Дистанционная лучевая терапия с эскалацией суммарной очаговой дозы при проведении гормонолучевого лечения рака предстательной железы

В последние годы в России отмечен существенный рост заболеваемости раком предстательной железы (РПЖ) [1]. Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) за длительный период своего развития стала одним из основных методов лечения РПЖ, но особенно в последнее десятилетие наблюдается значительный прогресс этого метода, в связи с чем технологии лучевой терапии вышли на качественно новый уровень. Основной тенденцией современного этапа является переход от конвенциональной ДЛТ к технологиям конформной лучевой терапии. Этому способствовали следующие факторы:

– развитие и внедрение в широкую клиническую практику методов компьютерной, магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографии, что привело к значительному улучшению визуализации опухоли и определению оптимального объёма облучения в каждом конкретном клиническом случае;

– возможность интеграции точной топографоанатомической информации в системы для планирования лучевой терапии, а также оснащение современных линейных ускорителей электронов автоматически управляемыми многолепестковыми коллиматорами, что позволило значительно изменить и улучшить способы планирования ДЛТ и подведения дозы к опухоли.

Основной целью технологий конформного облучения является создание максимального соответствия между объёмным распределением подводимой дозы излучения и конфигурацией мишени (опухоли). Чем выше степень подобного соответствия, тем меньший объём здоровых тканей подвергается облучению, что уменьшает риск развития осложнений лучевой терапии. Появляется реальная возможность подведения высокой дозы в объём мишени, что увеличивает шанс достижения локального контроля и способствует улучшению выживаемости больных РПЖ.

За рубежом проведён ряд проспективных контролируемых рандомизированных исследований, в которых, при длительных сроках наблюдения за больными РПЖ, продемонстрировано статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости при повышении суммарной очаговой дозы в опухоли выше 70 Гр [2, 5, 6, 8, 11, 12, 15, 22]. В то же время эскалация СОД в опухоли может способствовать увеличению числа нежелательных последствий облучения со стороны здоровых органов и развитию осложнений лечения, что значимо влияет на качество жизни пациентов. Данное обстоятельство диктует необходимость проведения постепенных, пошаговых изменений и усложнений технологий ДЛТ, внедряемых в клиническую практику, с обеспечением гарантии качества лечения и выполнения тщательного анализа его результатов.

Целью исследования явилось изучение переносимости больными и непосредственной эффективности конформной ДЛТ с эскалацией СОД при гормонолучевом лечении РПЖ.

Материал и методы

В исследование включено 156 больных, которым в период с 2012 по 2015 г. в Медицинском радиологическом научном центре был проведён курс конформной ДЛТ в сочетании с гормональным лечением РПЖ. Средний возраст пациентов составил 65,7 года (диапазон от 49 до 78 лет). На момент постановки диагноза клиническая стадия сТ₂N₀M₀ выявлена у 40 (25,6 %) больных, сТ₃N₀M₀ - у 113 (72,4 %), cT₄N₀M₀ - у 3 (1,9 %) пациентов. Во всех случаях диагноз РПЖ был подтвержден морфологически, верифицирована аденокарцинома, сумма баллов по шкале Глисона равнялась 6 – у 35 (22,4 %) пациентов; 7 – у 61 (39,1 %); ≥ 8 – у 60 (38,5 %) больных РПЖ.

У большинства (131/84,0 %) больных РПЖ была проведена неоадъювантная (3-6 мес до начала ДЛТ) и сопутствующая гормональная терапия (ГТ); у 25 (16,0 %) пациентов ГТ назначена одновременно с началом ДЛТ. После завершения курса лучевой терапии больным с высокой степенью онкологического риска ГТ назначена в адъювантном режиме (12–24 мес).

Топометрическая подготовка у всех 156 пациентов выполнена на спиральном компьютерном томографе, с шагом исследования не более 5 мм, в положении, идентичном при реализации сеансов ДЛТ, с обязательным применением фиксирующих приспособлений; 3D-дозиметрическое планирование проведено на планирующей системе XiO; оценку качества и выбор плана лечения осуществляли по гистограммам доза-объём (dose-volume histogram (DVH)). В процессе ДЛТ контроль укладки больных проводили с помощью системы объёмной рентгеновской визуализации (X-ray volume imaging (XVI)).

