Динамика показателей качества жизни у больных злокачественными лимфомами в разные сроки после аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток

В настоящее время высокодозную химиотерапию (ВХТ) с трансплантацией костного мозга (ТКМ) и трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ТКСК) широко используется для лечения гематологических заболеваний. Ежегодно в мире выполняется более 50000 ТКМ и ТКСК, причем количество операций постоянно увеличивается.

ВХТ+ ТКМ/ТКСК – метод лечения, сопряженный с известными осложнениями, связанными как с побочными эффектами химиотерапии, так и с проблемами иммунологической несовместимости при аллогенной ТКМ. Осложнения наблюдаются в раннем и в позднем периоде после трансплантации, и, как правило, сопровождаются существенными нарушениями в физической и психосоциальной сферах жизнедеятельности больного [4,5,8,15].

Систематизируя завершенные к настоящему времени исследования качества жизни больных после трансплантации, можно выделить два основных направления. Первое направление посвящено изучению качества жизни больных в отдаленные сроки после ТКМ/ТКСК и определению того, насколько излечение болезни эквивалентно полному восстановлению физического, психического и социального функционирования больных. С этой целью проводилась сравнительная оценка качества жизни больных в отдаленные сроки после трансплантации с соответствующими показателями качества жизни здоровых [13,14,17]. Однако эти исследования в основном являлись ретроспективными и одномоментными («поперечными»), что не позволяло определить, в какие сроки и каким образом происходило восстановление ключевых функций больных. Другое направление исследований касается изучения качества жизни в динамике у больных в раннем посттрансплантационном периоде [6,7,11]. Комплексный мониторинг параметров качества жизни у больных злокачественными лимфомами в разные сроки после ТКМ/ТКСК с учетом возникающих осложнений и эффективности их лечения не проводился.

В 2006 году вклинике гематологии им. А.А. Максимова ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» инициировано исследование «Показатели качества жизни и спектр симптомов у больных злокачественными лимфомами в разные сроки после ВХТ+ТКСК». В данной статье представлены результаты мониторинга параметров качества жизни у больных лимфомами в разные сроки после ВХТ+ТКСК.

Федоренко Д.А., Мочкин Н.Е., Мельниченко В.Я., Никитина Т.П., Курбатова К.А., Ионова Т.И., Новик А.А. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ В РАЗНЫЕ СРОКИ ПОСЛЕ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК

Пациенты и методы

Общая социально-демографическаяи клиническая характеристика больных

В исследование были включены 93 пациента со злокачественными лимфомами: неходжкинские лимфомы – 33 пациента, лимфома Ходжкина – 60 пациентов.

Критерии включение больных в исследование были следующие:

• 1.    Возраст 18 лет и старше

• 2.    Диагнозы:

• •    Неходжкинские лимфомы

• •    ЛимфомаХоджкина

• 3.    Согласие больного на участие в исследовании

• 4.    Способность больного заполнить опросники

• 5.    Отсутствие психических заболеваний

• 6.    Отсутствие ВИЧ-инфекции.

Всем пациентам выполнена ВХТ с последующей аутологичной ТКСК в клинике гематологии им. А.А. Максимова ФГБУ НМХЦ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России в период с ноября 2006 по декабрь 2011 года.

Возраст обследованных колебался от 19 до 62 лет (средний возраст 34 года). Мужчины составили 48% (n=45) и женщины 52% (n=48). За период наблюдения зафиксировано 16 летальных исходов.

Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Для получения демографических и клинических данных на каждого больного заполнялась клиническая карта, которая содержала информацию о заболевании, лечении, общесоматическом статусе согласно критериям ВОЗ.

Обследование качества жизни проводили в следующие сроки: Т-скрининг - перед проведением ВХТ с аутологичной ТКСК, Т1 – через 90 дней после трансплантации, Т2 – через 180 дней трансплантации, Т3 – через 360 дней трансплантации и Т4 –в отдаленные сроки более чем через 360 дней после трансплантации. Выбор точек Т1 и Т2 обусловлен их соответствием раннему посттрансплантационному периоду, на который приходится большинство осложнений данного вида лечения. Обследование в сроки Т3 и Т4 позволило оценить отдаленные результаты лечения.

