Научные статьи \ Прикладные науки. Медицина. Технология \ Mедицинские науки \ Патология. Клиническая медицина \ Заболевания опорно-двигательной системы. Скелет и мышечная система

Динамика уровня FoxP3+ регуляторных т-лимфоцитов у больных ранним ревматоидным артритом на фоне терапии метотрексатом

Динамика уровня FoxP3+ регуляторных т-лимфоцитов у больных ранним ревматоидным артритом на фоне терапии метотрексатом

Автор: Авдеева А.С., Рубцов Ю.П., Попкова Т.В., Дыйканов Д.Т., Насонов Е.Л.

Журнал: Научно-практическая ревматология @journal-rsp

Рубрика: Оригинальные исследования

Статья в выпуске: 4 т.55, 2017 года.

Бесплатный доступ

Цель - проанализировать влияние терапии метотрексатом (МТ) на процентное и абсолютное содержание FoxP3 регуляторных Т-лимфоцитов (Трег) в периферической крови пациентов с ранним ревматоидным артритом (РА), не получавших ранее МТ. Материал и методы. В исследование было включено 45 пациентов с ранним РА (критерии ACR/EULAR 2010 г.), не получавших ранее терапии МТ (в том числе 39 женщин); медиана возраста составила 52,0 [32,5; 57,5] года, длительность заболевания - 5 [4; 6] мес, DAS28 - 5,01 [4,18; 5,8], 71,1% больных были позитивны по ревматоидному фактору (РФ) и 88,9% - по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Всем больным в качестве первого базисного противовоспалительного препарата (БПВП) был назначен МТ в подкожной форме в начальной дозе 10 мг/нед с быстрой эскалацией до 20-25 мг/нед. Процентное и абсолютное количество Трег (FoxP3+CD25+; CD152+surface; CD152+intracellular; FoxP3+CD127-; CD25+CD127-; FoxP3+ICOS+; FoxP3+CD154+; FoxP3+CD274+) определялось методом иммунофлюорес-центного окрашивания и многоцветной проточной цитофлюориметрии. Результаты и обсуждение. Через 24 нед после начала терапии медиана индекса DAS28 составила 3,1 [2,7; 3,62]; SDAI - 7,4 [4,2; 11,4], CDAI - 7,0 [4,0; 11,0]; ремиссия/низкая активность заболевания по DAS28 была достигнута у 22 (56,4%) по SDAI - у 25 (64,1%) больных, отсутствие эффекта терапии МТ по критериям EULAR регистрировалось у 4 (10,3%) пациентов. После 6-месячного курса терапии МТ по группе в целом регистрировалось повышение процентного содержания CD4+клеток (с 45,0 [38,0; 49,2] до 46,8 [39,9; 53,2]%); повышение процентного и абсолютного количества CD152+surface с 0,65[0,22; 1,67] до 2,07 [1,11; 3,81]% и с 0,0002 [0,0001; 0,0008]Ч0’ до 0,0007 [0,0004; 0,002]^10’; умеренное снижение процентного и абсолютного содержания FoxP3+ICOS+ клеток - с 5,3 [2,1; 11,3] до 4,07 [1,6; 6,6]% и с 0,002 [0,001-0,006]^109 до 0,0015 [0,0006-0,003]^109 (pрег с высоким уровнем маркеров активации, что может свидетельствовать об их повышенной супрессорной активности, более выраженной среди пациентов, достигших ремиссии/низкой активности заболевания на фоне лечения.

