Динамика уровня маркера острого повреждения почек KIM-1 в моче онкологических больных, получающих химиотерапию с цисплатином

Химиотерапия (ХТ) относится к базовым методам лечения онкологических больных. Производные платины (цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин) входят во многие современные схемы ХТ и применяются в неоадъювантном, адъювантном и лечебном режимах при различных злокачественных опухолях [1]. Цисплатин (цис-диамминдихлорплатина [II]) – наиболее широко используемый противоопухолевый препарат этого класса [2]. Одним из серьезных дозолимитирующих факторов его применения является нефротоксичность [3].

Развитие нефротоксичности приводит к необходимости уменьшения дозы препарата или полного отказа от его использования, что негативным образом может отразиться на эффективности лечения. Кроме того, дисфункция почек снижает качество жизни больных и ухудшает общий прогноз. Поэтому раннее выявление и своевременная коррекция почечных нарушений у больных, получающих ХТ, важны для обеспечения наилучших результатов противоопухолевого лечения. Все это диктует необходимость пристального контроля почечной функции у больных, которые получают ХТ, включающую препараты платины.

Рутинные показатели нарушения функции почек – снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), возрастание концентрации креатинина и мочевины в крови, а также протеинурия – выявляются лишь спустя сравнительно большой срок (до 10 дней) после нефротоксического воздействия, т. е. являются поздними индикаторами цисплатин-индуцированной нефротоксичности [4, 5]. Кроме того, существенные изменения этих показателей происходят при значительной степени повреждения почек (снижение функции на 50 % и более). Следовательно, необходимо внедрение в клиническую практику новых маркеров, информативных для раннего и надежного выявления нарушения функции почек в процессе химиотерапии.

При подборе маркеров цисплатин-индуциро-ванной нефротоксичности следует учитывать, что цисплатин аккумулируется в основном в эпителии проксимальных почечных канальцев, что приводит к повреждению и гибели эпителиальных клеток и, как результат, к нарушению функции почек [6]. Одной из молекул, претендующих на роль раннего маркера повреждения почек, является KIM-1 (kidney injury molecule 1) – трансмембранный гликопротеин, который в ткани нормальной почки синтезируется в эпителии проксимальных почечных канальцев в следовых количествах и присутствует в моче в низкой концентрации. Содержание KIM-1 в моче (uKIM-1) увеличивается при остром повреждении почек (ОПП) и хронической почечной недостаточности различной этиологии [7]. Среди потенциальных биологических маркеров ОПП увеличение уровня uKIM-1 расценивают как наиболее ранний показатель повреждения проксимальных отделов нефрона [8–10].

В ряде исследований показано, что у больных, получающих цисплатин-содержащую ХТ, повышение уровня uKIM-1 наблюдается уже в первые дни после введения цитостатика [11–18]. Также выявлена достоверная корреляция между возрастанием концентрации uKIM-1 и развитием у больных ОПП [11, 12, 14, 15, 18]. Однако эти исследования в большинстве своем были ограничены определением уровня uKIM-1 при первом и однократном введении противоопухолевых препаратов. Кроме того, опубликованные результаты отличаются по срокам наблюдения и демонстрируют разную динамику uKIM-1, а оценка авторами клинической значимости этого показателя неоднозначна. Вследствие этого критерии для оценки KIM-1 как маркера цисплатин-опосредованной нефротоксичности пока не разработаны.

Цель исследования – оценить динамику uKIM-1 у онкологических больных, получающих ХТ с высоким риском побочного нефротоксического действия на протяжении всего цикла противоопухолевого лекарственного лечения.

Материал и методы

В исследование включены пациенты, получавшие ХТ в МНИОИ им. П.А. Герцена в 2021–22 гг. Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России (Протокол № 659 от 5 февраля 2021 г.). Критериями включения являлись: возраст старше 18 лет; общее состояние по шкале Карновского более 70 %; первая линия лекарственного противоопухолевого лечения.

Согласно утвержденным клиническим рекомендациям для каждого вида опухоли, 16 больных получали ХТ, содержащую цисплатин (схема TPF – 5 больных, TP – 6, TP + цетуксимаб – 2, EP – 1, TIP/TF – 1, АР – 1); у 3 больных схема терапии включала оксалиплатин (FLOT – 2, FOLFOX – 1). Разовая доза цисплатина у большинства пациентов составляла 75 мг/м2 и варьировала от 70 мг/м2 (режим EP) до 120 мг/м2 (режим АР). Дополнительно все больные получали профилактическую терапию: гидратацию (внутривенные инфузии 5 % раствора глюкозы и 0,9 % раствора хлорида натрия за 12–24 ч до введения цисплатина), дексаметазон и филграстим по показаниям. Все участники были проинформированы о протоколе исследования и заполнили форму информированного согласия. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом МНИОИ им. П.А. Герцена.