Характеристикаинструментов исследования

Для оценки качества жизни был использован общий опросник оценки качества жизни SF-36, который может применяться как у здоровых людей, так и у больных хроническими заболеваниями, в том числе и у больных лимфомами [9]. Опросник разработан корпорацией RAND как часть многолетнего крупномасштабного проекта Medical Outcomes Study.

Инструмент состоит из 36 вопросов, которые формируют 8 шкал: физическое функционирование ( ФФ ), ролевое

Табл. 1. Клиническая характеристика больных (n=93)

Характеристика % от общего количества больных Количественная характеристика Нозологиче- Лимфома Ходжкина 64,5 60 ская форма Неходжкинские лимфомы 35,5 33 Общесомати- «хороший» ОС (0-1) 81,0 75 ческий статус «плохой» ОС (2-4) 19,0 18 ECOG В – симптомы Есть 8,0 7 до ТКСК      Нет 92,0 86 Стадия         I 0,0 0 (лимфомы) II 37,6 35 III 28,0 26 IV 34,4 32 Лечение до Химиотерапия 100,0 93 ТКСК         Лучевая терапия 47,0 44 Биоимунная терапия 27,0 25 Эффект лече- Полный ответ 27,0 25 ния до ТКСК Частичный ответ 48,0 45 Стабилизация 16,0 15 Прогрессирование 9,0 8 Режим конди- ВЕАМ-подобные 96,0 89 ционирования Алкеран 3,0 3 Другие 1,0 1 Эффект ТКСК Полный ответ 60,0 48 в срок Д+90 Частичный ответ 23,8 19 (n=80)         Стабилизация 3,7 3 Прогрессирование 12,5 10 Эффект ТКСК Полный ответ 61,2 41 в срок Д+180 Частичный ответ 16,4 11 (n=67)         Стабилизация 1,5 1 Прогрессирование 20,9 14 Эффект ТКСК Полный ответ 64,6 31 в срок Д+360 Частичный ответ 12,5 6 (n=48)         Стабилизация 2,1 1 Прогрессирование 20,8 10 Эффект ТКСК Полный ответ 68,2 30 в отдален- Частичный ответ 9,1 4 ные сроки     Стабилизация 4,5 2 (>1 года)       Прогрессирование 18,2 8 (n=44) физическое функционирование (РФФ), боль (Б), общее здоровье (ОЗ), жизнеспособность (Ж), социальное функционирование (СФ), психическое здоровье (ПЗ). Количество вопросов в каждой из шкал опросника варьирует от 2 до 10, на каждый вопрос предлагаются различные варианты ответов. Количество возможных ответов варьирует от 2 до 6. Ответы на вопросы представлены в виде шкал Ликерта. После проведения шкалирования результаты исследования выражаются в баллах от 0 до 100 по каждой из восьми шкал. Чем выше балл по шкале опросника SF-36, тем лучше показатель качества жизни.

Федоренко Д.А., Мочкин Н.Е., Мельниченко В.Я., Никитина Т.П., Курбатова К.А., Ионова Т.И., Новик А.А.

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ В РАЗНЫЕ СРОКИ ПОСЛЕ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК

Ответ на лечение, связанный с качеством жизни, определяли в зависимости от динамики значения интегрального показателя (ИП) качества жизни до и после трансплантации. ИП качества жизни рассчитывали методом интегральных профилей на основании шкал опросника SF-36 [1]. Степени снижения ИП качества жизни определяли для каждого больного на основании сравнения ИП качества жизни с популяционной нормой (нИП).

В зависимости от изменения ИП качества жизни после ТКМ/ТКСК выделяли три типа ответа на лечение, связанного с качеством жизни:

• •    улучшение — уменьшение степени снижения ИП качества жизни;

• •    стабилизация — отсутствие изменений степени снижения ИП качества жизни;

• •    ухудшение — увеличение степени снижения ИП качества жизни.

