Дисбаланс цитокинов и численность неклассических моноцитов в крови при сердечной недостаточности ишемического генеза

Погонченкова Д.А., Уразова О.И., Винс М.В., Пряхин А.С., Новицкий В.В. Дисбаланс цитокинов и численность неклассических моноцитов в крови при сердечной недостаточности ишемического генеза. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2020;24(1):45-53. http://

В.М. Шипулин, https://orcid. org/0000-0003-1956-0692 Д.А. Погонченкова, https://orcid. org/0000-0002-5903-3662

О.И. Уразова, А.С. Пряхин, https://orcid.

В.В. Новицкий, https://orcid. org/0000-0002-9577-8370 © В.М. Шипулин, С.П. Чумакова, Д.А. Погонченкова, О.И. Уразова, М.В. Винс, А.С. Пряхин, В.В. Новицкий, 2020

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является исходом многих заболеваний сердца [1]. При этом в 60% случаев она обусловлена ишемической болезнью сердца (ИБС), которая при кардио-мегалии и дилатации камер сердца обозначается как ишемическая кардиомиопатия (ИКМП) [2]. Последняя характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом и значительными трудностями в ее диагностике и лечении. Так, в продромальном периоде ишемическая кардиомиопатия не сопровождается яркими клиническими проявлениями, на более поздних этапах расценивается как ХСН и только при формировании кардиомегалии диагностируется как ИКМП [3]. Чрезвычайно важно, что патогенез ИКМП до конца не изучен. В литературе обсуждается роль макрофагов в патогенезе ИКМП, а именно в индукции апоптоза кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов и синтезе ими коллагенов с различными свойствами, в механизмах деградации интерстициального матрикса, а также в аутоиммунных процессах повреждения сердечной мышцы [4–6].

Тканевые макрофаги, как известно, дифференцируются из моноцитов крови, среди которых в последнее время идентифицированы неклассические клетки (моноциты с иммунофенотипом CD14+CD16+). Считается, что они обладают высоким аффинитетом к эндотелию и проявляют слабую фагоцитарную активность [6, 7], поэтому могут играть важную роль в атеросклеротическом поражении сосудов сердца и развитии ИКМП. В связи с тем, что дифференцировка моноцитов и макрофагов на различные субтипы определяется цитокиновым профилем внеклеточного матрикса [8, 9], содержание интерлейкинов (IL) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) в крови у больных ИБС с ИКМП могут влиять на численность неклассических моноцитов в циркуляции и детерминировать развитие данной патологии.

Таким образом, сходные патогенетические факторы развития ИБС и ИКМП, сопровождающихся гипоксией и активацией клеток моноцитарно-макрофагального ряда, в сочетании с нарушением продукции как провоспалительных (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α), так и противовоспалительных (IL-4, IL-10, IL-13) цитокинов [2, 10, 11], а также трудности диагностики, неблагоприятный прогноз и малоизученный патогенез ИКМП делают актуальным поиск диф- ференциальных диагностических признаков этих двух заболеваний, которые формируют комплекс симптомов хронической сердечной недостаточности.

Цель работы — оценить содержание неклассических моноцитов в крови во взаимосвязи с концентрацией провоспалительных (IL-1β, IL-6, TNF-α) и противовоспалительных (IL-4, IL-10, IL-13) цитокинов в плазме крови у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью, страдающих и не страдающих ишемической кардиомиопатией.

