Диссеминированный рак яичников: возможности хирургического лечения (обзор литературы)

Циторедуктивная операция имеет важное прогностическое значение в оценке эффективности лечения больных диссеминированным раком яичников (ДРЯ). Первые данные о проведении циторедуктивной операции при раке яичников были опубликованы J.V. Meigs в 1934 г. [21]. Однако хирургическое направление лечения ДРЯ на тот момент не получило широкого распространения ввиду неудовлетворительных отдаленных результатов, поскольку в то время не существовало цитостатических препаратов, применение которых позволило бы увеличить общую и безрецидивную выживаемость этой категории больных. Впервые клинический эффект от проведения циторедуктивных операций, улучшение отдаленных результатов и их зависимость от объема остаточной опухоли были показаны в 1975 г., что совпало с внедрением в практику онкологов препаратов платины [15]. Классификация циторедуктивных вмешательств в зависимости от объема остаточной опухоли была предложена P.H. Sugarbaker в 1999 г. и принята большинством онкологов (табл. 1) [28].

Кроме того, существует классификация GOG (Gynecologic Oncology Group), согласно которой выделяют оптимальные и субоптимальные циторедуктивные операции. Оптимальной циторедукции соответствует оперативное вмешательство с объемом остаточной опухоли менее 10 мм, субоптимальной – более 10 мм [31]. Минимальным объемом хирургического вмешательства у больных ДРЯ является тотальная абдоминальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоовариоэктомией, оментэктомия, при наличии муцинозной опухоли – аппендэктомия. Кроме того, при выполнении первичной циторедуктивной операции обязательным этапом вмешательства является хирургическое ста-дирование, включающее биопсию диафрагмальной поверхности брюшины, боковых каналов, тазовой брюшины, тотальную или селективную лимфаденэктомию тазовых и парааортальных лимфоузлов, 4 смыва из брюшной полости (диафрагмы, правого и левого боковых каналов, малого таза) [7].

Результаты ряда проспективных исследований, рассматривающих зависимость результатов противоопухолевой терапии больных распространенным раком яичников от объема остаточной опухоли, представлены в табл. 2. Большинством авторов установлено, что продолжительность жизни оперированных больных ДРЯ обратно пропорциональна размеру остаточной опухоли.

В 2006 г. были опубликованы результаты метаанализа 81 клинического исследования, включающего результаты лечения 6 885 больных раком яичников III–IV стадий, с проведением циторедуктивной операции и химиотерапии на основе препаратов платины. Показано, что при отсутствии макроскопически определяемой остаточной опухоли медиана выживаемости составляет 64 мес, от 1 до 50 мм – 30 мес, более 50 мм – 19 мес [2]. Также было отмечено, что в исследованиях, где доля оптимальных циторедукций составляла менее 25 %, медиана выживаемости соответствовала 22,7 мес, а при увеличении доли оперативных вмешательств без остаточной опухоли до 75 % этот показатель увеличивался до 33,9 мес.

В публикации, отражающей результаты проспективного исследования, в которое вошли 465 больных раком яичников IIIc стадии, получавшие лечение в объеме циторедуктивной операции, пациентки были разделены на 5 групп, сформированных в зависимости от объема остаточной опухоли: I – без определяемой остаточной опухоли, II – до 5 мм, III – от 6 до 10 мм, IV – от 10 до 20 мм, V – более 20 мм. Медиана выживаемости в сравниваемых группах составила 106, 66, 48, 33 и 34 мес соответственно [6]. Аналогичные данные получены и в другом крупном проспективном рандомизированном исследовании, в которое вошли 3 126 больных диссеминированным раком яичников. У больных без остаточной опухоли медиана выживаемости составила 99,1 мес, при остаточной опухоли 1–10 мм – 36,2 мес, более 10 мм – 29,6 мес [9]. Полученные данные наглядно свидетельствуют о зависимости результатов противоопухолевого лечения ДРЯ от характера циторедуктивной операции, даже при минимальных остаточных опухолях медиана выживаемости превышает чуть более 30 мес. Таким образом, у больных распространенным раком яичников при проведении циторедуктивной операции прогностически благоприятным фактором является выполнение максимальной циторедукции без остаточной опухоли [3, 9, 11, 14].