Методы статистической обработки результатов

Для характеристики распределения проведен анализ данных с использованием тестов Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Данные представлены в виде количества наблюдений в группе, среднего арифметического значения, стандартного отклонения. Категориальные данные представлены в виде процентных долей.

Выбор критерия проверки статистической значимости различий между анализируемыми показателями основывался на характере распределения данных. При сравнении двух групп в случае связанных выборок использовали парный t-критерий Стьюдента и/или его непараметрический аналог – критерий Вилкоксона, в случае несвязанных выборок – непарный t-критерий Стьюдента и/или его непараметрический аналог – критерий Манна-Уитни. Оценка статистической значимости различий показателей при количестве сравниваемых групп больше двух проводилась при помощи дисперсионного анализа повторных измерений и/или рангового критерия Фридмана для повторных измерений с последующим использованием критериев posthoc.

Кроме этого значимость различий показателей определяли на основании величины эффекта (effect size, ES). Величина эффекта характеризует наличие или отсутствие клинической значимости различий показателей. Величина эффекта – стандартизованная разность между двумя средними исследуемых показателей. Используют следующие градации величины эффекта: 0 – <0,2 – нет эффекта; 0,2 – <0,5 – малый эффект; 0,5 – <0,8 – средний эффект; ≥0,8 – большой эффект. В данном исследовании «-» означает улучшение, «+» – ухудшение.

Все тесты являлись двусторонними; различия между сравниваемыми группами признаны статистически значимыми при уровне p<0,05; статистическая мощность критериев составляла не менее 0,80.

Статистический анализ проведен с использованием программного обеспечения: SPSS 13.0.

Результаты и обсуждение

Характеристика параметров качества жизни в разные сроки после ВХТ+ТКСК

Профили качества жизни больных лимфомами до и в разные сроки после трансплантации по данным общего опросника качества жизни SF-36 представлены на рисунке 1.

Из рисунка 1 видно, что через три месяца после трансплантации по большинству шкал произошло некоторое ухудшение параметров качества жизни, за исключением показателей по шкалам социального функционирования, психического здоровья и общего здоровья. При этом ухудшение по шкале физического функционирования соответствует «малому» эффекту (ES=0,31). Через шесть месяцев после трансплантации показатели по большинству шкал качества жизни сходны с таковыми до ТКСК, за исключением показателей по шкале социального функционирования. По данной шкале зафиксировано улучшение – величина изменения соответствует «малому» эффекту (ES=0,34).

Статистически значимые различия зарегистрированы через 1 год после трансплантации. Существенные улучшения обнаружены по шкалам физическое функционирование (Т-скрининг – 65,7, Д+360 – 79,0, Р=0,001), ролевое физическое функционирование (Т-скрининг – 42,2, Д+360 – 60,3, Р=0,04), социальное функционирование (Т-скрининг – 61,6, Д+360 – 78,4, Р=0,03), психическое здоровье (Т-скрининг – 58,5, Д+360 – 72,3, Р=0,001). Также произошло значимое улучшение ИП качества жизни (Т-скрининг – 0,36, Д+360 – 0,50, Р=0,008). В отдаленные сроки после трансплантации статистически значимые различия по сравнению с предтрансплантационными показателями выявлены для шкал физическое функционирование (Т-скрининг – 62,9, Д>1 года – 74,8, Р=0,005), ролевое физическое функционирование (Т-скрининг – 40,2, Д>1 года – 75,0, Р=0,0006), общее здоровье (Т-скри-нинг – 55,3, Д>1 года – 63,6, Р=0,02), жизнеспособность (Т-скрининг – 53,8, Д>1 года – 67,3, Р=0,002), социальное функционирование (Т-скрининг – 60,7, Д>1 года – 84,8, Р=0.003), психическое здоровье (Т-скрининг – 56,6, Д>1 года – 72,4, Р<0,0001) и ИП качества жизни (Т-скрининг – 0,35, Д>1 года – 0,56, Р=0,001).

Анализ динамики показателей качества жизни в течение длительного срока после трансплантации проведен в группе пациентов (n=19), прошедших обследование во всех точках исследования. Профили качества жизни в данной группе пациентов представлены на рисунке 2.