Методы

В исследовании участвовали 44 больных ИБС (все мужчины) со стенокардией напряжения II–IV функционального класса и недостаточностью кровообращения II–III функционального класса по классификация Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (англ. New York Heart Association, NYHA) и 14 практически здоровых доноров (все мужчины, средний возраст 58,56 ± 4,95 года), не имеющих заболеваний сердечно-сосудистой системы. Учитывая возраст обследуемых, мы допускали у группы контроля хроническую патологию других систем органов вне стадии обострения с частотой, аналогичной группам больных ИБС (табл. 1). Больным выполнялось коронарное шунтирование в сочетании с реконструкцией полости левого желудочка в условиях искусственного кровообращения. Пациенты с ИБС распределены на 2 группы: 18 человек в возрасте 57,67 ± 4,06 года, страдающих ИКМП (фракция выброса левого желудочка ≤40%, острый инфаркт миокарда или реваскуляризация, стеноз левой основной или проксимальной части левой нисходящей артерии либо двух или более эпикардиальных сосудов ≥75% [12]) и 26 человек в возрасте 59,2 ± 5,49 года, не страдающих ИКМП (фракция выброса левого желудочка >40%, острый инфаркт миокарда или реваскуляризация, стеноз коронарных сосудов любой локализации ≥75%). Возраст больных указан как среднее ± стандартное отклонение (как и все другие количественные характеристики в табл. 1); больных старше 70 лет исключали из исследования с целью сопоставимости выборок по возрасту, так как ИКМП страдают лица более молодого возраста, чем ИБС без ИКМП. Группы больных ИБС были сопоставимы по функциональному классу стенокардии и недостаточности кровообращения (табл. 1); все пациенты в анамнезе имели острый инфаркт миокарда. На дооперационном этапе больным ИБС обеих групп исследования проводилось сходное лечение лекарственными средствами: антиангинальная терапия с применением нитратов продленного действия, бета1-адре-ноблокаторов, блокаторов Ca2+-каналов, коррекция гемостаза путем назначения антиагрегантов и коррекция липидного обмена с использованием статинов. Премедикация и индукция в наркоз больных обеих групп исследования проводились аналогичным образом с использованием седативных и наркозных средств, наркотических анальгетиков и миорелаксантов (диазепама, кетамина, фентанила, промедола, пипекурония) в сопоставимых дозах.

Критериями исключения больных из исследования считали возраст старше 70 лет, аутоиммунное заболевание, аллергический процесс в стадии обострения, опухолевый процесс, гипопластическую и мегалобластную анемии, вирусный гепатит, сифилис, вирус иммунодефицита человека, курс лечения железосодержащими препаратами до операции, эритропоэтиновую или иммуносупрессивную терапию и острое инфекционное заболевание менее чем за 3 нед. до операции, а также отказ пациента от исследования.

Таблица 1 Показатели клинического статуса больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза, страдающих и не страдающих ишемической кардиомиопатией

Показатель	Больные ишемической болезнью сердца		Здоровые доноры
	без ишемической кардиомиопатии	с ишемической кардиомиопатией
Количество, n	26	18	14
	59,2 ± 5,49 р1 = 0,7343	57,67 ± 4,06
Возраст, лет		р , = 0,5066 р2 = 0,4883	58,56 ± 4,95
	29,13 ± 3,51 р1 = 0,5418	31,00 ± 3,79
Индекс массы тела, кг/м2		р1 = 0,3611 р2 = 0,7493	26,80 ± 2,74
Функциональный класс стенокардии напряжения	2,82 ± 0,45	2,94 ± 0,25 р2 = 0,6317	нет
Функциональный класс недостаточности кровообращения по NYHA	1,98 ± 0,63	2,17 ± 0,38 р2 = 0,5143	нет
Фракция выброса левого желудочка, %	63,77 ± 6,94	37,02 ± 6,00 р2 = 0,0000	не определялась
Гипертоническая болезнь, %	84,46 ± 6,27	66,67 ± 11,11 р2 = 0,1284	0
Сахарный диабет 2-го типа, %	23,08 ± 8,26 р1 = 0,3870	16,67 ± 8,79 р1 = 0,6128 р2 = 0,7161	7,14 ± 6,88
Патология желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь, гастрит), %	84,62 ± 7,08 р1 = 0,4162	94,44 ± 5,40 р1 = 0,1420 р2 = 0,6337	71,43 ± 12,07
Заболевания печени и желчевыводящих путей, %	30,77 ± 9,05 р1 = 0,4457	33,33 ± 11,11 р1 = 0,4122 р2 = 1,0000	14,29 ± 9,35
Заболевания мочевыделительной системы, %	50,00 ± 9,81 р1 = 0,1010	44,44 ± 11,71 р1 = 0,2656 р2 = 0,6767	21,43 ± 10,87
Заболевания легких, %	11,54 ± 6,27 р1 = 0,9999	33,33 ± 11,11 р1 = 0,1037 р2 = 0,1284	7,14 ± 6,88

