vpd) скорости кровотока, рассчитывали индекс резистентности (IR) и пульсовой индекс (Pi).

Всем пациентам были исследованы содержания моноцитарного хемоатрактантного протеина (МСР-1) в образцах мочи методом твердофазного иммуно-ферментного анализа с помощью тест-наборов реактивов фирмы «Вектор-Бест» (Россия, Новосибирск) на иммуноферментном анализаторе Stat Fax 2010 (США); ростовые факторы – трансформирующий фактор роста β (ТGF-β), инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1); маркеры прогрессирования хронического повреждения почек – Л2 и ИЛ-18, показателей состояния канальцевого состояния почек – β2- микроглобулин (β2-МГ).

Концентрация креатинина в сыворотке крови измерялась с использованием стандартных лабораторных методов. Расчет СКФ проводился с использованием пробы Реберга, уравнения Сockroft – Gault и формулы, полученной в исследовании Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD).

Забор мочи для анализа проводился при поступлении, на 7-10-е сутки после операции и через 1-3 месяца. Статистический анализ проводили с использованием пакета программ статистической обработки результатов StatSoft Statistica 7.0.

Результаты. В результате проведенного анализа составлена исходная характеристика больных в группах (табл. 1).

Из табл. 1 видно, что у половины пациентов I группы был выявлен коралловидный нефролитиаз. Кроме того, у 35% этих больных заболевание носило рецидивный характер, что достоверно выше, чем во II группе (p≤0,05). В течение всего периода наблюдения в рамках данного исследования пациенты I группы чаще госпитализировались и подвергались хирургическому лечению. Среднее значение уровня сывороточного креатинина у больных I группы составило 121±24,3, что достоверно выше по сравнению с контролем (p≤0,05). Скорость клубочковой фильтрации оказалась сниженной у больных I группы (p≤0,05), по сравнению с контролем, и несколько ниже, чем у пациентов без нефросклероза (p≥0,05).

В I группе пациентам чаще выполнялись открытые оперативные вмешательства, а во II группе – нефро-литолопаксия. Около половины больных в обеих группах подверглись дистанционной литотрипсии (рис. 1).

При оценке экскреции с мочой молекулярных биомаркеров их значения в I группе достоверно превосходили контрольные уровни (p≤0,05). Вместе с тем концентрации МСР-1, Л2 и ИЛ-18 были выше контрольных и у пациентов II группы (p≤0,05) (cм. табл. 1).

Рис. 1. Хирургическое лечение пациентов с нефролитиазом

При выполнении в предоперационном периоде дуплексной допплерографии почечного кровотока выявлялись достоверные различия между пациентами I группы и контролем по таким параметрам, как Vpd, IR и Pi (p≤0,05). У больных МКБ без признаков нефросклероза подобных изменений не обнаруживалось (табл. 2).

В раннем послеоперационном периоде (7-10-e сутки) у всех обследованных обнаруживается более или менее значимое повышение содержания большинства изучаемых лабораторных показателей, что в значительной степени обусловлено хирургическим воздействием. Однако у пациентов I группы регистрируемые изменения имели более высокие значения (p≤0,05). Так, концентрация маркеров канальциевого повреждения Л2, ИЛ-18 и β2-МГ составила 66,5±16,4 нг/мл, 53±12 пг/мл и 0,55±0,02 мкг/мл соответственно, против 28,8±7,5 нг/мл, 52,4±13,8 пг/мл и 0,36±0,05 мкг/мл во II группе (табл. 3).

Таблица 1

Клинико-лабораторная характеристика пациентов с МКБ (М±m)