Образцы утренней мочи для определения уровня uKIM-1 получали в день начала каждого цикла ХТ (до введения цитостатиков) и на следующий день, т.е. через 1 сут после введения. Содержание uKIM-1 (нг/мл) определяли иммуноферментным методом с использованием тест-системы EnzoLife Sciences KIM-1 ELISA (США). Преаналитическая подготовка мочи включала ее центрифугирование при 3000 g в течение 15 мин. Измерение оптической плотности в пробах проводили на иммунологическом анализаторе Multiscan EX (Thermo Electron, Instrument Co., LTD, Китай). Линейный участок калибровочной кривой соответствовал диапазону концентраций uKIM-1 от 1,279 х 10^-3нг/мл до 0,5 нг/мл. Если измеренный уровень uKIM-1 превосходил 0,5 нг/мл, мочу разводили специальным буфером и анализ повторяли. Концентрацию uKIM-1 нормировали на концентрацию в моче креатинина (uCr). Содержание uCr (мг/мл) определяли на биохимическом автоматическом анализаторе AU680 (Beckman Coulter,Inc, США). Если анализ не проводили в течение суток после получения образца биологического материала, то мочу аликвотировали и замораживали при 80 °С. Срок хранения образцов не превышал 3 мес.

Величины uKIM-1, нормированного на креатинин мочи, характерные для нормы, установлены нами ранее при исследовании мочи 56 здоровых лиц [19]: интервал вариации показателя составил 0,1–3,4 нг/мгuCr, медиана и величины 1 и 3-го квартилей – 0,8 (0,5; 1,2) нг/мгuCr. При оценке изменения величин показателя у индивидуальных больных в динамике, принимая во внимание аналитическую точность используемых методов и воспроизводимость результатов анализа, значимым считали увеличение или снижение уровня uKIM-1 не менее чем на 0,5 нг/мгuCr.

Перед каждым циклом ХТ больным выполняли общепринятый комплекс исследований крови и мочи, в том числе биохимический анализ крови с определением концентрации креатинина (sCr, мкмоль/л) и мочевины (ммоль/л). В ходе анализа результатов учитывали данные рутинных клинических лабораторных исследований через 2–3 мес после окончания курсов ХТ. При оценке уровня sCr использовали следующие референсные значения: 58,0–96,0 мкмоль/л для женщин и 72,0–127,0 мкмоль/л для мужчин. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ, мл/мин/1,73 м2) рассчитывали по формуле CKD-EPI [20] с использованием online-калькулятора [21]. Признаком поражения почек, согласно рекомендациям KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), считали увеличение концентрации sCr более чем на 26,5 мкмоль/л либо на 50 % и более по сравнению с исходным уровнем показателя [22].

Для характеристики распределения показателей в группах использовали базовые статистические характеристики. Отличия между группами оценивали с применением непараметрических инструментов анализа: U-критерия Манна–Уитни, χ ²-критерия Пирсона или точного критерия Фишера. Сравнение парных показателей в зависимых группах наблюдений проводили с использованием критерия Вилкоксона для связанных выборок. Статистические расчеты выполняли при помощи программы Statistica 10 (StatSoft. Inc., США).

Результаты

До начала лечения лабораторные показатели функционального состояния почек (sCr и СКФ) у пациентов находились в пределах референсных значений, соответствующих возрасту и полу, что свидетельствует об отсутствии явных признаков нарушения почечной функции. Достоверных различий по трем показателям (sCr, СКФ и uKIM-1) в подгруппах больных, которым запланированы схемы ХТ с цисплатином и без него, не установлено (табл. 1).