Лимфаденэктомия при хирургическом лечении диссеминированного рака яичников

Несмотря на определение минимального объема циторедуктивных операций при ДРЯ, продолжается активная дискуссия о целесообразности лимфаденэктомии. Показано, что даже при локализации процесса в малом тазу практически в 20 % наблюдается метастатическое поражение тазовых или парааортальных лимфоузлов, в то время как при III стадии процесса уже более чем в 81 % отмечаются вторичные изменения в регионарных лимфатических узлах, в том числе и при отсутствии их увеличения при пальпаторном

Таблица 1

Классификация циторедуктивных вмешательств (Completeness of Cytoreduction Score, CC)

СС-0	Макроскопически остаточная опухоль не определяется
CC-1	Остаточная опухоль общим размером менее 25 мм
CC-2	Остаточная опухоль общим размером от 25 до 50 мм
CC-3	Остаточная опухоль общим размером более 50 мм

Таблица 2

Зависимость медианы выживаемости (мес) больных Дря от объема остаточной опухоли по результатам рандомизированных исследований

Авторы	Стадия	Объем остаточной опухоли
		Микроскопическая	1–10 мм	>10 мм
Chi D.S. et al., 2006 [6]	IIIc	106	59	33
Wimberger P. et al., 2007 [32]	IIb–IV	73	37	31
Winter W.E. et al., 2007 [33]	III	72	42	35
Winter W.E. et al., 2008 [34]	IV	64	29	31
Vergote I. et al., 2010 [30]	IIIc–IV	45	32	25
Rauh-Hain J.A. et al., 2012 [26]	IV	72	32	20

исследовании во время операционной ревизии [16, 24].

В 2005 г. P.B. Panici et al. опубликовали результаты оценки эффективности лечения 216 больных раком яичников IIIb–IV ст. с использованием лимфаденэктомии. Контрольную группу составили 211 пациенток с аналогичной стадией процесса, которым проводилось удаление только увеличенных при пальпации лимфатических узлов. Уровень 5-летней безрецидивной выживаемости в основной группе составил 31,2 %, в контрольной – 21,6 %. Медиана до прогрессирования в основной и контрольной группах достигла 29,4 и 22,4 мес соответственно. Однако при анализе уровня 5-летней общей выживаемости и медианы выживаемости статистически значимых различий получено не было. Уровень 5-летней общей выживаемости в основной и контрольной группах составил 48,5 и 47 %, медиана выживаемости – 58,7 и 56,3 мес соответственно [25].

В 2007 г. J.K. Chan et al. завершили исследование, в котором проведен анализ отдаленных результатов лечения 13 918 больных раком яичников III–IV ст. в зависимости от объема выполненной лимфаденэктомии. Отмечено, что 5-летняя общая выживаемость коррелирует с количеством удаленных лимфоузлов. У больных без лимфаденэктомии она составила 26,1 %, при селективной биопсии 1 лимфатического узла – 35,2 %, от 2 до 5 – 42,6 %, от 6 до 10 – 48,4 %, от 11 до 20 – 47,5 %, более 20 лимфоузлов – 47,8 % (р<0,01). При анализе результатов лечения больных ДРЯ с IIIc стадией при наличии метастатического поражения регионарных лимфоузлов отмечены аналогичные результаты: при удалении 1 узла 5-летняя общая выживаемость составила 36,9 %, от 2 до 5 – 45 %, от 6 до 10 – 47,8 %, от 11 до 20 – 48,7 % и более 20 узлов – 51,1 % (р=0,023) [4].

