Дистанционная лучевая терапия как альтернатива брахитерапии при местнораспространенном раке шейки матки

В настоящее время стандартом для лечения местнораспространенного рака шейки матки (мРШМ) является лучевая терапия, состоящая из 2 этапов: курса дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) на область малого таза до 45–46 Гр на фоне лекарственной радиомодификации цисплатином [1] и последующего брахитерапевтического буста на область шейки матки [2, 3]. Благодаря современным линейным ускорителям электронов (генерирующим тормозное излучение) и станциям дозиметрического планирования появилась возможность расширять поля облучения и повышать величину суммарной поглощенной дозы на область метастатически пораженных лимфоузлов до 55–57 Гр, без повышения токсичности на органы риска. При планировании лечения рекомендуется использовать конформные методики облучения, лучевую терапию с модуляцией интенсивности излучения (intensity-modulated radiotherapy, IMRT). Исследование Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 1203 показало, что использование лучевой терапии с модулированной интенсивностью фотонного излучения значительно снижает выраженность лучевых повреждений по сравнению со стандартным конформным четырехпольным облучением [2, 4].

Суммарная эквивалентная доза на область опухоли от всего курса лечения должна быть не менее 85 изоГр (EQD2) [2, 5].

Брахитерапия (БТ) при лечении рака шейки матки возможна в двух вариантах: внутриполостное или внутритканевое облучение. При проведении внутриполостной лучевой терапии (ВПЛТ) в шейку матки и своды влагалища устанавливаются специальные гинекологические аппликаторы, а в случае проведения внутритканевой терапии – брахитера-певтические иглы. В некоторых случаях возможна комбинация внутриполостной и внутритканевой лучевой терапии для лучшего покрытия объема мишени дозой ионизирующего излучения.

Основным ограничением при проведении радикального курса лучевого лечения является толерантный уровень лучевых нагрузок на область органов риска: мочевого пузыря, прямой кишки и сигмовидной кишки (таблица) [6]. В настоящее время большинство медицинских учреждений предпочитают использовать на втором этапе радикальной лучевой терапии мРШМ брахитерапию (БТ) с высокой мощностью дозы (HDR – High dose-rate), которая по эффективности сопоставима с брахитерапией при низкой мощности дозы

Òàблицà/Table

Òîлåðàнтныå óðîвни лóчåвыõ нàгðóзîê нà îðгàны ðиñêà пðи лóчåвîм лåчåнии MÐÐШM [6] Tolerance of organs at risk during radiation therapy for locally advanced cervical cancer [6]

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

(LDR – low dose-rate). Несколько исследований подтвердили эквивалентность современных схем фракционирования суммарной поглощенной дозы HDR и LDR БТ как с точки зрения контроля опухоли, так и с точки зрения токсичности [7, 8].

За последнее десятилетие качество ВПЛТ значительно улучшилось благодаря внедрению магнитно-резонансной (МР) или компьютернотомографической (КТ) визуализации на этапе планирования сеансов, все это привело к улучшению показателей лечения. В настоящее время брахитерапевтический буст является обязательным для улучшения показателей выживаемости у пациенток с мРШМ .

На основании данных SEER США, собранных в период с 2000 по 2020 г., общая выживаемость при раке шейки матки (РШМ) примерно на 13 % ниже без использования брахитерапии (51,4 vs 64 %)[9]. Из 907 пациенток с РШМ IIIB стадии, пролеченных в период с 1960 по 1993 г. в онкологическом центре (Хьюстон, Техас), 641 пациентка получила лечение с использованием ДЛТ и брахитерапии, а 266 – только ДЛТ. При этом 5-летняя общая выживаемость была примерно на 21 % ниже без применения брахитерапии (45 vs 24 %) [10].

Однако технология БТ не лишена ограничений. Существует ряд ограничений, препятствующих правильному размещению гинекологических аппликаторов (стеноз цервикального канала, сужение влагалища, пороки развития половых органов), сопутствующая патология и отказ пациентки от данной процедуры. В случае невозможности проведения внутриполостной лучевой терапии возможно применение внутритканевой лучевой терапии или оперативного лечения после ДЛТ. Однако если и эти опции невозможны, желательно рассмотреть вариант стереотаксической лучевой терапии на область шейки матки в качестве второго этапа облучения [11].