На протяжении всего времени наблюдения на фоне ХТ и после завершения комбинированного лечения абсолютные значения sCr у всех пациентов претерпевали определенные колебания, которые у половины больных (n=10; 52,6 %) не превышали 10 % от исходного уровня, не выходили за пределы референсных значений и сохранялись в этих пределах через 2–3 мес после химиотерапии (табл. 2). У 6 (31,6 %) больных наблюдались снижение уровня sCr более чем на 10 % после первого введения цитостатиков и постепенное восстановление значений показателя после завершения лечения (табл. 2). У 2 (10,5 %) пациентов после первого цикла ХТ отмечено умеренное повышение уровня sCr (на 23–26 %), далее – снижение показателя к началу

Таблица 1/Table 1

Показатели функционального состояния почек и уровень uKIM-1 у больных до начала химиотерапии

Parameters of renal function and uKIM-1 levels in patients before chemotherapy

	sCr, мкмоль/л/	СКФ, мл/мин/1,73 м2/	uKIM-1, нг/мг /
Планируемые схемы химиотерапии (число больных)/	sCr mcmol/L	eGFR ml/min/173 m2	uKIM-1, ng/mg
Planned chemotherapy regimens (number of patients)	ME (Q1; Q3); Мин – Макс/ME (Q1;		Q3); Min – Max

Содержащие цисплатин (n=16)/ Cisplatin-based (n=16)	92 (81; 99) 52–109	81 (72; 94) 61–137	2,6 (2,0; 3,4) 0,2–6,8
Не содержащие цисплатин (n=3)/	74 (68; 75)	100 (97; 103)	2,0 (0,6; 4,1)
Do not include cisplatin (n=3)	61–89	93–105	0,4–12,9
Всего (n=19)/Total (n=19)	88 (74; 98) 52–109	82 (73; 100) 61–137	2,3 (1,8; 3,9) 0,2–12,9

Примечание: sCr – уровень креатинина в сыворотке крови; СКФ – скорость клубочковой фильтрации (по формуле CKD-EPI); МЕ – медиана; Q1 и Q3 – 1 и 3-й квартили соответственно; Мин – Макс – интервал вариаций показателей.

Note: sCr – serum creatinine level; eGFR – estimated glomerular filtration rate calculated by the CKD-EPI equation; ME – median; Q1 and Q3 – the 1st and the 3rd quartiles, respectively; Min – Max – interval of variations.

Таблица 2/Table 2

Динамика уровня креатинина крови (sCr) у больных на фоне химиотерапии

Changes in blood creatinine (sCr) levels in patients undergoing chemotherapy

Группа наблюдений/ Group Число больных/ Number of patients sCr (относительные величины, %)/sCr (arbitrary units, %) Перед 1-м циклом/ Before the 1st cycle Перед 2-м циклом/ Before the 2nd cycle Перед 3-м циклом/ Before the 3rd cycle Через 2–3 мес после химиотерапии/ 2–3 months after chemotherapy 1 10 100 100,0 ± 5,1 101,1 ± 7,5 103,8 ± 9,6 2 6 100 85,2 ± 2,2 89,8 ± 7,2 96,0 ± 12,4 3 2 100 123; 126 87; 87 134; 121 4 1 100 154 155 154 третьего цикла, а после завершения комбинированного лечения sCR превышал исходный уровень на 21–37 % (табл. 2). У 1 больного (пациент К.; табл. 2, строка 4) после первого введения цитостатиков наблюдалось увеличение уровня sCr более чем на 50 %, что соответствует I стадии ОПП по критериям KDIGO.

Уровень uKIM-1 до начала лечения у значительной части пациентов был повышенным: медиана значений uKIM-1 составила 2,1 (1,4; 3,2) нг/мг , uCr что почти в 3 раза превышало медиану показателя у здоровых лиц (0,8 нг/мг_uCr). У 3 из 19 больных (15,8 %) uKIM-1 превышал верхнюю границу нормы – 3,4 нг/мг_uCr. Относительное количество случаев, в которых uKIM-1 превышал пороговый уровень 3,4 нг/мг_uCr, увеличивалось с каждым циклом. К началу 2-го цикла ХТ количество случаев с повышенным относительно нормы uKIM-1 возросло до 9 (47,4 %) и медиана показателя составила 3,2 (2,1; 5,2) нг/мг_uCr. К началу 3-го цикла uKIM-1 превышал верхнюю границу нормы у 12 больных (63,2 %), а медиана возросла до 4,9 (1,9; 6,5) нг/мг_uCr, превышая исходную величину в 2,3 раза (рис. 1). Отличия uKIM-1 от исходного уровня в общей группе больных статистически значимы.

Динамика изменения uKIM-1 для всей обследованной группы больных представлена на рис. 2. В большинстве наблюдений уровень uKIM-1 возрастал уже через 1 сут после введения цитостатиков, по сравнению с показателем до начала курса, и еще несколько увеличивался в промежутке времени до начала следующего цикла. Средний уровень sCr при этом сохранялся в пределах нормальных значений на всем протяжении ХТ (рис. 2). Практически не изменялись в процессе ХТ и средние уровни мочевины и СКФ (данные не представлены). Т. е. у подавляющего большинства больных на фоне 3 циклов ХТ не наблюдалось значимых изменений рутинно исследуемых лабораторных показателей, отражающих функциональное состояние почек.