Еще

Ранний ревматоидный артрит, активность заболевания, регуляторные т-лимфоциты, эффективность терапии, базисные противовоспалительные препараты

Короткий адрес: https://sciup.org/14945834

IDR: 14945834   |   DOI: 10.14412/1995-4484-2017-360-367

Changes in the level of FoxP3+ regulatory t lymphocytes in patients with early rheumatoid arthritis during methotrexate therapy

Objective: to analyze the impact of methotrexate (MTX) therapy on percentage and absolute content of FoxP3+ regulatory T lymphocytes (Treg) in the peripheral blood of patients with early rheumatoid arthritis (RA) who had not previously received MTX. Subjects and methods. The investigation included 45 patients with early RA (2010 ACR/EULAR criteria) who had not previously received MTX, including 39 women; median age was 52.0 [32.5; 57.5] years; disease duration, 5 [4; 6] months, DAS28, 5.01 [4.18; 5.8]; 71.1% of the patients were positive for rheumatoid factor and 88.9% - for anti-cyclic citrullinated peptide antibodies. As the first disease-modifying antirheumatic drug, all the patients were assigned to receive subcutaneous MTX at an initial dose of 10 mg/week with its rapid escalation up to 20-25 mg/week. The percentage and absolute count of Treg (FoxP3+CD25+; CD152+surface; CD152+intracellular; FoxP3+CD127-; CD25+CD127-; FoxP3+ICOS+; FoxP3+CD154+; and FoxP3+CD274+) were measured by immunofluorescence staining and multicolor flow cytometry. Results and discussion. At 24 weeks after starting the therapy, median DAS28, SDAI, and CDAI were 3.1 [2.7; 3.62], 7.4 [4.2; 11.4], and 7.0 [4.0; 11.0], respectively; DAS28 and SDAI remission/low disease activity was reached by 22 (56.4%) and 25 (64.1%) patients, respectively; 4 (10.3%) patients had no MTX treatment effect according to the EULAR criteria. After a 6-month course of MTX therapy, the whole group had increases in the percentage of CD4+ cells (from 45.0 [38.0; 49.2] to 46.8 [39.9; 53.2]%) and in the percentage and absolute number of CD152+surface from 0.65 [0.22; 1.67] to 2.07 [1.11; 3.81]% and from 0.0002 [0.0001; 0.0008]40’ to 0.0007 [0.0004; 0.002]40’, and a moderate decrease in the percentage and absolute content of FoxP3+ICOS+ cells from 5.3 [2.1; 11.3] to 4.07 [1.6; 6.6]% and from 0.002 [0.001-0.006]409 to 0.0015 [0.0006-0.003]40’ (preg with a high level of activation markers, which may indicate their enhanced suppressor activity that is more pronounced among the patients who have achieved remission/low disease activity during the treatment.

Еще

Список литературы Динамика уровня FoxP3+ регуляторных т-лимфоцитов у больных ранним ревматоидным артритом на фоне терапии метотрексатом

  • Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология: Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290-331
  • Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum. 2004;50:380-6 DOI: 10.1002/art.20018
  • Shi J, van de Stadt LA, Levarht EW, et al. Anti-carbamylated protein (anti-CarP) antibodies precede the onset of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2014;73:780-3 DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204154
  • Kokkonen H, Soderstrom I, Rocklov J, et al. Up-regulation of cytokines and chemokines predates the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2010;62:383-91 DOI: 10.1002/art.27186
  • Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. Ann Rev Immunol. 2004;22:531-62. doi: 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141122
  • Miyara M, Gorochov G, Ehrenstein M, et al. Human FoxP3+ regulatory T cells in systemic autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2011;10:744-55. 2011.05.004 DOI: 10.1016/j.autrev
  • Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Авдеева АС, Рубцов ЮП. Т-регуляторные клетки при ревматоидном артрите. Научнопрактическая ревматология. 2014;52(4):430-7
  • Rudensky AY. Regulatory T cells and FoxP3. Immunol Rev. 2011;241:260-8 DOI: 10.1111/j.1600-065X.2011.01018.x
  • Cao D, van Vollenhoven R, Klareskog L, et al. CD25+CD4+ regulatory T cells are enriched in inflamed joints of patients with chronic rheumatic disease. Arthritis Res Ther. 2004;6:R335-46 DOI: 10.1186/ar1192
  • Jiao Z, Wang W, Jia R, et al. Accumulation of FoxP3-expressing CD4+CD25+ T cells with distinct chemokine receptors in synovial fluid of patients with active rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2007;36:428-33 DOI: 10.1080/03009740701482800
  • Sempere-Ortells JM, Perez-Garcia V, Marin-Alberca G, et al. Quantification and phenotype of regulatory T cells in rheumatoid arthritis according to disease activity Score-28. Autoimmunity.2009;42:636-45 DOI: 10.3109/08916930903061491
  • Kawashiri S-Y, Kawakami A, Okada A, et al. CD4+CD25(high)CD127(low/-) Treg cell frequency from peripheral blood correlates with disease activity in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2011;38:2517-21 DOI: 10.3899/jrheum.110283
  • Van Amelsfort JMR, Jacobs KMG, Bijlsma JWJ, et al. CD4+CD25+ regulatory T cells in rheumatoid arthritis: differences in the presence, phenotype, and function between peripheral blood and synovial fluid. Arthritis Rheum. 2004;50:2775-85 DOI: 10.1002/art.20499
  • Han GM, O’Neil-Andersen NJ, Zurier RB, Lawrence DA. CD4+CD25high T cell numbers are enriched in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis. Cell Immunol. 2008;253:92-101 DOI: 10.1016/j.cellimm.2008.05.007
  • Cao D, Malmstrom V, Baecher-Allan C, et al. Isolation and functional characterization of regulatory CD25brightCD4+ T cells fromthe target organ of patients with rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 2003;33:215-23 DOI: 10.1002/immu.200390024
  • Mottonen M, Heikkinen J, Mustonen L, et al. CD4+ CD25+ T cells with the phenotypic and functional characteristics of regulatory T cells are enriched in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. Clin ExperImmunol. 2005;140:360-7 DOI: 10.1111/j.1365-2249.2005.02754.x
  • Liu M-F, Wang C-R, Fung L-L, et al. The presence of cytokine-suppressive CD4+CD25+ T cells in the peripheral blood and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. Scand J Immunol. 2005;62:312-7 DOI: 10.1111/j.1365-3083.2005.01656.x
  • Авдеева АС, Рубцов ЮП, Попкова ТВ и др. Особенности фенотипа Т-регуляторных клеток при раннем ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2016;54(6):660-6
  • Yu X, Wang C, Luo J, et al. Combination with methotrexate and cyclophosphamide attenuated maturation of dendritic cells: inducing Treg skewing and Th17 suppression in vivo. Clin Develop Immunol. 2013;Article ID 238035:12 p
  • Guggino G, Giardina A, Ferrante A, et al. The in vitro addition of methotrexate and/or methylprednisolone determines peripheral reduction in Th17 and expansion of conventional Treg and of IL-10 producing Th17 lymphocytes in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2015;35:171-5 DOI: 10.1007/s00296-014-3030-2