Примечание. Среднее и стандартное отклонение; для частот — выборочная доля и средняя ошибка; р₁ — уровень статистической значимости различий показателей по сравнению со здоровыми донорами, р₂— между больными ишемической болезнью сердца с ишемической кардиомиопатией и без ишемической кардиомиопатии

В забранной натощак до операции перед индукцией в наркоз гепаринизированной (25 МЕ/мл) венозной крови у здоровых доноров и больных обеих групп определяли относительное содержание неклассических (CD14+CD16+) моноцитов методом проточной цитометрии (цитофлуориметр Accuri С6, BD Biosciens, США), принимая за 100% все клетки, положительные по CD14. Иммунофенотипиро-вание моноцитов проводили в цельной крови после предварительного цитолиза эритроцитов при добавлении лизирующего раствора (BD Biosciens, США). С целью идентификации субпопуляций моноцитов крови использовали моноклональные антитела CD14-FITC и CD16-PE (BD Biosciens, США), согласно методическим рекомендациям, изложенным в соответствующих инструкциях производителя. Содержание цитокинов IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10,

IL-13 и TNF-α в плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа с помощью наборов «Интерлейкин-1бета-ИФА-БЕСТ», «Интерлейкин-4-ИФА-БЕСТ», «Интерлейкин-6-ИФА-БЕСТ», «Интер-лейкин-10-ИФА-БЕСТ», «альфа-ФНО-ИФА-БЭСТ» (АО «Вектор-Бест», Новосибирск, Россия) и Human IL-13 Platinum ELISA (eBioscience, Австрия).

Статистический анализ

Статистический анализ данных выполнен с помощью программы Statistica 10.0. При статистическом описании результатов исследования для количественных признаков вычисляли медиану, 1-й и 3-й квартили; для частот встречаемости признака в группах рассчитывали выборочную долю и среднюю ошибку выборочной доли. С целью проверки нулевой гипотезы при сравнении количественных

Таблица 2 Содержание цитокинов и неклассических моноцитов в крови у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза, страдающих и не страдающих ишемической кардиомиопатией, Ме [Q1; Q3]

Показатель крови	Больные ишемической болезнью сердца		Здоровые доноры
	без ишемической кардиомиопатии	с ишемической кардиомиопатией
Концентрация IL-1β, пг/мл	2,54 [0,00; 3,19] р1 = 0,4795	2,93 [0,04; 3,65] р1 = 0,2159 р2 = 0,9296	1,21 [0,00; 1,79]
Концентрация IL-4, пг/мл	0 [0,00; 0,00] р1 = 0,0067	0 [0,00; 0,00] р1 = 0,0067 р2= 1,0000	0,29 [0,08; 1,26]
Концентрация IL-6, пг/мл	2,20 [1,53; 4,95] р1 = 0,3657	2,01 [1,46; 2,76] р1 = 0,4214 р2 = 0,9476	1,58 [0,00; 2,14]
Концентрация IL-10, пг/мл	24,00 [23,00; 28,50] р1 = 0,8825	30,05 [24,75; 33,50] р1 = 0,0412 р2 = 0,1523	19,50 [18,00; 24,00]
Концентрация IL-13, пг/мл	0,60 [0,41; 0,82] р1 = 0,6207	0,82 [0,40; 0,95] р1 = 0,3428 р2 = 0,4485	0,50 [0,40; 0,75]
Концентрация TNF-α, пг/мл	1,16 [0,90; 2,37] р1 = 0,0492	2,23 [1,06; 7,12] р1 = 0,0358 р2 = 0,2643	0,46 [0,00; 0,83]
Содержание неклассических моноцитов CD14+CD16+, %	9,10 [6,02; 17,93] р1= 0,9999	5,05 [4,08; 6,58] р1 = 0,0094 р2 = 0,0348	10,07 [9,34; 13,84]

Примечание. р1 — уровень статистической значимости различий показателей по сравнению со здоровыми донорами, р2 — между больными ишемической болезнью сердца с ишемической кардиомиопатией и без ишемической кардиомиопатии признаков использовали критерий Манна – Уитни, для частот встречаемости признака в группах — точный критерий Фишера. Для оценки взаимосвязей между изучаемыми показателями рассчитывали коэффициент корреляции Спирмена. С целью выявления закономерности влияния изучаемых показателей на развитие ИКМП применяли многофакторную логистическую регрессию. Для изучения предсказательной ценности изучаемых параметров при верификации ИБС с ИКМП и ИБС без ИКМП проводили ROC-анализ, вычисляя площадь под ROC-кривой и ее доверительный интервал. Результаты статистического анализа считали достоверными при р<0,05.

