Диссеминированная меланома кожи (обзор литературы)

Диссеминированная меланома кожи относится к заболеванию, при котором эффективность большинства противоопухолевых препаратов хорошо изучена. В США для лечения IV стадии меланомы зарегистрирован дакарбазин (DTIC) и интерлейкин-2 (ИЛ-2). Кроме того, часто используются темозоломид-пролекарство DTIC, интерферон-альфа как в монорежиме, так и в комбинированной терапии [26]. Предшествующие клинические исследования дакарбазина (в виде монотерапии и в составе полихимиотерапии) при распространенной меланоме показали минимальную или умеренную противоопухолевую активность [11, 15, 17, 27, 53, 63, 64].

Достаточно невысокая эффективность имеющихся лекарственных препаратов побудила к поиску новых лекарственных средств для лечения генерализованных форм меланомы кожи. Начали внедряться комбинированные методы, включающие различные режимы полихимиотерапии, химиотерапии в комбинации с иммунотерапией (интерферон-альфа {ИФ}

± интерлейкин-2 {ИЛ-2}), т.е. так называемой биохимиотерапии. Проведено несколько рандомизированных исследований, сравнивающих результаты химиотерапии и ее комбинации с иммунотерапией (ИФ ± ИЛ-2). Несмотря на противоречивость полученных данных, была отмечена большая эффективность биохимиотерапии. Рядом зарубежных ученых у больных с метастатической меланомой оценена эффективность сочетанной химиотерапии и интерферона-альфа (ИФ) ± интерлейкина-2 (ИЛ-2) [54]. Ими был выполнен метаанализ всех клинических исследований, сравнивающих эффективность биохимиотерапии и химиотерапии. Оценены следующие показатели: частота частичных (ЧР) и полных регрессий (ПР), общая эффективность, т.е. суммарная частота полных и частичных регрессий (ОЭ), длительность регрессий, продолжительность жизни без прогрессирования, общая выживаемость (ОВ) и токсичность. В зависимости от вида иммунотерапии, проводимой в группе биохимиотерапии – только ИФ или комбинации ИФ и ИЛ-2, – клинические исследования при анализе были разделены на две соответствующие подгруппы. Проанализировано 18 рандомизированных исследований, в 11 из которых проводилась химиотерапия ± ИФ, в 7 – химиотерапия ± ИФ и ИЛ-2. В этих исследованиях участвовали более 2600 больных, при этом зарегистрировано 555 эффектов и 2039 летальных исходов. В группе биохимиотерапии отмечалось явное превосходство по частоте ЧР (отношение шансов {ОШ} 0,66; 95 % доверительный интервал {ДИ} 0,53–0,82; р=0,0001); ПР (ОШ 0,50; 95 % ДИ 0,35–0,73; р=0,0003) и ОЭ (ОШ 0,59; 95 % ДИ 0,49–0,72; р<0,00001) по сравнению с группой химиотерапии. Общая эффективность оказалась высокой как для подгруппы ИФ (ОШ 0,60; 95 % ДИ 0,46–0,79; р=0,0002), так и для подгруппы ИФ+ИЛ-2 (ОШ 0,58; 95 % ДИ 0,44–0,77; р=0,0001). Однако при сравнении результатов по показателю общей выживаемости (ОВ) (ОШ 0,99; 95 % ДИ 0,91–1,08; р=0,9) в связи с неоднородностью лечебного эффекта в отдельных клинических группах (р=0,006) различия были недостоверными. Данные этого метаанализа представляют исчерпывающую сводку и свидетельствуют о том, что биохимиотерапия отчётливо увеличивает частоту регрессий, но не приводит, как оказалось, к улучшению выживаемости.