  • Pericolini E, Gabrielli E, Alunno A, et al. Functional improvement of regulatory T cells from rheumatoid arthritis subjects induced by capsular polysaccharide glucuronoxylomannogalactan. PLoSONE. 2014;9:Article ID e111163.
  • Li Y, Jiang L, Zhang S, et al. Methotrexate attenuates the Th17/IL-17 levels in peripheral blood mononuclear cells from healthy individuals and RA patients. Rheumatol Int. 2012;32:2415- DOI: 10.1007/s00296-011-1867-1
  • Oh JS, Kim Y-G, Lee SG, et al. Theeffect of various diseasemodi-fying anti-rheumatic drugs on the suppressive function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Rheumatol Int. 2013;33:381-8 DOI: 10.1007/s00296-012-2365-9
  • Peres R, Liew F, Talbot J, et al. Low expression of CD39 on regulatory T cells as a biomarker for resistance to methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. PNAS. 2015;122:2509-14 DOI: 10.1073/pnas.1424792112
  • Cribbs AP, Kennedy A, Penn H, et al. Regulatory T cell function in rheumatoid arthritis is compromised by CTLA-4 promoter methylation resulting in a failure to activate the IDO pathway. Arthritis Rheum. 2014;66:2344-54 DOI: 10.1002/art.38715
  • Cribbs AP, Kennedy A, Penn H, et al. Methotrexate restores regulatory T cell function through demethelation of the FoxP3 upstream enhancer in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2015;67:1182-92 DOI: 10.1002/art.39031
  • Kennedy A, Schmiudt EM, Cribbs AP, et al. A novel upstream enhancer of FOXP3, sensitive to methylation-induced silencing, exhibit dysregulatrd methylation in rheumatoid arthritis T reg cells. Eur J Immunol. 2014;44:2668-78 DOI: 10.1002/eji.201444453
  • Van Nies JA, Gaujoux-Viala C, Tsonaka R, et al. When does the therapeutic window of opportunity in rheumatoid arthritis close? A study in two early RA cohorts. Ann Rheum Dis. 2014;73 Suppl 2 DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-eular.5266
  • Cronstein BN. Low-dose methotrexate: A mainstay in the treatment of rheumatoid arthritis. Pharmacol Rev. 2005;57(2):163-72 DOI: 10.1124/pr.57.2.3
  • Cronstein BN, Eberle MA, Gruber HE, Levin RI. Methotrexate inhibits neutrophil function by stimulating adenosine release from connective tissue cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88(6):2441- DOI: 10.1073/pnas.88.6.2441
  • Deaglio S, Dwyer KM, Gao W, et al. Adenosine generation catalyzed by CD39 and CD73 expressed on regulatory T cells mediates immune suppression. J Exp Med. 2007;204(6):1257-65 DOI: 10.1084/jem.20062512
  • Montesinos MC, Yap JS, Desai A, et al. Reversal of the antiinflammatory effects of methotrexate by the nonselective adenosine receptor antagonists theophylline and caffeine: Evidence that the antiinflammatory effects of methotrexate are mediated via multiple adenosine receptors in rat adjuvant arthritis. Arthritis Rheum. 2000;43(3):656-63. doi: 10.1002/1529-0131(200003)43:33.0.C0;2-H
  • Nesher G, Mates M, Zevin S. Effect of caffeine consumption on efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48(2):571-2 DOI: 10.1002/art.10766
  • Montesinos MC, Takedachi M, Thompson LF, et al. The antiinflammatory mechanism of methotrexate depends on extracellular conversion of adenine nucleotides to adenosine by ecto-5’-nucleotidase: findings in a study of ecto-5’-nucleotidase genedeficient mice. Arthritis Rheum. 2007;56(5):1440-5 DOI: 10.1002/art.22643
  • Sitkovsky MV, Ohta A. The ‘danger’ sensors that STOP the immune response: The A2 adenosine receptors? Trends Immunol. 2005;26(6):299-304 DOI: 10.1016/j.it.2005.04.004
  • Hasko G, Linden J, Cronstein B, Pacher P. Adenosine receptors: therapeutic aspects for inflammatory and immune diseases. Nat Rev Drug Discov. 2008;7(9):759-70 DOI: 10.1038/nrd2638
  • Hasko G, Cronstein BN. Adenosine: An endogenous regulator of innate immunity. Trends Immunol. 2004; 25(1):33-9 DOI: 10.1016/j.it.2003.11.003
  • Carregaro V, Sa-Nunes A, Cunha TM, et al. Nucleosides from Phlebotomus papatasi salivary gland ameliorate murine collagen-induced arthritis by impairing dendritic cell functions. J Immunol. 2011;187(8):4347-59 DOI: 10.4049/jim-munol.1003404
  • Li L, Huang L, Ye H, et al. Dendritic cells tolerized with adenosine A2AR agonist attenuate acute kidney injury. J Clin Invest.2012;122(11):3931-42 DOI: 10.1172/JCI63170
Еще
QR-код для установки приложения SciUp Наведите камеру и скачайте бесплатное приложение SciUp