Результаты

Анализ данных показал, что концентрация TNF-α в плазме крови у больных ИБС обеих групп исследования превышала показатели здоровых доноров с тенденцией к большим значениям у пациентов с ИКМП по сравнению с больными ИБС без ИКМП. При этом содержание IL-1β и IL-6 в крови пациентов варьировало в пределах нормы вне зависимости от ишемической кардиомиопатии (табл. 2).

Концентрация противовоспалительного цитокина IL-13 у больных обеих групп соответствовала норме, а содержание IL-4 было ниже границы чувствительности метода, что не отмечалось у здоровых доноров (табл. 2). Между тем, для концентрации IL-4 в крови были характерны высокие значения площади под ROC-кривой у больных ИБС по отношению к здоровым донорам (около 0,9 при нижней границе доверительного интервала более 0,5; табл. 3). Для цитокинов IL-1β, IL-6, TNF-α и IL-13 площадь под ROC-кривой варьировала около 0,6 и нижняя граница доверительного интервала не достигала предела 0,5 (табл. 3).

Характерными особенностями анализируемых параметров у больных ИКМП, в отличие от пациентов без данной патологии, были увеличение концентрации IL-10 в плазме крови и почти двукратное снижение численности неклассических моноцитов в кровотоке у больных ИКМП по отношению к аналогичным показателям у здоровых доноров (табл. 2). Кроме того, выявлялась отрицательная взаимосвязь плазменной концентрации IL-10 с численностью неклассических моноцитов в крови как у пациентов с ИКМП (r = -0,62; p<0,05), так и без ИКМП (r = -0,65; p<0,05). ROC-анализ продемонстрировал среднюю величину площади под ROC-кривой для плазменной концентрация IL-10 у больных ИКМП, по сравнению со здоровыми донорами, а численность неклассических моноцитов — высокую, по сравнению с больными ИБС без ИКМП, и очень высокую, по сравнению со здоровыми донорами (табл. 3).

Таблица 3 Результаты ROC-анализа показателей крови у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза (площадь под ROC-кривой и ее доверительный интервал)

Показатель в крови	Больные ишемической болезнью сердца без ишемической кардиомиопатии / здоровые доноры	Больные ишемической болезнью сердца с ишемической кардиомиопатией / здоровые доноры	Больные ишемической болезнью сердца с ишемической кардиомиопатией / без ишемической кардиомиопатии
Концентрация IL-1β	0,620 [0,333; 0,908]	0,604 [0,436; 0,772]	0,519 [0,243; 0,794]
Концентрация IL-4	0,917 [0,734; 1,000]	0,917 [0,734; 1,000]	0,665 [0,452; 0,878]
Концентрация IL-6	0,644 [0,378; 0,910]	0,629 [0,347; 0,911]	0,512 [0,260; 0,765]
Концентрация IL-10	0,531 [0,246; 0,815]	0,693 [0,521; 0,865]	0,665 [0,452; 0,878]
Концентрация IL-13	0,575 [0,291; 0,864]	0,643 [0,382; 0,904]	0,587 [0,371; 0,802]
Концентрация TNF-α	0,712 [0,428; 0,996]	0,598 [0,292; 0,904]	0,645 [0,409; 0,880]
Содержание неклассических моноцитов CD14+CD16+	0,520 [0,135; 0,905]	0,971 [0,886; 1,000]	0,886 [0,663; 1,000]

Обсуждение

Наше исследование выявило высокую концентрацию TNF-α при нормальном содержании IL-1β и IL-6 в плазме крови у больных ИБС обеих групп. Данный факт, наиболее вероятно, обусловлен ХСН, при которой клетки ишемизированных тканей способны синтезировать провоспалительные цитокины, особенно TNF-α, индуцированная гиперпродукция которого определяется даже при бессимптомной патологии [4]. Гипоксия непосредственно стимулирует наработку индуцируемого гипоксией фактора-1 и TNF-α в миокарде и других тканях организма, активирует моноциты/макрофаги, способные продуцировать ряд провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6 и др.), ферментов и прооксидантов, что усугубляет повреждение ишемизированных тканей [13].