При анализе динамики показателей качества жизни пациентов по шкалам опросника SF-36 получены следующие результаты. По сравнению с показателями в точке обследования Т-скрининг выявлены следующие статистически значимые изменения: улучшение по шкале психическое здоровье в срок Д+180, по шкалам физическое функционирование и психическое здоровье в срок Д+360,

Федоренко Д.А., Мочкин Н.Е., Мельниченко В.Я., Никитина Т.П., Курбатова К.А., Ионова Т.И., Новик А.А. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ В РАЗНЫЕ СРОКИ ПОСЛЕ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК

ФФ

ФФ

Тскр

Ж                          Т(Д+360)

Рис. 1 (а–г) . Профили качества жизни больных лимфомами до и в разные сроки после ТКСК (опросник SF-36)

Тскр

Т(Д+180)

РЭФ

Рис. 2. Профили показателей качества жизни больных лимфомами в разные сроки после трансплантации ( n =19)

по шкалам ролевое физическое функционирование, социальное функционирование и психическое здоровье в отдаленные сроки (>1 года). По сравнению с показателями в срок Д+90 статистически значимые изменения по шкалам физическое функционирование, жизнеспособность и психическое здоровье выявлены в срок Д+360 и по шкалам ролевое физическое функционирование в отдаленные сроки после ВХТ+ТКСК.

Таким образом, параметры качества жизни больных злокачественными лимфомами в раннем посттрансплантационном периоде (Д+90 и Д+180) незначительно отличаются от соответствующих значений до трансплантации. Улучшение параметров качества жизни происходит через 1 год после ВХТ+ТКСК с дальнейшим улучшением в отдаленные сроки после ВХТ+ТКСК. Полученные данные соответствуют результатам других исследований, посвя-

Федоренко Д.А., Мочкин Н.Е., Мельниченко В.Я., Никитина Т.П., Курбатова К.А., Ионова Т.И., Новик А.А.

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ В РАЗНЫЕ СРОКИ ПОСЛЕ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК щенных оценке качества жизни больных в различные сроки после ТКМ/ТКСК [2,3,5,10,12,14,16].

Характеристика ответа на лечение, связанного с качеством жизни, у больных лимфомами после трансплантации

Через 3 месяца после ВХТ+ТКСК ответ на лечение, связанный с качеством жизни, в виде улучшения зарегистрирован у 13 (25%) больных и стабилизации – у 14 (26%) больных. Ухудшение отмечено у 18 (34%) больных. При этом в группе пациентов, у которых была зафиксирована стабилизация, 3 пациента характеризовались критическим значением ИП качества жизни. Следует отметить, что среди пациентов с летальным исходом на данном сроке наблюдения, критического снижения ИП качества жизни зафиксировано не было.

Через 6 месяцев после ВХТ+ТКСК ответ на лечение, связанный с качеством жизни, в виде улучшения зарегистрирован у 15 (37%) больных и стабилизации – у 12 (29%) больных. Ухудшение отмечено у 10 (24%) больных.

Через 12 месяцев после ВХТ+ТКСК ответ на лечение, связанный с качеством жизни, в виде улучшения зарегистрирован у 15 (48%) больных и стабилизации – у 8 (26%) больных. Ухудшение отмечено у 6 (19%) больных.

В отдаленные сроки после трансплантации (более 1 года) зарегистрированы следующие характеристики ответа на лечение, связанного с качеством жизни: улучшение – 16 (52%) больных, стабилизация – 10 (32%), ухудшение –3 (10%) больных. При этом в группе пациентов, у которых была зафиксирована стабилизация, один пациент характеризовался критическим значением ИП качества жизни. Среди пациентов с летальным исходом на данном сроке наблюдения критического снижения ИП качества жизни зафиксировано не было.