По рекомендациям ASCO (American Society of Clinical Oncol) после облучения малого таза проводится дистанционная эскалация (увеличение) поглощенной дозы до 70 Гр с уменьшением объема облучения. Оптимальная эквивалентная доза на шейку матки должна быть 75–85 Гр и выше [10,

• 12] . Повышение дозы ионизирующего излучения на мишень до 85 изоГр и более приводит к увеличению локального контроля до 90 % и выше [12]. В настоящее время вопрос о высокоточной дистанционной лучевой терапия как альтернативе брахитерапии при РШМ является спорным.

В последнее время в клинической практике все более широкое применение получает стереотаксическая радиотерапии, которая успешно используется для лечения рака легких, почек и простаты [13–15]. Возможно, это привело к появлению работ по использованию стереотаксической лучевой терапии при РШМ. После внедрения в практику линейных ускорителей электронов и современных методик облучения, позволяющих точно подводить поглощенную дозу к объему опухоли с минимальным воздействием на органы риска, появились работы по использованию стереотаксической лучевой терапии на втором этапе лечения мРШМ .

Сейчас в литературе можно встретить описание 2 методов дистанционной эскалации поглощенной дозы при РШМ в случае невозможности брахитерапии. Первый – одновременная с облучением области малого таза эскалация поглощенной дозы на область шейки матки. M. Gurerro et al. [16] предложили использовать планы лечения пациенток с одновременной эскалацией поглощенной дозы на область опухолевого поражения, например, 25 сеансов по 1,8 Гр на область малого таза с одновременной эскалацией поглощенной дозы до 2,4–3,2 Гр на область опухоли. Данный режим лечения эквивалентен стандартной лучевой терапии на область малого таза 45 Гр с последующей брахитерапией 30 Гр (за 5 фракций). При таком фракционировании органы риска не получали лучевые нагрузки выше толерантных уровней. Основным преимуществом данной методики является значительное уменьшение времени лечения до 5 нед, что является одним из предикторов благоприятного прогноза и хороших показателей выживаемости [2, 17, 18].

Вторая методика – последовательный стереотаксический буст, эквивалентный классической брахитерапии – SBRT (Stereotactic Body Radiation Therapy) на область шейки матки, проводится после стандартного облучения малого таза. G. Facondo et al. [19] с октября 2012 г. по июль 2020 г. провели исследование, которое включало 9 больных мРШМ IIA–IV стадии. Все пациентки получили курс ДЛТ на малый таз 50,4–54 Гр (1,8 Гр за фракцию) и затем стереотаксический буст на область шейки матки 15–25 Гр за 3–5 фракций. Причинами исключения внутриполостной лучевой терапии были отказ пациентки от БТ, стеноз цервикального канала, нарушение гемостаза, ведущие к повышенному риску кровотечения при инвазивном лечении. После завершения первого этапа лечения (облучение малого таза) пациенткам выполнено повторное топометрическое исследование. Всем пациенткам проводилась лучевая терапия под визуальным контролем на базе рентгеновских изображений с помощью системы конусно-лучевой компьютерной томографии перед каждым сеансом лечения. Ответ оценивался с помощью МРТ органов малого таза сразу после завершения первого этапа ДЛТ и затем после завершения всего лечения по критериям RECIST 1.1 [20]. Все пациентки достигли полного регресса опухоли после всего курса лечения. Один местный рецидив был зафиксирован через 8 мес после лечения у пациентки с РШМ IVA стадии. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 24 мес (11–65 мес). Медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) – 11 мес (2–30 мес). В процессе лечения не отмечено лучевых повреждений IV степени со стороны мочевого пузыря, влагалища или желудочно-кишечного тракта [19].

Метод SBRT также применялся в исследованиях L.H. Barraclough et al. [21], которые с 1996 по 2004 г. провели лечение 44 больным РШМ I–IV стадии. Пациентки получили курс стереотаксического лечения на 2-м этапе лучевой терапии. Средний период наблюдения составил 2,3 года. Рецидив заболевания наблюдался у 48 % пациенток, среднее время до возникновения рецидива составило 2,3 года. Местное прогрессирование зафиксировано у 16 из 21 больной с рецидивом заболевания. Показатели 3-летней выживаемости составили 100, 70 и 42 % для РШМ I, II и III стадий соответственно Общая 5-летняя выживаемость равнялась 49,3 %. Лучевые повреждения со стороны кишечника, мочевого пузыря и влагалища I и II степени наблюдались у 41 %, III степени – у 2 % пациенток [21].