Динамика uKIM-1 у больных, получающих схемы ХТ, содержащие и не содержащие цисплатин, различалась. Как видно из данных, представленных на рис. 3, при наличии цисплатина в схеме ХТ происходит постоянное увеличение uKIM-1, которое регистрируется уже через 1 сут после введения цитостатиков и далее незначительно возрастает к следующему циклу (рис. 3, кривая А). Средний уровень uKIM-1 в данной группе случаев за 3 цикла ХТ увеличился более чем втрое. При использовании схем ХТ, не включающих цисплатин, увеличения уровня uKIM-1 на фоне лечения не наблюдалось (рис. 3, кривая Б).

Анализ индивидуальных данных показал, что пациенты, получавшие цисплатин-содержащую ХТ, отличаются по частоте эпизодов повышения уровня uKIM-1 после введения цитостатиков, степени этого повышения, характеру изменения

Рис. 1. Уровни uKIM-1 перед курсами химиотерапии в общей группе больных. На диаграмме представлены медианы со значениями Q1 и Q3 (боксы), минимальное и максимальное значения показателя (усы);

р – уровень значимости отличий (U-критерий Манна–Уитни) Fig. 1. uKIM-1 levels before chemotherapy in the entire group of patients.

The diagram represents medians with Q1 and Q3 quartiles (boxes), the minimum and maximum values (whiskers); р-values were determined using Mann–Whitney U-test

10 1                            ■                            ■ г 100

О Ч-------------------------------------11-------L о

1-й/Ist            2-й /2nd            3-й/3rd

Циклы химиотерапии / Cycles of chemotherapy

Рис. 2. Уровни креатинина крови (sCr; квадраты) и uKIM-1 (кружки) в процессе химиотерапии в общей группе больных (n=19); светлые символы – до введения цитостатиков; черные символы – через 1 сут после введения цитостатиков; данные представлены в виде средних и величин стандартной ошибки среднего [ ± SE]

Fig. 2. Blood creatinine levels (sCr; squares) and uKIM-1 levels (circles) during chemotherapy in the entire group of patients (n=19); light symbols: before the administration of cytostatics; black symbols: one day after the administration of cytostatics; data are presented as means and standard error of the mean [ ± SE]

показателя между циклами ХТ и, как следствие, по общей динамике уровня uKIM-1 на фоне ХТ. Увеличение уровня uKIM-1 (на 0,6 нг/мгuCr и более) после первого введения цитостатиков выявлено у 10 (62,5 %) больных, после второго введения – у 11 (68,8 %), после третьего – у 12 (75,0 %) больных (рис. 4). В остальных случаях показатель возрастал незначительно или снижался. Обращало на себя внимание возрастание частоты эпизодов значительного (>10 нг/мгuCr) увеличения уровня uKIM-1 через сутки после начала очередного цикла лекарственного лечения с увеличением количества циклов (рис. 4), что может быть отражением нарастания степени поражения почечной паренхимы и субклинического повреждения почек.

В соответствии с критериями KDIGO одним из достаточных критериев ОПП является возрастание sCr более чем в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем. Этому критерию соответствует случай, указанный в строке 4 табл. 2, который мы проанализировали более детально.

Больной К., 60 лет, с диагнозом: Рак носоглотки III cтадии, сT4N3M0 на первом этапе лечения получил 3 цикла цисплатин-содержащей ХТ по схеме ТР (доцетаксел 60–75 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 с интервалом 3 нед). Уже после первого цикла ХТ у него зарегистрировано возрастание sCr с 67 до 103 мкмоль/л (в 1,54 раза), которое сохранялось и через 12 нед после завершения лечения (рис. 5). Формально sCr не превысил верхнюю границу нормы, но приблизился к ней. В то же время наблю-

Рис. 3. Изменение уровня uKIM-1 у больных в динамике в зависимости от вида химиотерапии (ХТ). Кривая

А (кружки) – больные (n=16), получающие цисплатин-содержащую ХТ (схемы TPF, TP, EP, AP, TIP); кривая В (квадраты) – больные (n=3), получающие ХТ по схемам, не содержащим цисплатин (FOLFOX, FLOT); светлые символы – до введения цитостатиков; черные символы – через 1 сут после введения цитостатиков; стрелками обозначены циклы ХТ; данные представлены в виде средних и стандартной ошибки среднего ( ± SE)

Fig. 3. Changes in the uKIM-1 levels depending on the type of hemotherapy (CT). Curve A (circles) – patients (n=16) receiving cisplatin-containing chemotherapy (TPF, TP, EP, AP, TIP regimens). Curve B (squares) – patients (n=3) receiving chemotherapy regimens without cisplatin (FOLFOX, FLOT).