Следует отметить, что клинический ответ на лечение не всегда совпадал с ответом на лечение, связанным с качеством жизни. Некоторые пациенты, при наличии противоопухолевого ответа характеризовались ухудшением качества жизни, что могло свидетельствовать о неэффективной поддерживающей терапии. Также не у всех пациентов, имеющих прогрессирование заболевания, отмечалось ухудшение качества жизни, что может указывать на эффективную поддерживающую терапию, проводимую у данных больных.

Показатели качества жизни у больных лимфомами в зависимости от клинического ответа на трансплантацию

В анализ включены 45 пациентов, заполнивших опросники в сроки Д+90. В зависимости от клинического ответа пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа – с наличием противоопухолевого ответа (полный ответ + частичный ответ), n=38; 2-я группа – с отсутствием противоопухолевого ответа (стабилизация + прогрессирование), n=7.

Анализ качества жизни показал, что показатели в 1-й группе были выше по всем шкалам опросника по сравнению с показателями 2-й группы. Статистический анализ не проводили ввиду малого количества больных во 2-ой группе.

Далее проведен анализ показателей качества жизни у больных, имеющих полную ремиссию заболевания в отдаленном периоде после трансплантации. В анализ включена группа пациентов из 24 человек, заполнивших опросник SF-36 в отдаленные сроки после трансплантации (более 1 года). Средний срок наблюдения составил 21,8 месяца (диапазон – 15-53 мес.).

На рисунке 3 представлены профили качества жизни в группе больных лимфомами в отдаленном периоде в сравнении с показателями, соответствующими популяционной норме. При сравнении показателей качества жизни пациентов с показателями популяционной нормы статистически значимых различий не выявлено.

Рис. 3. Профили качества жизни больных с лимфомами в отдаленном периоде и в группе респондентов, соответствующих популяционной норме (опросник SF-36)

Таким образом, показатели качества жизни у больных лимфомами, имеющих полную ремиссию заболевания в отдаленном периоде после трансплантации, не отличаются от показателей в группе респондентов, соответствующих популяционной норме.

Заключение

В результате проведенного анализа изучены закономерности изменения качества жизни больных злокачественными лимфомами в разные сроки после ВХТ+ТКСК. Показано, что сроки обследования Д+90 и Д+180 являются информативными для изучения качества жизни

Федоренко Д.А., Мочкин Н.Е., Мельниченко В.Я., Никитина Т.П., Курбатова К.А., Ионова Т.И., Новик А.А. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ В РАЗНЫЕ СРОКИ ПОСЛЕ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК больных в ранние сроки после трансплантации. При этом обязательной является оценка качества жизни больных в предтрансплантационном периоде. В ранние сроки после ТКМ/ТКСК (через 3 и 6 мес.) показатели качества жизни у больных лимфомами незначительно отличаются от соответствующих значений до трансплантации.

В отдаленные сроки после ВХТ+ТКСК имело место улучшение параметров качества жизни. Через 1 год после ВХТ+ТКСК происходило увеличение значений показателей качества жизни по шкалам социального функционирования, физического функционирования, ролевого физического функционирования, социального функционирования, психического здоровья. Таким образом, срок обследования Д+360 является критическим в свете анализа восстановления параметров качества жизни, что может быть использовано при планировании программ динамического мониторинга и посттрансплантационных программ реабилитации пациентов. У больных лимфомами, имеющих полную ремиссию заболевания, в отдаленном периоде после трансплантации показатели качества жизни не отличались от показателей, соответствующих популяционной норме.

В рамках исследования изучена характеристика ответа на лечение, связанного с качеством жизни, у пациентов с лимфомами после ВХТ+ТКСК. У большинства пациентов был зарегистрирован ответ на лечение, связанный с качеством жизни, в виде улучшения или стабилизации. Ухудшение качества жизни наблюдалось у 19% больных через 12 месяцев после трансплантации и у 10% больных в отдаленном посттрансплантационном периоде. При этом данные клинического ответа на лечение и ответа, связанного с качеством жизни, совпадали не во всех случаях. Полученные результаты свидетельствуют о важности комплексного подхода к оценке эффективности лечения у данной категории пациентов и возможности использования информации об ответе на лечение, связанном с качество жизни, для разработки индивидуальных программ поддерживающей терапии.