H.C. Park et al. [22] в период с января 2001 г. по декабрь 2004 г. провели 3D-конформную лучевую терапию вместо брахитерапии на втором этапе лечения у 10 больных РШМ. Средняя эквивалентная доза составила 30 Гр (диапазон 25–30 Гр). Полный ответ достигнут у 9 пациенток, и у одной получен частичный ответ. Показатели 1- и 2-летнего локального контроля составили 78,8 и 54 % соответственно. Общая 1- и 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 90 и 72 % соответственно. Поздняя ректальная токсичность II степени наблюдалась только у одной пациентки [22].

K. Kagei et al. сообщили о долгосрочном наблюдении (медиана наблюдения – 11,5 года) 25 пациенток с мРШМ, получивших протонную терапию на втором этапе радикальной лучевой терапии. Десятилетняя общая выживаемость при РШМ IIB и IIIB/IVA стадии составила 89 и 40 % соответственно, 5-летний локальный контроль – 100 и 61 % соответственно. У 4 % пациенток при 5-летнем динамическом наблюдении после лечения были отмечены тяжелые (IV степень и более) поздние осложнения со стороны кишечника или мочевого пузыря [23].

M. Cengiz et al. разработали планы SBRT для 11 пациенток с РШМ IIB стадии и сравнили распределение поглощенных доз с теми, которые получили при БТ. Ректальная поглощенная доза на 1 см³ составила 5,09 Гр vs 6,05 Гр, мочевого пузыря на 1 см³– 6,78 Гр vs 8,76 Гр, а медиана целевого охвата 100 % изодозой для планов SBRT и БТ составила 99,1 и 50,7 % соответственно, что свидетельствует о преимуществе планов при дистанционном подведении поглощенной дозы [24]. Аналогично с предыдущими исследователями P. Chan et al. показали, что использование IMRT-планирования обеспечивает улучшенную конформность PTV (Planning Target Volume) и щадящее воздействие высокими по величине поглощенными дозами на прямую кишку и мочевой пузырь у пациенток, которым невозможно провести брахитерапию [4]. Эти результаты противоречат дозиметрическому исследованию D. Georg et al. , в котором БТ под визуальным контролем (МРТ или КТ-планирование) превосходила планы ДЛТ с использованием фотонной терапии. Однако дозиметрические планы при модулировании протонных пучков были сопоставимы с БT с точки зрения охвата поглощенной дозой объема PTV [25].

Основной проблемой при планировании стереотаксической лучевой терапии является иммобилизация мишени и органов риска с последующим отслеживанием их на этапе лечения. Для контроля положения шейки матки некоторые исследователи использовали специальные золотые маркеры, которые вживляли в ткань шейки матки перед вторым этапом лечения [26, 27]. Благодаря этому при КТ перед сеансом лечения возможно точно отслеживать положение матки и, соответственно, мишени. Другие исследователи в попытке повысить воспроизводимость использовали вагинальный аппликатор для ВПЛТ. По их опыту вагинальный цилиндр, совместимый с КТ, обеспечивал пространственную иммобилизацию гинекологических органов и минимизировал вариабельность движения мишени. Уменьшая движение шейки матки, этот аппликатор позволял снизить лучевую нагрузку на прямую кишку [28].

В 2020 г. K. Albuquerque et al. сообщили о результатах клинического исследования II фазы по применению стереотаксического буста при лечении мМРШМ. В работе оценивалась сте- реотаксическая лучевая терапия на втором этапе лечения. Данное исследование было досрочно закрыто из-за лучевых реакций, а уровень 2-летнего местного контроля составил только 70 % [29]. Поздние лучевые повреждения зарегистрированы в 26,7 %, преимущественно со стороны прямой кишки (язвы, эрозии). Однако в исследование в группу стереотаксической лучевой терапии были включены только 15 пациенток с большим объемом опухолевого поражения, который соответствовал РШМ III и IV стадии [29].

Также негативный опыт применения стереотаксического буста демонстрируют D. Delgado et al. [30]. В данном исследовании 92 пациентки с РШМ IB1–IVA стадии были пролечены двумя методами: 55 женщин получили только дистанционную лучевую терапию (с использованием дистанционной эскалации дозы), остальные – классический режим радикальной ЛТ с брахитерапевтическим бустом. Показатели 5-летней ОВ и БРВ были лучше в группе брахитерапии (внутриполостная, внутритканевая ЛТ) – 82 и 79 %, по сравнению с применением только ДЛТ – 58 и 38 % соответственно. Однако при многовариантном анализе выявлено, что в группе ДЛТ фактором развития рецидива являлось отсутствие эскалации поглощенной дозы на пораженные лимфоузлы.