Динамика уровня альдостерона и ремоделирование сердца у больных инфарктом миокарда с недифференцированной дисплазией соединительной ткани на фоне медикаментозной коррекции селективным блокатором рецепторов альдостерона

Широко обсуждается патогенетическая роль альдостерона в развитии инфаркта миокарда (ИМ) и процессах постинфарктного ремоделирования сердца [1, 2, 3]. Доказано воздействие альдостерона на миокардиальную соединительную ткань, состояние которой играет важную роль в течении репаративно-восстановительных процессов, протекающих в сердечной мышце после развития ИМ. Важной особенностью регуляторных функций альдостерона является то, что на одну и ту же ткань и систему, в том числе и сердечно-сосудистую, он может оказывать как геномное, так и внегеном-ное воздействие [4, 5]. Геномный эффект реализуется через минералокортикоидные рецепторы и является медленным. Его действие проявляется в течение нескольких часов и даже дней. Внегеномные эффекты альдостерона развиваются в течение нескольких минут и реализуются преимущественно в органах-мишенях – сердце, кровеносных сосудах, почках [6].

В патогенезе кардиоваскулярной патологии определен ряд эффектов альдостерона, наибольшее значение из которых играют индукция эндотелиальной дисфункции, ингибирование синтеза оксида азота, провоспалительное действие, стимуляция процессов фиброзирования стенок кровеносных сосудов, гипертрофии и ремоделирования миокарда [7, 8].

Известно также, что ряд заболеваний, развивающихся на фоне соединительнотканной дисплазии, имеет клиническую картину, отличную от классической, и чаще сопровождается различными осложнениями и неблагоприятными исходами [9, 10]. В этой связи резонным является предположение о том, что врожденные дефекты соединительной ткани способны изменять характер течения постинфарктного ремоделирования сердца и прогноз у пациентов, перенесших ИМ.

Описанные механизмы и особенности влияния альдостерона на соединительную ткань миокарда послужили основанием для использования селективного блокатора рецепторов альдостерона эплеренона в лечении больных с ИМ [7, 11].

Положительный клинический эффект применения эпле-ренона у больных ИМ многогранен и осуществляется на различных патогенетических уровнях. Посредством блокирования неблагоприятного влияния альдостерона на растяжение зоны некроза и на избыточное фиброзирование достигается механическое щажение пораженного участка, благодаря чему улучшаются систолическая и диастолическая функции левого желудочка. На клеточном уровне увеличивается биодоступность NO и захват норадреналина кардиомиоцитами. Также происходит улучшение параметров вариабельности сердечного ритма, снижение риска возникновения аритмий [12], улучшение реперфузии миокарда [13].

В связи с вышеизложенным, для улучшения течения репаративно-восстановительных процессов в сердечной мышце после развития ИМ и оптимизации постинфарктного ремоделирования соединительнотканного матрикса сердца у больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (НДСТ) использование эплеренона представляется особенно целесообразным.

Цель работы: изучить особенности динамики уровня альдостерона в сыворотке крови и характера ремоделирования сердца у больных ИМ с НДСТ на фоне медикаментозной коррекции селективным блокатором рецепторов альдостерона эплереноном.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследовано 110 пациентов с ИМ с элевацией сегмента ST с формированием патологического зубца Q, среди них 28

(25,4%) женщин и 82 (74,5%) мужчины.

I группу составили 20 больных ИМ с НДСТ (17 (85%) мужчин и 3 (15%) женщины; средний возраст 53,35±2,52 года), получавшие в дополнение к стандартной терапии ИМ эплере-нон в дозе по 25 мг 1 раз в сутки (Инспра, компания «Пфайзер», США) с первого дня развития ИМ в течение 6 месяцев.

• II    группу составили 60 пациентов (средний возраст 63,0±1,82 года) с ИМ без наличия НДСТ, среди которых 19 женщин (31,7%) и 41 мужчина (68,3%), получавших стандартную терапию ИМ.

• III    группу составили 30 больных ИМ с НДСТ (средний возраст 59,68±2,35года), получавших только стандартную терапию. Из них 6 (20%) женщин и 24 мужчины (80%), получавших стандартную терапию ИМ.

Контрольная группа была представлена 32 практически здоровыми лицами без сердечно-сосудистой патологии и признаков НДСТ (10 (31,2%) женщин и 22 (68,8%) мужчины; средний возраст 52,7±1,2 года).

Исследование было выполнены в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования был одобрен комитетом по биоэтике при ФГАОУ ВО "Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского". До включения в исследование у всех участников было получено письменное информационное согласие.

В исследование не включались пациенты с гемодинамически значимыми пороками сердца (в том числе с пролапсом митрального клапана, сопровождающимся митральной регургитацией, часто встречающимся у больных с НДСТ), неко-ронарогенными заболеваниями миокарда, злокачественными новообразованиями, болезнями почек, печени с нарушением их функции, острыми и хроническими инфекционными и воспалительными заболеваниями. Также критерием исключения из исследования для группы III являлось наличие абсолютных показаний для назначения антагонистов минералокортикоидных рецепторов [14].