Показатель	1 группа (n=60)	2 группа (n=50)	Контроль (n=30)
Возраст	37,1±5.6	42,5±6,8	27,5±3,7
Пол, м, %	63,7	57,3	55,2
Анамнез > 5 лет, %	66%**	38%	-
Коралловидный нефролитиаз	53%**	30%	-
Рецидивный нефролитиаз	35%**	17%	-
Артериальная гипертензия II-III ст.	70%	58%	-
Среднее число госпитализаций в течение 1 года	2,7±1,3	1,3±0,7
сКр, мкмоль/л	121±24,3*	97±16,3	87±14,7
СКФ (Сockroft-Gault)	87,2±14,3*	105±20,1	110±18
СКФ (MDRD)	73,2±8,8*	89±10,3	103±15
Проба Реберга	78,6±10,1	93,7±13,4	120±11,8
МСР-1, пг/мл	1137±187*	966,2±76*	303±34
ТGF-β, пг/мл	594,3±75**	405±58,6	387,6±45
IGF-1, нг/мл	19,3±3,7**	10,4±3,2	18±5,4
Л2, нг/мл	63,6±11,3*	63±13,3*	1,15±0,7
ИЛ-18, пг/мл	58±10,2*	61±8,6*	39,7±9
β2-МГ, мкг/мл	0,58±0,08*	0,34±0,07	0,2±0,08

Примечание : * – р≤0,05 между пациентами с МКБ и группой сравнения; ** – р≤0,05 между группами

Таблица 2

Параметры дуплексной допплерографии почечного кровотока на дооперационном этапе (M±m)

Группы больных	1 группа (n=60)		2 группа (n=50)		Контроль (n=30)
Параметр Уровень измерения	Дуговые артерии	Сегментарные артерии	Дуговые артерии	Сегментарные артерии	Дуговые артерии	Сегментарные артерии
Vps	23,5±3,2	46±6,8	25,7±4,2	50,6±6,9	26,7±3,4	47±2,1
Vpd	11,2±1,4*	13,7±2,5*	14,4±2,8	20,3±3,7	15,5±1,7	23,1±3,3
IR	0,7±0,02*	0,74±0,09*	0,68±0,03*	0,7±0,02	0,63±0,03	0,67±0,02
Pi	0,98±0,06*	1,1±0,02	0,87±0,01	0,97±0,03	0,82±0,03	0,94±0,02
Толщина паренхимы	1,1±0,3**		1,9±0,2		2,0±0,09

П р и м еч а н и е :* – р между пациентами с МКБ и группой сравнения; ** – р между группами

Как видно из табл. 3, сКр и СКФ в обеих группах в раннем послеоперационном периоде и через 1-3 месяца после вмешательства практически не менялись (рис. 2,3) (р≥0,05). В то же время у пациентов I группы отмечено более медленное восстановление функции. При этом концентрации молекулярных маркеров канальциевого повреждения в обеих группах существенно отличались через 7-10 дней и 1-3 месяца после операции (рис. 2, 3). Таким образом, в отличие от маркеров острого почечного повреждения ИЛ-18 и Л-2, сКр и СКФ не позволяют достоверно оценивать степень повреждения почечной паренхимы в периоперационном периоде и дифференцированно подходить к назначению нефропротективной терапии.

Через 1-3 месяца у пациентов I группы, на фоне сохраняющихся высоких значений маркеров повреждения тубулоинтерстициального аппарата (Л2, ИЛ-18 и β2-МГ), отмечается нарастание концентрации про-фибротических медиаторов (МСР-1, ТGF- β, IGF-1). Концентрация ТGF-β и IGF-1 через 1-3 месяца после операции составила 598,5±23,8 пг/мл и 27,5±3,2 нг/мл соответственно против 398±26,4 и 13,5±1,8 у пациентов без исходных признаков нефросклероза (рис. 4-6).

Во II группе больных через 1-3 месяца изучаемые показатели значительно снизились, а ряд медиаторов (МСР-1, ТGF-β, IGF-1, ИЛ-18 и β2-МГ) были сопоставимы с контролем (см. табл. 3).

Таким образом, при сформировавшемся исходно нефросклерозе у пациентов с МКБ, несмотря на успешное хирургическое лечение и устранение обструкции мочевыводящих путей, не происходит полного восстановления почечной паренхимы, а у части пациентов на фоне операционной травмы возникает дальнейшая активация процессов нефрофиброза, сохраняющаяся по крайней мере 3 месяца.

Данные дуплексной допплерографии почечного кровотока в раннем послеоперационном периоде свидетельствовали о некоторой нормализации показателей в обеих группах (табл. 4). Тем не менее, у пациентов I группы сохранялось снижение конечной диастолической скорости кровотока и повышение индекса резистентности на уровне дуговых и сегментарных артерий по сравнению с пациентами II группы (p≤0,05).