Результаты III фазы испытаний с IL2 (и IFN) с различными режимами в сравнении с химиотерапией при метастатической меланоме (таблица) наглядно демонстрируют необходимость дополнительных исследований результативности комбинированных методов лечения метастатической меланомы, поскольку многие из режимов с применением таргетных препаратов и цитостатиков демонстрируют минимальный эффект или его отсутствие. Некоторые исследователи с целью увеличения эффективности пытались сочетать дакарбазин с таргетными препаратами. В подавляющем большинстве случаев меланом был активирован сигнальный путь Ras-Raf-MEK-ERK. Показано, что пролиферация и выживание клеток меланомы зависят от активации этого сигнального пути [19, 35, 36, 43, 66].

Сорафениб ингибирует активность киназы Raf in vitro и in vivo и обладает выраженной дозозависимой активностью в отношении опухолей человека, перевитых животным [66, 67]. Эффективность монотерапии сорафенибом при распространённой меланоме низка, однако применение комбинации сорафениба и дакарбазина в исследованиях I фазы и открытых исследованиях II фазы сопровождалось умеренными токсическими явлениями и обнадёживающим противоопухолевым эффектом [28, 29, 30, 51].

Результаты III фазы испытаний различных режимов IL2 (и IFN) в сравнении с химиотерапией при метастатической меланоме

Таблица

Примечание: D – Дакарбазин; C – Цисплатин; V – Винбластин; B – BCNU; T – Тамоксифен; IFN – интерферон-альфа; IL2 –интерлейкин-2.

СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2011. №1 (43)

Для оценки безопасности и эффективности сорафениба и дакарбазина было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в рамках II фазы, в задачу которого входила оценка эффективности и безопасности у больных с распространенной меланомой, не получавших ранее химиотерапии [18]. В многоцентровое исследование вошли больные с III (нерезектабельной) и IV стадиями меланомы, не лечившиеся ранее химиотерапевтическими препаратами. Всего был включён 101 больной, из них 50 получали плацебо + дакарба-зин, а 51 – сорафениб + дакарбазин. В 1-й день каждого 21-дневного цикла больные получали дакарбазин в/в в дозе 1000 мг/м2; максимальное число циклов составляло 16. Сорафениб 400 мг или плацебо назначали внутрь 2 раза в день непрерывно. Основным изучаемым показателем служила продолжительность жизни без прогрессирования, которую оценивал независимый эксперт. Дополнительные показатели: время до прогрессирования, частота противоопухолевого эффекта и общая выживаемость. В предшествующих исследованиях эффективности дакарбази-на в монорежиме медиана продолжительности жизни до прогрессирования варьировала от 1,5 до 1,6 мес [11, 53]. Медиана продолжительности жизни без прогрессирования в группе сорафениб + дакарбазин – 11,7 нед (отношение рисков (ОР) 0,665; р=0,068). В группе сорафениб + дакарбазин отмечено статистически значимое увеличение 6- и 9-месячной выживаемости без прогрессирования и времени до прогрессирования (21,1 против 11,7 нед; ОР 0,619). Разницы в общей продолжительности жизни не выявлено (медиана этого показателя в группе сорафениб + дакарбазин составила 45,6 нед, в группе плацебо + дакарбазин – 51,3 нед; ОР 1,022). Комбинация сорафениба и дакарбазина хорошо переносилась больными с распространённой меланомой, токсические явления успешно поддавались коррекции, а ее применение вело к обнадёживающему увеличению продолжительности жизни без прогрессирования.

Зарубежными исследователями проводится исследование III фазы с целью оценки эффективности терапии первой и второй линии комбинации цитостатиков и сорафаниба, ингибитора тирозинкиназы, B-raf, обладающего важной способностью ингибировать пути передачи сигналов в рецепторах 2-го типа фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2) [33]. Несколько клинических исследований II фазы посвящено использованию таргетных препаратов, ингибирующих действие PDGF (продуцируемый тромбоцитами фактор роста клеток эндотелия) и VEGF, гиперэспрессия которых характерна для меланомы. Было показано, что иматиниб, ингибитор рецепторов PDGF-b, при использовании в монорежиме у больных диссеминированной меланомой не эффективен. Эффективность бевацизумаба, моноклонального антитела к VEGF-A, в этой популяции больных также была незначительна [14]. В настоящее время продолжается клиническое исследование II фазы, в котором оценивается эффективность комбинации этих препаратов. Тем не менее значение ангиогенеза в качестве цели для таргетной терапии при меланоме остаётся неясным.