Light symbols: before administration of cytostatics; black symbols: one day after administration of the cytostatic drugs; arrows indicate CT cycles; data are presented as means and standard error of the mean

( ± SE)

Рис. 4. Уровень uKIM-1 до (0) и через 1 сут (1) после введения цитостатиков у больных, получавших цисплатин-содержащую химиотерапию (ХТ). На диаграмме для каждого цикла ХТ отдельно представлены индивидуальные случаи, в которых у пациентов через 1 сут зарегистрировано увеличение uKIM-1 более чем на 0,5 нг/мгuCr (темные символы), и случаи, в которых показатель возрос менее чем на 0,5 нг/мгuCr, либо наблюдалось его снижение (светлые символы)

Fig. 4. uKIM-1 levels before (0) and one day after (1) administration of cytostatics in patients undergoing cisplatin-based chemotherapy (CT). The diagrams for each CT cycle separately show individual cases when uKIM-1 increased by more than 0.5 ng/mguCr (dark symbols) and cases when uKIM-1 increased by less than 0.5 ng/mguCr or decreased (light symbols)

Рис. 5. Уровни креатинина крови (квадраты) и uKIM-1 (кружки) в процессе химиотерапии (схема TPF) у больного К.; светлые символы – до введения цисплатина; черные символы – через 1 сут после введения цисплатина; стрелками обозначены циклы химиотерапии

Fig. 5. Blood creatinine levels (squares) and uKIM-1 levels (circles) during chemotherapy (TPF scheme) in patient K.; light symbols: before administration of cisplatin; black symbols: one day after administration of cisplatin; arrows indicate the chemotherapy cycles

далось снижение СКФ с 99 до 68 мл/мин/1,73 м2, т.е. приближение показателя к нижней границе нормы. В отличие от других пациентов у данного больного к началу 3-го цикла также отмечено нарастание концентрации мочевины в крови (от исходного 4,1 ммоль/л до 10,0 ммоль/л). Как было отмечено выше, по критериям KDIGO данный случай можно расценить как нераспознанную I стадию ОПП. Следует отметить, что исходно у этого пациента uKIM-1 вдвое превышал верхнюю границу нормы (6,8 нг/мгuCr), а в процессе 3 циклов ХТ возрос еще втрое – до 19,5 нг/мгuCr (рис. 5).

Анализ факторов, которые могут предсказать неблагоприятную динамику уровня uKIM-1 у больных на фоне ХТ и, как следствие, риск развития ОПП, показал следующее. Вероятность повышения uKIM-1 через сутки после введения цитостатиков в обследованной нами группе больных возрастала с увеличением значений показателя непосредственно перед очередным циклом лечения. Так, в случаях, когда до введения цитостатиков uKIM-1 не превышал 3,0 нг/мгuCr, значительного увеличения показателя после введения цитостатиков не наблюдалось (рис. 6), а когда uKIM-1 до введения цитостатиков варьировал в интервале от 3,1 до 6,0 нг/мгuCr зарегистрирован только 1 (5,6 %) такой эпизод. В группе наблюдений, когда уровень uKIM-1 до начала очередного цикла превышал 6,0 нг/мгuCr, значительное увеличение показателя (более чем на 6,0 нг/мгuCr) выявлено в 41,7 % случаев (рис. 6).

ш 100% q

I 3 80% -

§ ^ 60% - т t 40% -

2 2 20%

5 о% -

Повышение уровня uKIM-1 (нг/мгиСг) /uKIM-1 level increase (ng/mg„Cl)

■ >6,0

■ 3,1-6,0

■ 0,6-3,0

□ Нет / No uKIM-1 до введения цитостатиков (нг/мгиСг) I uKIM-1 before cytostatic drugs administration