Через 1-3 месяца после хирургического лечения изучаемые параметры допплерографии не имели статистически значимых различий между группами (р ≥0,05) и являлись малоинформативными (табл. 5).

Обсуждение. Полученные данные свидетельствуют о том, что традиционные методы оценки функционального состояния почечной паренхимы не могут в полной мере отражать стадию почечного повреждения. У больных МКБ необходимость многократного определения значения сКр и СКФ возникает довольно редко, поскольку данные показатели малоизменчивы на этапах хирургического лечения [30].

Таблица 3

Содержание исследуемых маркеров в моче через 7-10 дней и 1-3 месяца после операции (M±m)

Показатель	1 группа (n=60)		2 группа (n=50)
	7-10 сутки	1-3 месяца	7-10 сутки	1-3 месяца
МСР-1, пг/мл	684±67,4*	821±48,2	529±52,6	302±31,7
ТGF-β, пг/мл	469,5±12,6	598,5±23,8*	496,8±25	398±26,4
IGF-1, нг/мл	23±4,5	27,5±3,2*	18±2,9	13,5±1,8
Л2, нг/мл	66,5±16,4*	55,2±11,7*	28,8±7,5	24,9±8,3
ИЛ-18, пг/мл	53±12	75,2±18*	52,4±13,8	35±11
β2-МГ, мкг/мл	0,55±0,02*	0,31±0,07	0,36±0,05	0,3±0,01
сКр, мкмоль/л	125±13,7*	119±12,8	98±10,7	102,4±9
СКФ (Сockroft-Gault)	85,7±10,2*	87,5±10,7	108,2±11,3	110±8,3
СКФ (MDRD)	71,5±12,8*	75,8±10,5	92,7±16,4	101,2±12

П р и м еч а н и е :* – достоверность различий р ≤0,05 между группами

исходно 7-10сутжн 1-3 месим»

Рис.2. Динамическая оценка функционального состояния почек с применением стандартных методов (сКр, СКФ) и маркеров острого почечного повреждения ИЛ-18 и Л-2 у больных 1 группы

Рис.3. Динамическая оценка функционального состояния почек с применением стандартных методов ( сКр, СКФ) и маркеров острого почечного повреждения ИЛ-18 и Л-2 у больных 2 группы.

Рис. 4. Активация профибротического маркера МСР-1 в послеоперационном периоде у пациентов с исходным нефросклерозом

Измерением СКФ корректнее пользоваться, когда речь идет уже о хронической болезни почек.

Более значимой представляется оценка стабильности функции почек, а также прогнозирование степени тяжести острого почечного повреждения на фоне существующего хронического с явлениями нефросклероза. В преддверии оперативного вмешательства объективная оценка функционального состояния почечной паренхимы позволяет прогнозировать течение послеоперационного периода и минимизировать воздействие повреждающих факторов

Рис.5. Активация профибротического маркера ТGF-β в послеоперационном периоде у пациентов с исходным нефросклерозом

Рис. 6. Сравнительная оценка концентрации мочевого IGF-1 в группах и индукцию клеточного ответа. Предложенные в исследовании подходы позволяют дифференцировать прогрессирование повреждения с активацией клеточных механизмов от функционально менее значимого и потенциально обратимого повышения медиаторов воспаления и фиброза на фоне операционной травмы, что, в свою очередь, диктует необходимость своевременного лечебного воздействия.

Так, при устранении обструкции мочевыводящих путей, сопровождающейся ишемическим воздействием на почечную паренхиму, происходит снижение показателей, характеризующих острое повреждение канальцев (Л2, ИЛ-18). Однако при наличии констатированного нефросклероза на фоне операционной травмы происходит дальнейшее канальци-евое повреждение, о чем свидетельствуют либо сохраняющиеся высокими, либо нарастающие уровни Л2, ИЛ-18, а в итоге – продолжающаяся активация профибротических факторов (ТGF-β, IGF-1). Полученные данные должны учитываться при определении сроков повторных оперативных вмешательств, в том числе при необходимости улучшения качества дренирования полостной системы почки, а также при выполнении этапов «сандвич-терапии».