Целесообразность комбинации ингибиторов ангиогенеза и ингибиторов других сигнальных каскадов с цитостатиками и иммуномодуляторами, по мнению исследователей, нуждается в дальнейшем изучении [2]. Низкой оказалась и эффективность Эрлотиниба в режиме монотерапии у больных диссеминированной меланомой кожи. Стабилизация заболевания продолжительностью до 8 нед достигнута в 4 из 14 наблюдений и у 2 больных – более 6 мес. Медиана времени до прогрессирования составила 60 (35–365) дней. Хотя в группе больных со стабилизацией заболевания медиана времени до прогрессирования составила 192,5 дня, а пациенты хорошо переносили лечение, продолжение исследований по оценке эффективности эрлотиниба в монорежиме при диссеминированной меланоме авторы сочли нецелесообразным [2, 68].

Меланома уже давно приковывает к себе внимание иммунологов и считается опухолью с выраженной иммуногенностью. Благодаря этим представлениям был разработан ряд препаратов для иммунотерапии: гаптенилированные аутологичные клетки [13], аллогенные клетки [39], ганглиозиды [16], раково-тестикулярные антигены [41, 65], антигены дифференцировки [21, 52], изменённые антигены дифференцировки [58] и комплексы белков теплового шока (БТШ) с пептидами [12]. Было показано, что боль- шинство способов иммунотерапии приводит к возникновению гуморального или Т-клеточного иммунитета, а большая часть этих способов дает некоторый клинический эффект. Корреляцию между иммунным ответом и клинической активностью установить достаточно трудно, частично из-за малого числа случаев отчётливой клинической активности. В рамках исследований III фазы изучено несколько подходов к лечению IV стадии меланомы, но доказательств их эффективности не получено.

В одном из ранних нерандомизированных исследований адъювантная терапия с использованием 3 линий аллогенных меланомных клеток в комбинации с БЦЖ привела к увеличению общей выживаемости больных IV стадией меланомы, подвергшихся полному хирургическому удалению всех опухолевых очагов (49 % по сравнению с 37 % в группе наблюдения) [40]. Однако проведенное в дальнейшем исследование III фазы не показало преимуществ в выживаемости у таких пациентов по сравнению с контрольной группой, получавших только БЦЖ [32]. Предпринимались попытки использовать с целью противоопухолевой иммунизации генетически модифицированные опухолевые клетки, в геном которых интегрировались гены, ответственные за синтез цитокинов, стимулирующих иммунный ответ. Эксперименты на животных показали, что опухолевые клетки меланомы, содержащие ген, кодирующий гранулоцитарно-макрофогальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), обладают гораздо более выраженной способностью препятствовать последующей инокуляции меланомных клеток с неизмененным генотипом [1, 23]. Таким образом, данные предварительных исследований не противоречат предположению о возможной клинической эффективности вакцин, получаемых из опухолевых клеток (особенно аутологичных). Однако для доказательства или опровержения терапевтической эффективности подобных вакцин требуется проведение больших по объему исследований.