Кроме общеклинического исследования, регистрации ЭКГ в динамике, проводили стандартные лабораторные исследования, эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ).

Всем больным с ИМ лечение проводилось согласно протоколу лечения больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST [15]. Группы обследованных пациентов не различались по частоте использования основных классов препаратов, входящих в стандарт лечения ИМ, а также других лекарственных средств. Тромболизис в I группе проводился y 25% больных, во II-й группе у 33% больных, в III группе – в 20% случаях. По частоте использования тромболизиса группы также достоверно не различались. Временной диапазон проведения тромболизиса от начала симптомов ИМ составил от 2 до 6 часов и достоверно не различался между группами.

Оценка состояния соединительной ткани осуществлялась путем выявления стигм дисэмбриогенеза на основании фенотипической карты, в основу которой легла модифицированная А.И. Мартыновым и соавторами карта M.J. Glesby [16]. Критерием наличия НДСТ служило выявление шести и более стигм [9].

Содержание альдостерона в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью тест-систем фирмы DRG ELISAS (Германия).

Структурно-функциональные параметры сердца оценивали с помощью ЭхоКГ на аппарате EnVisor (Philips) с определением следующих параметров: диаметра правого желудочка

(ПЖ), левого предсердия (ЛП), конечно-систолического размера левого желудочка (КСРЛЖ), конечно-диастолического размера левого желудочка (КДРЛЖ), толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).

Относительную толщину стенок ЛЖ (ОТС) рассчитывали по формуле:

ОТС=ТЗСЛЖ + ТМЖП/ КДРЛЖ

Индекс массы миокарда (иММЛЖ) рассчитывали по формуле: ММЛЖ/S, где ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка, S – площадь поверхности тела.

При этом массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R.B. Devereuxи индексировали к площади поверхности тела:

ММЛЖ=1,04х((ТМЖП+ТЗСЛЖ+КДРЛЖр-КДРЛЖ3)-13,6

Значения индекса ММЛЖ более 125 г/м ² у мужчин и более 110 г/м 2 у женщин рассматривались как признаки гипертрофии ЛЖ.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета STATISTICA 6.0 (StatSoft, Inc., США). Для оценки достоверности различий показателей между группами использовали непараметрический U-критерий Mann-Whitney. Достоверность изменений показателей в динамике оценивали с помощью непараметрического критерия согласованных пар Wilcoxon. В качестве непараметрического критерия, характеризующего наличие и силу связи между изучаемыми параметрами, применялся коэффициент ранговой корреляции К. Спирмена (r). Различия и корреляционные связи считали достоверными при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика уровней альдостерона в крови у больных обследованных групп представлены в таблице 1.

Полученные результаты демонстрируют, что в первые сутки развития ИМ повышенный уровень альдостерона по сравнению с группой контроля отмечался у всех больных ИМ как с НДСТ, так и без таковой. При этом достоверной разницы между группами не выявлено. Через 14 дней после развития ИМ у больных всех указанных групп сохранялась достоверно высокая концентрация альдостерона в сыворотке крови при сравнении с контрольной группой. К 28-м суткам ИМ наблюдалось снижение содержания уровня альдостерона во II и III группах больных до уровня показателей контрольной группы.

При этом в группе больных ИМ с НДСТ, получавших эплере-нон, на 28-е сутки ИМ имело место достоверное увеличение концентрации альдостерона в сравнении с группами II и III, а также с группой контроля.

Согласно литературным данным, активное воздействие альдостерона на процессы локального интраваскулярного воспаления, особенно у пациентов с ИМ, сопровождается изменениями структурно-функциональных параметров сердца [6, 7, 17]. В связи с этим проведено исследование эхокардиографических показателей у больных ИМ, развившемся на фоне сопутствующей НДСТ и без таковой. Исследование проводили на 7-е сутки и через 6 месяцев после развития ИМ. Результаты представлены в таблице 2.

Через 6 месяцев после развития ИМ из включённых в исследование пациентов I группы 1 отказался от повторного обследования; во II группе – 9 пациентов отказались от повторного обследования, 3 умерли (2 в результате повторного ИМ, 1 – от ишемического инсульта); в III группе 6 пациентов отказались от повторного обследования, 2 умерли (1 – от повторного ИМ, 1 – от геморрагического инсульта).

Анализ результатов исследования структурно-функционального состояния миокарда через 6 месяцев после ИМ выявил достоверное увеличение размеров ЛП, КДРЛЖ, КСРЛЖ, а также снижение ФВ ЛЖ во всех исследуемых группах в сравнении с контролем. При этом в группах II и III в динамике происходило увеличение размеров ЛП, КСРЛЖ, КДРЛЖ. Однако достоверность различий через 6 месяцев после развития ИМ в сравнении с 7-ми сутками заболевания имела место только в группе больных с НДСТ, не получавших эплеренон: КДРЛЖ увеличился на 6%, КСРЛЖ – на 9%. При оценке систолической функции ЛЖ в группе II отмечалось достоверное снижение ФВ ЛЖ по сравнению с 7-ми сутками на 3%, в группе III – на 6%, но при этом достоверность различий в группе больных с НДСТ не была достигнута. При межгрупповом сравнении показателей через 6 месяцев после развития ИМ достоверное увеличение КДРЛЖ, КСРЛЖ, а также уменьшение ТЗСЛЖ, ТМЖП, ОТС, ФВ ЛЖ наблюдалось в III группе по сравнению с группой II (р<0,05).