Конформная ДЛТ у всех 156 пациентов реализована на линейном ускорителе электронов Elekta Synergy S, в режиме традиционного фракционирования дозы (РОД 2 Гр, ежедневно, 1 раз в день, 5 дней в неделю). На первом этапе исследования, при определении стратегии планирования и реализации курса конформного облучения, у 30 (19,2 %) больных СОД, подведённая к опухоли, составила 70 Гр. В последующем у 126 (80,8 %) пациентов выполнена эскалация СОД до 72–76 Гр (средняя СОД составила 74,0 Гр). Вместе с тем у 59 (37,8 %) пациентов группы с эскалацией СОД при локальном облучении предстательной железы была применена технология лучевой терапии с модуляцией интенсивности (intensive modulated radiation therapy, IMRT). В процессе всего курса ДЛТ и после его завершения (на протяжении не менее двух лет) больные РПЖ получали консервативное лечение с целью уменьшения частоты развития и степени тяжести лучевых осложнений.

После завершения курса ДЛТ пациенты находились под динамическим наблюдением: контрольные осмотры проводили в течение первых двух лет через каждые 3 мес, на третьем году – через 6 мес и в последующем – ежегодно. Во время осмотров исследовали уровень ПСА в крови, общий анализ мочи (1 раз в 3 мес); проводили ТРУЗИ предстательной железы (1 раз в 6 мес); УЗИ органов малого таза и брюшной полости, МРТ и другие методы исследования выполняли по показаниям.

Результаты исследования

Запланированный курс конформной лучевой терапии у всех 156 больных РПЖ был реализован в полном объёме, и, в целом, отмечена удовлетворительная переносимость лечения. Острые лучевые реакции со стороны мочевого пузыря наблюдали у 50 (32,1 %) пациентов, прямой кишки – у 18 (11,5 %) больных. В абсолютном большинстве случаев отмечены лучевые реакции I степени тяжести (RTOG). Лишь у двух пациентов (1,3 %) вследствие развития дизурических явлений II степени тяжести был сделан вынужденный перерыв в лечении.

Поздние осложнения (RTOG/EORTC) со стороны мочевого пузыря отмечены у 9 (5,8 %) больных, при этом I степени тяжести – у 8 (5,1 %) пациентов, II степени (интермиттирующая макроскопическая гематурия) - у одного (0,6 %) больного. Осложнения со стороны прямой кишки наблюдали у 11 (7,1 %) пациентов, при этом I степени тяжести – у 8 (5,1 %), II степени (интермиттирующее кровотечение) – у 3 (1,9 %) больных РПЖ. Осложнений > III степени тяжести до настоящего времени отмечено не было.

Так как одной из задач нашего исследования было изучение влияния увеличения СОД на токсичность лечения, особое внимание мы обращали на частоту развития и степень тяжести лучевых реакций и поздних осложнений лучевой терапии таблица

Реакции и осложнения	СОД 72–76 Гр (n=126)         СОД 70 Гр (n=30)
Острый Цистит Поздний Острый Ректит Поздний	41 (32,5 %)*                   9 (30,0 %) 7 (5,6 %)                      2 (6,7 %) 14 (11,1 %)                    4 (13,3 %) 6 (4,8 %)                      5 (16,7 %)

Примечание: * – у 2 пациентов в процессе ДЛТ сделан перерыв в лечении из-за развития дизурических явлений II степени.

Лучевые реакции и поздние осложнения 3d-CRT в зависимости от сОД

при эскалации СОД. Полученные данные свидетельствуют о вполне удовлетворительной переносимости непрерывного курса ДЛТ в СОД выше 70 Гр, проводимого в объёме гормонолучевого лечения РПЖ, увеличения нежелательных последствий облучения со стороны мочевого пузыря при эскалации СОД отмечено не было (таблица). Вместе с тем наблюдали значимое уменьшение числа поздних ректитов в группе больных с эскалацией СОД – 4,8 % против 16,7 % случаев в контрольной группе (р<0,05). Данное обстоятельство мы связываем с применением почти у половины (59/46,8 %) больных РПЖ в группе с эскалацией СОД технологии IMRT, при проведении которой возможно существенное уменьшение облученного объёма прямой кишки. В этой группе пациентов (n=126) при IMRT (n=59) поздние ректиты отмечены у 2 (3,4 %) больных, в то время как без применения данной технологии (n=67) – у 9 (9,3 %) пациентов (р<0,1).