В настоящее время в рамках клинических исследований изучается эффективность про-тивомеланомных вакцин, используемых как профилактически у хирургически излеченных больных для снижения риска развития метастазов, так и в случаях уже развившихся метастазов для подавления их дальнейшего роста. В основе идеи создания вакцин лежит предположение о том, что таким образом можно стимулировать иммунный ответ против всех опухолевых клеток, присутствующих в организме. Вайтеспен – это первая и пока единственная лечебная вакцина на основе аутологичного опухолевого белка, эффективность которой была изучена в рандомизированном исследовании III фазы. Это открытое исследование проведено в 71 центре из разных стран мира. Была оценена противоопухолевая активность вайтеспена (выделенные из опухоли аутологичные комплексы белка теплового шока gp96 с пептидами) по показателю общей продолжительности жизни больных IV стадией меланомы. Анализ результатов лечения показал, что эффективность вайтеспена не имела статистически значимых отличий от результатов химиотерапии DTIC/темозоломид и/или интерлейкин-2 (ИЛ-2) и хирургического вмешательства [62]. Rosenberg S.A. et al. [56] было показано, что применение вакцин малоэффективно и не влияет на продолжительность жизни больных диссеминированной меланомой кожи. Korman A. et al. [49] высказали предположение о том, что применение анти-СTLA4 антител в монорежиме или в комбинации с цитокинами и вакцинами будет эффективно, вследствие изменений баланса между Т-хелперами и Т-супрессорами. Это может привести к изменению иммунного ответа и иммунного статуса у больных меланомой и вызывать регресс опухоли. Попытки усиления иммунного ответа при помощи дополнительного к вакцинации назначения иммуномодулирующих цитокинов (интерлейкина (ИЛ) – ИЛ-2) при лечении больных с диссеминированной меланомой привели к значительному увеличению частоты объективных ремиссий по сравнению с назначением только ИЛ-2. Однако подавляющее большинство достигнутых ремиссий было кратковременным [57]. Эффективность антител в монорежиме и в комбинациях с интерлейкином-2 и вакцинами оценивается в клинических исследованиях III фазы [5, 6, 24, 25, 34, 37, 47, 48]. Данные о результатах исследования к настоящему времени в доступной литературы отсутствуют.

В последние годы в рамках научно-технической программы «Разработка и внедрение в медицинскую практику новых методов и средств диагностики и лечения онкологических и других заболеваний» оценена динамика цитокинов Th1 и Th2 типов иммунного ответа в сыворотке крови у больных диссеминированной меланомой кожи на фоне вакцинотерапии аутологичными дендритными клетками, «нагруженными» опухолевым лизатом in vitro (методика разработана в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН). Дендритные клетки вводились пациентам внутрикожно в несколько точек (от 2 до 10) в непосредственной близости от регионарных лимфатических коллекторов. Однократная доза введения клеток составляла от 1,0 до 5,0х106 клеток, интервалы между вакцинациями 2–6 нед, кратность введения – до прогрессирования заболевания. В исследование было включено 53 пациента с регионарными и/или отдаленными метастазами, получающих вакцину в терапевтическом режиме в виде монотерапии. Большинству из них до начала вакцинотерапии проводилось интенсивное лекарственное лечение (химиотерапия, биохимиотерапия, иммунотерапия), на фоне которого отмечено прогрессирование заболевания, а также пациенты с той же распространенностью процесса после радикального хирургического вмешательства, после лечения в профилактическом режиме [3]. В ходе исследования отечественными исследователями было установлено нарушение продукции цитокинов у больных с диссеминированной меланомой. Достоверно низкое содержание IL-2, IL-12 и IFN-y и, напротив, высокие уровни IL-4 и IL-10 свидетельствовали, по их мнению, о существующем дисбалансе Th1/Th2 иммунного ответа и смещению его в сторону Th2 типа у больных диссеминированной меланомой. Выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем IL-10 и средним количеством дней до прогрессирования заболевания в терапевтической группе больных с аутологичной дендритной вакциной. Достоверных данных по изменению содержания IFN-y и IL-4 при сравнительном анализе по среднему количеству дней до прогрессирования заболевания не было выявлено [3].

Таким образом, представленные в обзоре результаты анализа современного состояния лекарственного лечения диссеминированной меланомы кожи свидетельствуют о том, что в последние годы интенсивно исследуются режимы иммунотерапии, биохимиотерапия, генно-инженерные аналоги вырабатываемых в организме человека биологически активных веществ, а также противоопухолевые вакцины, препараты генной терапии и другие. Однако многие из рандомизированных исследований слишком малы, чтобы дать клиническую оценку результативности по показателю увеличения продолжительности жизни. В настоящее время идет накопление данных, и вполне возможно, что можно надеяться на появление новых препаратов, которые улучшат результативность медикаментозного лечения больных с диссеминированной меланомой кожи.