Тенденцию к повышению содержания TNF-α в плазме крови у пациентов с ИКМП, по сравнению с больными ИБС без ИКМП, можно объяснить распространенным гипоксическим поражением миокарда при ИКМП в отличие от очаговой ишемии у больных ИБС без таковой [2, 3]. Концентрация TNF-α в крови при ХСН, согласно данным литературы, сильно варьирует от высоких показателей до 0, то есть ниже уровня чувствительности метода [1]. Последнее может быть обусловлено наличием в циркуляции растворимых рецепторов к TNF-α, которые связывают цитокин и затрудняют его определение. В некоторых случаях отсутствие положительного результата при измерении концентрации TNF-α в плазме крови путем иммуноферментного анализа не исключает гиперпродукцию этого цитокина in vivo [1]. С учетом этого и широкой вариативности концентрации TNF-α в крови, а также данных ROC-анализа предсказательная ценность измерения этого цитокина в крови для дифференциальной диагностики ИБС с ИКМП и без таковой представляется сомнительной.

Тот факт, что при ХСН не всегда отмечается повышение концентрации основных провоспалительных цитокинов в крови, согласуется с данными литературы: увеличение содержания IL-6 и IL-1β характерно только для тяжелых форм ХСН, а повышение уровня IL-6 обнаруживается в основном при острой декомпенсации сердечной недостаточности и быстро снижается при купировании [1]. Вероятно, эти закономерности объясняют соответствующее норме содержание IL-6 и IL-1β в крови у больных обеих групп исследования, которые страдали ХСН средней степени тяжести и находились в стабильном состоянии.

Системная воспалительная реакция при ИБС и ХСН характеризуется нарушением баланса про- и противовоспалительных цитокинов [10]. Действительно, содержание IL-4 в крови у обследованных пациентов обеих групп было ниже нормы, а концентрация IL-13 соответствовала таковой. Дефицит IL-4 при коронарном атеросклерозе отражает, по всей видимости, угнетение адаптивного иммунитета у больных ИБС, поскольку данный цитокин является классическим активатором Т-хелперов 2-го типа [14]. Следовательно, у больных ИБС вне зависимости от ИКМП нарушение баланса цитокинов в крови характеризуется избытком TNF-α при отсутствии IL-4 на фоне нормальных концентраций IL-1β, IL-6 и IL-13. Данный факт не позволяет рассматривать уровень этих цитокинов в системном кровотоке как дифференциальный признак одной из патологий, обе из которых сопровождаются ХСН, что согласуется с данными ROC-анализа. Для цитокинов IL-1β, IL-6, TNF-α и IL-13 площадь под ROC-кривой варьировала около 0,6 с границей доверительного интервала менее 0,5, свидетельствуя о слабой классификационной способности этих признаков. Данные цитокины не могут быть использованы для подтверждения диагноза ХСН, в отличие от концентрации IL-4, дефицит которого присущ больным ХСН, но не позволяет отличить ИБС с ИКМП от ИБС без ИКМП (при сравнении этих групп площадь под ROC-кривой варьировала около 0,6 и нижняя граница доверительного интервала не достигала предела 0,5).

Отличия в группах больных ИБС зарегистрированы только для содержания IL-10 и неклассических моноцитов в крови, недостаток которых определялся у пациентов с ИКМП при избытке IL-10, что не обнаруживалось у больных ИБС без ИКМП. Поскольку гиперпродукция IL-10 свойственна адаптации к долговременной гипоксии [15], избыток данного цитокина в крови у больных ИКМП, очевидно, обусловлен прогрессированием распространенной ишемии миокарда в отличие от очаговой ишемии при ИБС без ИКМП. Являясь противовоспалительным и иммуносупрессорным медиатором, IL-10 подавляет секрецию провоспалительных цитокинов и функцию макрофагов [14], что, вероятно, угнетает дифференцировку неклассических моноцитов. Это подтверждается отрицательной взаимосвязью плазменной концентрации IL-10 с численностью неклассических моноцитов в крови у пациентов как с ИКМП, так и без ИКМП. При этом у больных без ИКМП данная связь, очевидно, не реализовалась в изменение количества неклассических моноцитов, так как концентрация IL-10 в крови соответствовала норме. Не исключено, что дефицит в крови неклассических моноцитов, вследствие нарушения их дифференцировки у больных ИКМП, потенцируется усилением аккумуляции этих клеток в большом объеме ишемизированного миокарда при генерализованном гипоксическом поражении, где эти клетки созревают в макрофаги и участвуют в ремоделировании сердечной мышцы.

