Динамика биохимических показателей белкового и углеводного обмена в сыворотке крови больных шизофренией в процессе фармакотерапии атипичными антипсихотиками

Основным на сегодняшний день методом лечения шизофрении является антипсихотическая терапия [1]. В последние годы широкое применение находят атипичные антипсихотики, которые обладают выраженным клиническим действием, улучшают долгосрочный прогноз заболевания и способствуют переходу заболевания в состояние ремиссии [2]. В то же время препараты этой группы оказывают влияние на функционирование гомеостатических систем организма больного, зачастую способствуют повышению массы тела, увеличению уровней глюкозы, холестерина и триглицеридов в крови [3, 4, 5, 6]. Механизм возникновения метаболических нарушений и отдаленные последствия антипсихотической терапии недостаточно изучены, в литературе встречаются указания на развитие инсулино- и лептинорезистентности [7].

Главным приоритетом лечения шизофрении должна стать безопасность антипсихотической терапии для больного. Стандартные биохимические анализы, проводимые на доступных биологических жидкостях организма, позволяют оценить особенности метаболических процессов в организме больных, связанных с развитием возможных осложнений в связи с длительным приемом лекарственных препаратов. Во многих работах отмечается, что у больных шизофренией присутствуют нарушения белкового, углеводного и жирового обмена и другие отклонения в лабораторных показателях [8, 9, 10], что зачастую связывают с нарушением работы печени и почек [11]. В целом изучение параметров углеводного и белкового обмена имеет разрозненный характер.

Актуальной представляется оценка влияния антипсихотической терапии на изменения углеводного и белкового обмена с помощью основных скрининговых биохимических методик. Известно, что определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в комплексе с другими дополнительными исследованиями, такими как определение содержания билирубина, позволяют оценивать функциональное состояние печени. В случае поражения гепатоцитов увеличивается концентрация как прямого, так и непрямого билирубина. В связи с вышеизложенным представляется интересным исследование активности аминотрансфераз, содержания количества билирубина, глюкозы и общего белка в сыворотке крови больных в динамике фармакотерапии атипичными нейролептиками.

Целью проводимых исследований явилась оценка динамики биохимических показателей белкового и углеводного обмена больных шизофренией до и после терапии атипичными антипсихотиками.

Материал и методы. Обследовано 35 больных шизофренией с диагнозами: параноидная шизофрения, кататоническая шизофрения, гебефреническая шизофрения, простая шизофрения (17 мужчин и 18 женщин). Возраст пациентов составляет от 21 до 61 года, средний возраст – 32,9±7,53 года, диапазон длительности заболевания варьирует от 1 до 24 лет, средняя продолжительность заболевания – 8,2±4,6 года. Пациенты проходили курс лечения в отделении эндогенных расстройств клиник ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН. Исследование проведено с соблюдением протокола, утвержденного локальным этическим комитетом. Лабораторное обследование пациентов проводили в двух точках: на момент поступления в клинику (первая точка) и в динамике терапии через 4—6 недель (вторая точка). В качестве атипичных антипсихотиков применялись следующие препараты: сероквель, рисполепт, азалептин, оланзапин.

Контрольную группу для исследований составили 30 психически и соматически здоровых лиц, соответствующих по полу и возрасту пациентам исследуемой группы.

У обследуемых лиц брали кровь из локтевой вены утром натощак. Исследование углеводного обмена у больных шизофренией проводили по определению концентрации глюкозы в сыворотке крови с использованием наборов Ново-глюк-K, M (200) («Вектор-бест», Новосибирск). Принцип метода основан на колориметрической, энзиматической реакции с оксидазой глюкозы. Для исследования белкового обмена больных шизофренией определяли концентрации общего белка, общего и прямого билирубина и активности трансфераз в сыворотке крови. Для определения общего белка в сыворотке крови пользовались набором реагентов Протеин-Ново («Вектор-бест», Новосибирск). Целостность гепатоцитов проверялась измерением активности АЛТ и АСТ в сыворотке крови. Применяли наборы АЛТ-УФ-Ново и АСТ-УФ-Ново («Вектор-бест», Новосибирск). Состояние желчевыводящих путей у пациентов оценивали, используя измерение концентрации общего и прямого билирубина в сыворотке крови. Определение проводили с помощью набора «Били-рубин-ново» («Вектор-бест», Новосибирск), в основу которого положен принцип модифицированного метода Йендрашека-Грофа. Количество непрямого билирубина рассчитывали, вычитая из величины, определяющей общее количество билирубина, величину, определяющую количество прямого билирубина. Результаты оценивались на колориметре с проточной кюветой Cormy-multy и фотоэлектроколориметре КФК-3-01-3М3.

Статистический анализ и обработку данных проводили с использованием пакета STATISTI-

CA, версия 6.0 для Windows с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни.

Результаты и обсуждение. Для оценки влияния терапии атипичными антипсихотиками на белковый и углеводный обмен определяли концентрацию общего белка, прямого и общего билирубина, измеряли активности аминотрансфераз и концентрацию глюкозы в сыворотке крови пациентов и здоровых лиц.

В ходе оценки состояния белкового обмена выявлено, что концентрация общего белка в сыворотке крови больных шизофренией достоверно ниже по сравнению с таковой в группе здоровых лиц (табл. 1).