В 2010 г. были представлены результаты статистического анализа трех проспективных рандомизированных клинических исследований Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR 3, 5, 7), рассматривающих эффективность лимфаденэктомии при лечении диссеминированного рака яичников. На основании результатов лечения 1 924 больных было сделано заключение, что лимфаденэктомия значимо повышала выживаемость при отсутствии макроскопических остаточных опухолей во время хирургического вмешательства. Медиана продолжительности жизни больных, перенесших операции с лимфаденэктомией и без нее, равнялась 103 и 84 мес, 5-летняя выживаемость – 67,4 и 59,2 % соответственно (p=0,0166). При небольших остаточных опухолях (до 10 мм) не отмечалось значимого влияния лимфаденэктомии на показатели общей выживаемости. В основной группе медиана выживаемости составила 39 мес, в контрольной – 35 мес (р=0,06) [10].

Таким образом, необходимо продолжать крупные рандомизированные исследования, посвященные вопросам лимфаденэктомии при оперативном лечении ДРЯ, для оценки ее значимости в качестве фактора прогноза отдаленных результатов лечения.

Комбинированные операции при диссеминированном раке яичников

Для достижения оптимальной циторедукции у больных ДРЯ в ряде случаев объем операции может быть расширен до комбинированного вмешательства. В 2010 г. были опубликованы результаты исследования A. Marszalek et al., в котором проанализированы результаты лечения 340 больных раком яичников III–IV ст. [20]. Установлено, что тотальная гистерэктомия была выполнена 44,7 % пациенток, субтотальная – 17,9 %, при этом в 82 % случаев она сочетались с сальпингоофорэктомией, в 82,4 % – с оментэктомией, в 6,6 % – с аппендэктомией, в 3 % – с резекцией кишки, в 10 % – с тазовой лимфаденэктомией, в 14,3 % – с парааор-тальной лимфаденэктомией, в 18 % – с тазовой и парааортальной лимфаденэктомией. Анализ периоперационных осложнений с использованием шкалы The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center surgical secondary events grading system показал, что осложнения 3–5-й степени наблюдались у 4 пациенток. В одном случае оперативное вмешательство осложнилось пневмотораксом, в 3 наблюдениях возникли послеоперационные осложнения. Двум больным потребовались повторные операции (в одном случае в связи с послеоперационным кровотечением, в другом – по поводу абсцесса брюшной полости), одна пациентка умерла на 18-е сут после циторедукции от полиорганной недостаточности на фоне двустороннего плеврита и паренхимальных метастазов в печень [5].

В исследовании, проведенном V.D. Mandato et al., проанализированы результаты комбинированных операций у 291 больной ДРЯ, выполненных в условиях крупных специализированных лечебных учреждений Италии [19]. Удельный вес пациенток с III и IV стадией составил 52,8 и 21 % соответственно. При оценке объема оперативного лечения отмечено, что гистерэктомия выполнена в 66,7 %, двусторонняя аднексэктомия – в 100 %, оментэктомия – в 63,2 %, аппендэктомия – в 20,8 %, тазовая лимфаденэктомия – в 34 %, парааортальная лимфаденэктомия – в 22,9 %, перитонэктомия – в 17,4 %, холецистэктомия – в 3,5 %, резекция кишки – в 13,9 %, спленэктомия – в 2,8 % случаев. Также был проанализирован характер циторедук- ции. В 20,1 % случаев не отмечалось остаточной опухоли, в 4,9 % случаев размер остаточной опухоли не превышал 1 см, в 16 % – был более 2 см, в 11,1 % – имелась остаточная опухоль, без указания ее размера, в остальных случаях в протоколе операции не было отмечено наличие или отсутствие остаточной опухоли.