В группе больных с НДСТ, получавших эплеренон, через 6 месяцев после развития ИМ в сравнении с 7-ми сутками, напротив, размеры КДРЛЖ уменьшились на 4%, КСРЛЖ – на 5%, ТЗСЛЖ – на 6% и ТМЖП – на 5% (р<0,05). Соответственно, показатели ФВ ЛЖ увеличились на 5%, но достоверность различий при этом не была достигнута.

Проводя анализ соотношения структурно-функциональных параметров сердца, следует отметить, что в группе пациентов

Таблица 1. Динамика уровня альдостерона в сыворотке крови у больных инфарктом миокарда с недифференцированной дисплазией соединительной ткани на фоне проводимой медикаментозной терапии

Сроки ИМ	Уровень альдостерона в сыворотке крови (пг/мл)
	I группа (n=20)	II группа (n=60)	III группа (n=30)	Группа контроля (n=32)
	M±m	M±m	M±m	M±m
1-е сутки	154,78±16,95*	157,09±10,74*	151,26±6,05*
14-е сутки	145,78±12,87*	142,33±10,09*	146,64±5,22* ! |	135,08±2,49
28-е сутки	143,72±30,72*	138,36±4,95§ -	131,98±4,08§ -

Примечание:

• *    - достоверность отличия от показателя группы контроля (р <0,05);

■ - достоверность отличия от показателей I группы (р <0,05);

• †    - достоверность отличия от показателя II группы (р <0,05);

§ - достоверность отличия от показателей в 1-е сутки ИМ (р <0,05);

I - достоверность отличия от показателей на 28-е сутки ИМ (р <0,05).

с ИМ и НДСТ, не получавших эплеренон, в сравнении с I группой, через 6 месяцев после ИМ имело место более выраженное увеличение размеров КДРЛЖ (на 7%) и КСРЛЖ (на 10%), снижение ФВ ЛЖ (на 11%); р<0,05.

Полученные в настоящем исследовании данные свидетельствуют о том, что развитие ИМ с зубцом Q сопровождается повышением уровня альдостерона крови, начиная с 1-х суток заболевания. К 28-м суткам ИМ уровень альдостерона у больных во II и III группах возвращается к показателю контрольной группы. При этом в группе больных ИМ с НДСТ, получавших эплеренон, на 28-е сутки ИМ имело место достоверное увеличение концентрации альдостерона в сыворотке крови в сравнении с группой контроля и больными ИМ с НДСТ без дополнительной медикаментозной коррекции.

Многочисленными исследованиями показано, что повышение уровня альдостерона в сыворотке крови ассоциируется с ухудшением гемодинамических показателей и с формированием дезадаптивного варианта ремоделирования сердца, характеризующегося преобладанием растяжения стенок над их гипертрофией и, как следствие, неадекватным восстановлением его насосной функции [7, 12, 13]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что именно такой вариант постинфарктного ремоделирования сердца характерен для пациентов с НДСТ. Можно предположить, что в основе данного феномена лежит имеющая место у данной категории пациентов генетически детерминированная патология коллагена, проявляющаяся его недостаточной жесткостью и избыточной растяжимостью. Это приводит к тому, что в условиях изменения внутрисердечной гемодинамики с повышением эндомиокардиального стресса и конечно-диастолического давления в полости ЛЖ, эффективность компенсаторных механизмов, направленных на адаптацию структурных и функциональных параметров сердца, снижается. Кроме того, в пользу снижения компенсаторного резерва постинфарктного ремоделирования сердца, обусловленного качественно иным состоянием структур миокарда при наличии НДСТ, свидетельствует сочетающееся с прогрессирующей дилатацией ЛЖ динамическое уменьшение ОТС. При этом длительный приём селективного антагониста минералокортикоидных рецепторов эплеренона в значительной степени тормозит развитие вышеописанного неблагоприятного варианта постинфарктного ремоделирования сердца у больных с наличием фоновой НДСТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наличие НДСТ не оказывает влияния на уровень альдостерона крови и его динамику при ИМ. При этом пациенты с НДСТ характеризуются более неблагоприятным вариантом постинфарктного ремоделирования сердца с преобладанием дилатационной реакции со снижением сократительной функции ЛЖ над гипертрофическим ответом. Назначение эплеренона больным ИМ с НДСТ ингибирует неблагоприятные эффекты альдостерона, тем самым замедляя процессы фиброзирования стенок кровеносных сосудов и миокарда и формирование неблагоприятного варианта постинфарктного ремоделирования сердца.