Таблица 1

Сравнительная характеристика исследуемых показателей белкового обмена у больных шизофренией в группах до и после лечения и здоровых лиц (M±σ)

Показатель	Контроль	Пациенты
		До терапии	После терапии
АЛТ, Е/л	19,68±4,38	20,43±6,24	18,59±9,39.
АСТ, Е/л	22,03±7,75	19,74±9,85	20,29±9,12
Общий белок, г/л	79,4±4,82	69,33±4,96*	69,85±15,45*

Примечание. * – Достоверные различия показателей группы больных по сравнению с контролем (p<0,05).

После терапии антипсихотиками концентрация общего белка продолжает оставаться достоверно ниже, чем в группе контроля. Снижение концентрации общего белка в сыворотке крови чаще всего происходит за счет уменьшения количества альбуминов, что может быть вызвано различными причинами: общей интоксикацией организма, нарушением синтеза белка в печени, также альбуминемия встречается при нарушении гормональной регуляции белкового обмена.

Изучение важных маркёров азотистого обмена активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в сыворотке крови не выявило достоверных изменений у пациентов до и после терапии атипичными препаратами (табл. 1). Это может косвенно свидетельствовать об отсутствии негативного влияния атипичных антипсихотиков на функцию печени больных шизофренией.

□ Контроль ш Пациенты до терапии □ Пациенты после терапии

Рис. 1. Концентрация общего билирубина в сыворотке крови здоровых лиц и больных шизофренией до и после терапии

Примечание. * – Достоверные различия группы больных после терапии с группой контроля (p<0,05).

В результате исследования обнаружено, что недостоверная тенденция к увеличению общего билирубина у больных шизофренией до терапии по сравнению с группой здоровых лиц перерастает в достоверное его увеличение после терапии антипсихотиками (рис. 1).

Концентрация прямого и непрямого билирубина в сыворотке крови больных шизофренией при поступлении в клинику не отличается от таковой у здоровых лиц (рис. 2, 3). После терапии атипичными антипсихотиками наблюдается достоверное увеличение концентрации непрямого билирубина в сыворотке крови больных в 1,7 раза (рис. 3).

2,5

1,5

0,5

□ Контроль □J Пациенты до терапии □ Пациенты после терапии

Рис. 2. Концентрация прямого билирубина в сыворотке крови здоровых лиц и больных шизофренией до и после терапии

Рис. 3. Концентрация непрямого билирубина в сыворотке крови здоровых лиц и больных шизофренией до и после терапии

Примечание. * – Достоверные различия группы больных до терапии с группой больных после терапии (p<0,05).

Терапия атипичными антипсихотиками не влияет на уровень глюкозы в сыворотке крови больных шизофренией. Между группой контроля и группами больных до и после терапии достоверных различий не обнаружено (рис. 4).

|в Контроль □ Пациенты до терапии в Пациенты после терапии

Рис. 4. Концентрация глюкозы в сыворотке крови здоровых доноров и больных шизофренией до и после терапии

В норме в крови 75 % общего билирубина приходится на долю непрямого (свободного)

билирубина и 25 % на долю прямого (связанного) билирубина. Наблюдаемое нами увеличение общего билирубина является следствием повышения количества непрямого билирубина. Непрямой билирубин образуется непосредственно из гемоглобина при разрушении эритроцитов и является токсичным веществом. Концентрация непрямого билирубина повышается при гемолитических анемиях, лекарственно индуцированном гемолизе эритроцитов, поражении печени, приводящем к нарушению выведения билирубина из организма, нарушении работы ферментов, ответственных за образование прямого билирубина, и при других патологических состояниях. Повышение непрямого билирубина при лекарственной и гемолитической анемиях обусловлено интенсивным образованием его вследствие гемолиза эритроцитов, и печень оказывается неспособной к образованию столь большого количества билирубин-глюкуронидов. Известны случаи гемолитической анемии, возникшей под влиянием стероидов, что могло быть актуальным для больных шизофренией [11]. В то же время литературные данные свидетельствуют о нормализации уровней стероидов и нейростероидов под действием атипичных антипсихотиков [12, 13]. В связи с этим повышение содержания непрямого билирубина в сыворотке крови больных после 4-недельного курса терапии, возможно, связано с усилением гемолиза под действием именно лекарственной терапии. Аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза синтезируются внутриклеточно, и лишь небольшая часть этих ферментов попадает в кровь. В кровь АЛТ и АСТ попадают в результате цитолиза. В настоящей работе не выявлено достоверного увеличения аминотрансфераз, что говорит о том, что на состояние печени и других паренхиматозных органов терапия не оказывает негативного влияния.

Представленные в литературе и наших предыдущих работах данные об активации окислительного стресса у больных шизофренией коррелируют со степенью тяжести заболевания и обусловливают снижение активности многих ферментных систем [14, 15]. Этот факт, по-видимому, также отражается в обнаруженном нами снижении общего количества белка в сыворотке крови. Нельзя исключить, что именно окислительный стресс является причиной выявленных выше изменений белкового обмена больных шизофренией.

Таким образом, при анализе влияния терапии атипичными антипсихотиками на показатели углеводного и белкового обмена выявлено, что терапия не оказывает достоверного влияния на такие основные показатели, как концентрация глюкозы и активность аминотрансфераз в сыворотке крови. Концентрация общего белка в сыворотке крови больных шизофренией снижена по сравнению с таковой в группе здоровых лиц, и терапия антипсихотиками не изменяет этот показатель. В динамике терапии количество общего и непрямого билирубина в сыворотке крови больных шизофренией достоверно увеличивается как в сравнении с показателями здоровых лиц, так и с показателями больных до лечения.