Обсуждение

В ряде современных зарубежных исследований также продемонстрировано преимущество использования при лучевой терапии РПЖ технологии IMRT, которая, как известно, позволяет улучшить подведение дозы к мишени вблизи от органов риска, что способствует уменьшению токсичности и возможности эскалации СОД в опухоли без увеличения числа осложнений лечения [4, 9, 10, 13, 16, 18, 19, 21]. Например, в недавно опубликованной работе [17] проведён сравнительный анализ токсичности ДЛТ у больных РПЖ с применением технологий 3D-CRT (n=115; СОД 76 Гр) и IG-IMRT (n=388; СОД 78 Гр). Авторы отметили статистически значимое уменьшение частоты развития клинически значимых осложнений лечения (градации ≥ II) при проведении IG-IMRT. При данной технологии гастроинтестинальную (GI) токсичность наблюдали в 5,8 % случаев, в то время как при 3D-CRT – в 57,3 % случаев (р<0,001). В исследовании R.C. Wortel et al. также продемонстрировано достоверное уменьшение острой GI токсичности лечения (градации ≥ II) у больных РПЖ при использовании IG-IMRT в сравнении с 3D-CRT: 29 % и 49 % случаев соответственно (р<0,002) [20].

Анализ результатов нашего исследования свидетельствует о том, что значимое влияние на развитие острой токсичности лечения оказывал объём предстательной железы. Несмотря на то, что у большинства пациентов до выполнения ДЛТ проводили неоадъювантную ГТ, что способствовало уменьшению размеров железы, у 93 (59,6 %) больных до начала лучевой терапии объём железы превышал 30 см3, что естественным образом влияло на увеличение облученного объёма тканей в процессе лечения. В этой группе больных острые реакции со стороны мочевого пузыря и прямой кишки отмечены у 41 (44,1 %) и 15 (16,1 %) пациентов, против 9 (14,3 %) и 3 (4,8 %) соответственно у больных с объёмом железы менее 30 см3 (p<0,05).

Известно, что на частоту развития осложнений лучевой терапии РПЖ оказывают влияние самые разнообразные факторы, к которым относятся не только величина подведённой СОД и режим фракционирования, но и техника облучения, объём облученных нормальных тканей и их толерантность, а также обеспечение гарантии качества проводимого лечения. Более того, в ранее проведенных исследованиях установлен ряд факторов, способствующих увеличению частоты осложнений после лучевой терапии при РПЖ и которые можно наблюдать у большинства пациентов. В частности, риск возникновения острой и поздней гастроинтестинальной токсичности увеличивается у пожилых больных, при наличии в анамнезе хирургических вмешательств или гормональной терапии, а также сопутствующей патологии (сахарный диабет, геморрой, воспалительные заболевания кишечника и др.) и её коррекции во время ДЛТ [3, 4, 7, 14]. По мнению некоторых авторов, даже увеличение РОД с 1,8 Гр до 2 Гр при эскалации СОД выше 74 Гр способствует повышению числа клинически значимых осложнений лечения у больных РПЖ [14]. Следовательно, все перечисленные факторы необходимо учитывать как при планировании лучевой терапии у больных, так и при анализе результатов лечения РПЖ. Тем не менее наш опыт проведения непрерывного курса конформной лучевой терапии с эскалацией СОД свидетельствует о вполне удовлетворительной переносимости лечения и приемлемом уровне осложнений, развившихся у больных до настоящего времени.

Медиана наблюдения за больными РПЖ составила 25,2 мес; все пациенты по состоянию на 01.12.2015 живы, находятся под динамическим наблюдением; только у одного больного РПЖ диагностирован биохимический рецидив заболевания.

Заключение

Для успешного внедрения в практику лечения РПЖ современных технологий лучевой терапии, предоставляющих реальную возможность выполнения конформного облучения с увеличением СОД в опухоли, необходим тщательный анализ не только эффективности, но и, прежде всего, частоты