Важность оценки содержания IL-10 и неклассических моноцитов в крови для идентификации ИКМП подтверждается результатами ROC-анализа: плазменная концентрация IL-10 имеет среднюю (0,6–0,7) классификационную ценность для больных ИКМП по сравнению со здоровыми донорами, а численность неклассических моноцитов — высокую (0,8–0,9), по сравнению с больными ИБС без ИКМП, и очень высокую (более 0,9), по сравнению со здоровыми донорами. Иными словами, кроме функционального критерия ИКМП (снижение фракции выброса сердца), лабораторным признаком этого заболевания может служить повышение концентрации IL-10 при низком содержании неклассических моноцитов в крови у пациентов с коронарным атеросклерозом.

Считается, что неклассические моноциты взаимосвязаны с популяцией резидентных тканевых макрофагов, имеют выраженные антиген-презентирующие свойства, активно синтезируют IL-1β, обладают высоким аффинитетом к эндотелию, но проявляют слабую фагоцитарную активность [6, 7]. Их наиболее вероятной функцией в кровотоке является «патрулирование» эндотелия, так как неклассические моноциты способны элиминировать окисленные липиды, погибшие клетки и патогены с поверхности сосудистой стенки [16]. Следовательно, у больных ИКМП формируется дефицит моноцитов, способствующих очищению эндотелия. Неполноценность этого физиологического механизма протекции эндотелия предрасполагает к развитию ИКМП, вследствие фиксации липидов в стенке самых мелких коронарных артерий, которые обычно не поражаются атеросклерозом, поскольку в них отсутствуют высокие напряжения сдвига [17]. Так, вероятно, реализуется паттерн распространенного ишемического поражения миокарда при ИКМП с участием неклассических моноцитов.

Установленные в настоящем исследовании взаимосвязи могут стать основой разработки антицито-киновой коррекции численности неклассических моноцитов с помощью антител против IL-10 с целью профилактики ИКМП. Кроме того, результаты исследования носят и прикладное значение. Выявление избытка IL-10 при недостатке численности неклассических моноцитов в крови у больных с коронарным атеросклерозом может служить дополнительным (лабораторным) признаком ИКМП при снижении фракции выброса левого желудочка менее 40% или фактором риска развития таковой при сохранной фракции выброса, что поможет идентифицировать группу больных, предрасположенных к ИКМП, и установить за ними динамическое наблюдение.

Ограничения

Ограничения исследования могут быть связаны с клиническим статусом больных, которые были обследованы накануне операции, то есть при достаточно значимой коронарной патологии, требующей хирургического лечения. Кроме того, отсутствие достоверных отличий по содержанию IL-10 в крови между больными ИБС с ИКМП и без таковой может объясняться небольшим числом обследованных пациентов с ИКМП, что обусловлено редкой встречаемостью заболевания, и при увеличении объема выборки отличия между группами больных ИБС по содержанию IL-10 могут стать статистически значимыми. Также ограничением является то, что выводы сделаны на основе однофакторного анализа.

Выводы

Таким образом, формирование ХСН средней степени тяжести вне зависимости от типа ишемического поражения миокарда характеризуется увеличением концентрации TNF-α и дефицитом IL-4 при нормальном содержании IL-1β, IL-6 и IL-13 в плазме крови. Дисбаланс цитокинов в крови у больных ИБС с преобладанием провоспалительного потенциала (избыток TNF-α) над противовоспалительным (недостаток IL-4) сочетается у больных ИКМП, в отличие от пациентов без данной патологии, с дефицитом неклассических моноцитов и профицитом IL-10 в крови, которые отрицательно коррелируют между собой. Следовательно, концентрация IL-10 и численность неклассических моноцитов в крови могут быть использованы для верификации диагно за ИКМП на ранних стадиях формирования и выяв- 10. ления пациентов с высоким риском болезни.