При анализе результатов лечения 305 больных распространенным раком яичников в условиях 9 крупных онкологических центров Франции, которым выполнялась задняя эвисцерация малого таза, из них 273 (89,5 %) пациенткам – по поводу первичного ДРЯ, 32 (10,5 %) – по поводу рецидива процесса, было установлено, что у 82 (26,9 %) больных наблюдались послеоперационные осложнения, что в 27 (8,8 %) случаях потребовало выполнения повторных вмешательств. Анализ оптимальности циторедуктивного вмешательства показал, что отсутствие макроскопически определяемой остаточной опухоли отмечено у 173 (58 %) больных, остаточная опухоль менее 1 см – у 73 (24 %) пациенток. Средняя продолжительность госпитализации составила 15 дней, медиана до начала послеоперационной химиотерапии – 32 дня, уровень послеоперационной летальности – 0,33 %. Показатели общей двух- и пятилетней выживаемости равнялись 62,7 и 27,6 % соответственно. Многофакторный анализ зависимости отдаленных результатов у больных ДРЯ, которым выполнялись комбинированные циторедуктивные операции, показал, что наряду с прогностической значимостью размера остаточной опухоли имеет значение и продолжительность оперативного вмешательства [17].

Таким образом, анализ представленных данных свидетельствует об актуальности активного внедрения расширенных комбинированных операций при распространенном раке яичников, в то же время высокий уровень осложнений требует более тщательного отбора пациенток для выполнения подобного рода хирургических вмешательств.

Лапароскопия в лечении диссеминированного рака яичников

Одним из перспективных направлений хирургии при раке яичников является лапароскопия, основными возможностями которой при ДРЯ являются диагностика процесса, оценка его распространенности и резектабельности, что позволяет определить тактику лечения: первичная циторедуктивная операция, при возможности ее выполнения в оптимальном объеме, либо назначение на первом этапе лечения неоадъювантной химиотерапии [12, 18, 26, 30].

В 2006 г. был опубликован анализ результатов диагностической эффективности лапароскопии у 87 больных ДРЯ. В 53 случаях было принято решение о возможности проведения первичной циторедуктивной операции, которая в 93 % имела оптимальный характер [1]. В настоящее время проводится крупное рандомизированное мультицентровое исследование, направленное на изучение роли лапароскопии как предиктора выполнения первичной оптимальной циторедуктивной операции либо проведения неоадъювантной химиотерапии с планированием последующей промежуточной циторедукции [27].

При диагностической лапароскопии показана возможность установки порта для проведения интраперитонеальной химиотерапии [22]. Имеются данные об использовании лапароскопических минимально инвазивных операций для проведения гипертермической интраперитонеальной химиотерапии при асцитической форме диссеминированного рака яичников, рефрактерной к традиционной химиотерапии [29].

В ряде исследований отмечена возможность использования лапароскопии в диагностике остаточной опухоли после завершения лечения во время выполнения минимально инвазивной операции second-look, а также при подозрении на рецидив без выраженной клинической картины по результатам обследования с использованием узкоспектральной эндоскопии во время диагностической операции [13].

В последнее время появляются сообщения о расширении применения лапароскопии при хирургическом лечении распространенного рака яичников. Лапароскопия используется при выполнении оментэктомии, перитонеумэктомии, спленэктомии, лимфаденэктомии как тазовой, так и парааортальной, резекции тонкой и толстой кишки. Показана возможность гибридных операций у больных с ДРЯ, включающих лапароскопию и робот-ассистированную технику, с целью расширения объема вмешательства и снижения риска интраоперационных осложнений [23].

Таким образом, вопрос хирургического лечения распространенного рака яичников остается акту- альным. Показана целесообразность оптимальной или полной циторедукций, которые далеко не всегда выполнимы при проведении первичной операции. Современным видом оперативного вмешательства становится лапароскопия, позволяющая оценить распространенность процесса и принять решение относительно дальнейшей тактики лечения (первичная циторедуктивная операция или неоадъювантная химиотерапия, в том числе внутрибрюшинная). До конца не изучена роль лимфаденэктомии при лечении ДРЯ. В ряде исследований показана целесообразность выполнения комбинированных операций при распространенном раке яичников, однако высокий уровень периоперационных и послеоперационных осложнений указывает на необходимость тщательного отбора таких пациентов.