Рис. 6. Изменение уровня uKIM-1 через 1 сут после введения цитостатиков в зависимости от значений показателя до начала очередного цикла химиотерапии (общий пул наблюдений по трем циклам лечения). По оси Х – интервалы вариации uKIM-1 (нг/мгuCr) и количество соответствующих случаев (n). Высота столбиков соответствует доле случаев (%), в которых уровень uKIM-1 не увеличивался, возрастал не более чем на 3,0 нг/мгuCr, на величину от 3,1 до 6,0 нг/мгuCrи более чем на 6,0 нг/мгuCr

Fig. 6. Changes in uKIM-1 levels one day after administration of the cytostatic drugs, depending on the value before the next injection (total pool of observations for three cycles of the treatment). X axis: the intervals of variation of uKIM-1 (ng/mguCr) and the number of corresponding cases (n). The height of the columns corresponds to the proportion of cases (%) in which the level of uKIM-1 did not increase, or increased by no more than 3.0 ng/mguCr, or increased by 3.1–6.0 ng/mguCr, or by more than 6.0 ng/mguCr

Коэффициенты ранговой корреляции по Спирмену между значениями uKIM-1 до введения цитостатиков и через сутки после начала ХТ составили 0,738 – для всей совокупности наблюдений, 0,245 – для случаев ХТ без цисплатина и 0,778 – при цисплатин-содержащей ХТ. Следовательно, исходно повышенный uKIM-1 указывает на высокую вероятность его роста в ранние сроки после введения цисплатина.

Частота эпизодов экстремального нарастания уровня uKIM-1 через сутки после введения цитостатических агентов при значениях показателя накануне лечения ниже или выше 6,0 нг/мгuCr значимо отличалась (1/45 vs 5/12 случаев; р<0,001, χ2-критерий Пирсона). Относительный риск (relative risk, RR) возникновения подобного эпизода в случаях, когда uKIM-1 у пациентов превышал 6,0 нг/мг , составил 18,8 (95 % ДИ 2,4–145,7; uCr p=0,0051). Таким образом, уровень uKIM-1 свыше 6,0 нг/мгuCr перед началом цикла ХТ с использованием цисплатина можно рассматривать как фактор высокого риска прогрессирующего повреждения почек после введения очередной дозы цитостатика.

Обсуждение

В нашем исследовании впервые представлены данные об изменении уровня uKIM-1, нормализованного на креатинин мочи (uKIM-1), на протяжении 3 последовательных циклов цисплатин-содержащей ХТ в сопоставлении с динамикой sCr. Полученные результаты в целом со- гласуются с данными литературы о том, что увеличение уровня uKIM-1 после введения цисплатина ассоциировано с признаками нарушения почечной функции у больных, получающих ХТ.

Цисплатин, как и другие соединения платины, преимущественно выводится из организма почками. По данным литературы, концентрация цисплатина в почечной паренхиме примерно в 5 раз превышает его уровень в крови [24]. Клетки эпителия проксимальных почечных канальцев экспрессируют мембранные транспортеры, способные захватывать цисплатин, что определяет их как основную тканевую нишу аккумуляции препарата [6]. Комбинированный механизм цисплатин-опосредованного повреждения ткани почек включает индукцию окислительного стресса, некроза и апоптоза в клетках проксимальных канальцев, токсическое воздействие на микрососудистое русло с последующим развитием ишемии, а также провокацию местной воспалительной реакции [6]. Следствием поражения почечного эпителия является развитие различного рода тубулопатий и тубулоинтерстициальных нефропатий [25].

Наблюдаемая в нашем исследовании динамика показателей соответствует описанной в литературе взаимосвязи между развитием цисплатин-индуцированного ОПП и повышением уровня KIM-1 в моче [23], а также согласуется с данными A. Maeda et al. [13], которые наблюдали нарастание уровня uKIM-1 у больных после введения цисплатины в отличие от пациентов, получавших другие противоопухолевые препараты.

Противоопухолевая ХТ является курсовым лечением, однако, как было отмечено выше, в большинстве опубликованных к настоящему времени исследований представлены данные об изменении уровня uKIM-1 до и после однократного введения цисплатина. Как показало наше исследование, такой подход, скорее всего, является недостаточно информативным для оценки потенциальной нефротоксичности лечения. По нашим данным, вариации уровня uKIM-1 в течение суток после первого введения противоопухолевых препаратов не отражают его дальнейшей динамики. Степень возрастания uKIM-1 увеличивается с каждым последующим введением цитостатических агентов как через 1 сут после очередной терапевтической процедуры, так и на протяжении всего лечения. Сходная тенденция описана B. George et al. [16] у больных, получавших цисплатин-содержащую терапию, при сравнении изменения уровня uKIM-1 на 3-и и 10-е сут после первого введения