Повторные эпизоды почечного повреждения у больных с МКБ приводят к снижению репаративных возможностей почки с малой вероятностью полного восстановления почечной функции в отдаленном послеоперационном периоде. У пациентов с длительным анамнезом МКБ на фоне рецидивирующих атак пиелонефрита с явлениями обструкции мочевыводящих путей возникает каскадная активация иммунной системы, приводящая к хроническому почечному повреждению с исходом в нефросклероз.

Перспектива неинвазивной диагностики раннего почечного повреждения, в том числе с помощью

Состояние внутрипочечной гемодинамики через 7-10 дней после операции (M±m)

Таблица 4

Группы больных	1 группа (n=60)		2 группа (n=50)
Параметр Уровень измерения	Дуговые артерии	Сегментарные артерии	Дуговые артерии	Сегментарные артерии
Vps	22,5±3,7	46±3,8	25,7±4,2	48±5,6
Vpd	12,8±0,4*	15,7±2,5*	16,4±2,8	19,7±5,7
IR	0,7±0,03*	0,72±0,06*	0,65±0,04*	0,68±0,01*
Pi	0,96±0,04*	0,98±0,01	0,84±0,03	0,96±0,01

П р и м еч а н и е : * – достоверность различий р ≤0,05 между группами

Таблица 5

Состояние внутрипочечной гемодинамики через 1-3 месяца после операции (M±m)

Группы больных		1 группа (n=60)		2 группа (n=50)
Параметр	Уровень измерения	Дуговые артерии	Сегментарные артерии	Дуговые артерии	Сегментарные артерии
Vps		25,7±2,3	31,4±3,4	25,4±1,6	36,8±2,1
Vpd		14,8±2,1	18,2±0,06	16,2±1,1	22,5±3,4
IR		0,68± 0,01	0,65±0.02	0,66±0,02	0,64±0,01
Pi		0,9±0,06	0,98±0,02	0,83±0,01	0,94±0,03

П р и м еч а н и е : измерение IR и Рi производилось в автоматическом режиме с использованием усредненных значений конечных диастолических скоростей.

ультразвуковых технологий, привлекает внимание многих исследователей [20]. Проведенное исследование демонстрирует возможность косвенной оценки структурно-функционального состояния почек по регистрируемым параметрам внутрипочечной гемодинамики. В более отдаленные сроки, когда согласно существующим представлениям воспалительная реакция и ишемическое повреждение нивелируются и состояние внутрипочечной гемодинамики приближается к нормальным значениям, использование предложенных лабораторных маркеров демонстрирует признаки сохраняющегося почечного повреждения и прогрессирующего нефросклероза.

Почечное повреждение у пациентов с МКБ реализуется в основном за счет тубулоинтерстициального компонента [4] и может быть обратимым у больных с непродолжительным анамнезом МКБ, отсутствием признаков нефросклероза и выраженной обструкции мочевыводящих путей.

Выводы.

• 1.    Имеющееся при МКБ почечное повреждение, подтвержденное высокими значениями исследуемых биомаркеров у пациентов с нефросклерозом, приводит к увеличению периода восстановления почечных функций после хирургической травмы, что диктует необходимость в нефропротективной терапии.

• 2.    Исследование в моче концентрации маркеров канальциевого повреждения позволяет более точно оценить степень повреждения почечной паренхимы по сравнению со стандартными методами (сКр и СКФ). Повышение уровня Л2 более 60 нг/мл и β2 МГ более 0,5 мкг/мл на 7-10-е сутки свидетельствует

• 3.    Допплерографические параметры Vpd, IR и Pi являются информативными для скрининговой предоперационной и ранней послеоперационной диагностики внутрипочечной гемодинамики.

• 4.    Активация репаративных процессов на фоне операционной травмы приводит к продолжительной экскреции с мочой профибротических медиаторов ТGF-β и IGF-1, что способствует дальнейшему прогрессированию нефросклероза у этих пациентов.

• 5.    При наличии у пациентов c МКБ признаков не-фросклероза отмечается повышение экскреции с мочой профибротических факторов МСР-1 более 1000 пг/мл и ТGF-β более 500 пг/мл.

о более выраженном тубулоинтерстициальном повреждении и необходимости назначения этим пациентам нефропротективной терапии.