Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке крови больных опухолями надпочечников

В настоящее время результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований позволяют утверждать, что ангиогенный фенотип опухоли, оцениваемый по числу и плотности сосудов, а также уровню экспрессии ангиогенных и антиангиогенных факторов, в значительной степени определяет ее биологическое поведение и прогноз заболевания. Вместе с тем данные о количественном содержании VEGF в сыворотке крови больных опухолями надпочечников немногочисленны и неоднозначны.

Цель исследования – сравнительный анализ количественного содержания VEGF в сыворотке крови больных опухолями надпочечников с учетом клинических, гормональных и морфологических особенностей заболевания.

Материал и методы. Обследовали 43 больных (37 женщин и 6 мужчин, в возрасте 20–76 лет) первичными опухолями надпочечников. У всех клинический диагноз установлен впервые, и до настоящего исследования пациенты специфического лечения не получали. Функциональную активность опухоли оценивали нa основании клинических данных и результатов биохимических и гормональных исследований. Для топической диагностики использовали ультразвуковое исследование, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию и ангиографию (по показаниям). При гистологическом исследовании опухолей после адреналэктомии верифицированы следующие их типы: адренокортикальная аденома (n=32), адренокортикальный рак (n=8) и феохромоцитома (n=3). Концентрацию VEGF в сыворотке крови больных до начала лечения и в контроле определяли иммуноферментным методом наборами реактивов фирмы “R&D” (США). Концентрацию АКТГ, кортизола, альдостерона и активность ренина определяли в сыворотке и плазме крови иммуно-ферментным методом наборами реактивов фирмы “Boehringer Mannheim” (Гeрмaния), суточную экскрецию катехоламинов (адреналин, норадреналин) – флюоримет-рическим методом. Контрольную группу составили 25 практически здоровых людей (13 женщин и 12 мужчин, в возрасте 17–67 лет). Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием пакета пpoгpaмм Statistica for Windows, Release 6.0, STARSOFT Inc. Достоверность различий средних значений оценивали по t-критерию Стьюдента (различия считали достоверными пpи p<0,05).

Результаты и обсуждение . В группе контроля уровень VEGF варьировал в пределах от 20,6 до 461,9 пг/мл и в среднем составил 150,8 ± 22,7 пг/мл (медиана – 126,5). В общей группе больных опухолями надпочечников значения VEGF колебались в более широких пределах (15,8– 1052,0 пг/мл), при этом eго средний уровень (289,7 ± ±34,2 пг/мл, медиана – 237,6) был достоверно выше, чем в контроле (р<0,008). Анализ распределения значений VEGF показал, что у 63 % больных раком коры надпочечника и у 59 % больных адренокортикальной аденомой содержание данного фактора роста в сыворотке крови превышало 200 пг/мл, тогда как у практически здоровых людей такой уровень VEGF отмечен только в 34 % (p<0,05). Не выявлено корреляции между уровнем VEGF, полом и возрастом как у обследованных больных, так и в контроле. Наиболее высокие значения VEGF выявлены при раке коры надпочечника, однако достоверных различий в средних уровнях данного фактора роста у больных адренокортикальным раком, аденомой и феохромоцитомой обнаружено не было. Выявлена тенденция к повышению ypoʙʜя VEGF в сыворотке крови больных адренокортикальным раком с увеличением стадии заболевания. Так, при I стадии (n=1) содержание VEGF равнялось 180,7 пг/мл, пpи III (n=4) – 392,6 пг/мл и при IV (n=3) – 589,9 пг/мл. Выявлена прямая корреляция между уровнем VEGF и размером опухоли (r=0,68; p=0,2). У 4 больных раком коры надпочечника не было клинических проявлений и лабораторных данных, указывающих на функциональную активность опухоли. В сыворотке крови этих больных выявлены наиболее высокие значения VEGF (185,7–1052,0 пг/мл), а его средний уровень (654,8 ± 252,6 пг/мл, медиана – 726,5) был достоверно выше, чем в контроле (р=0,046). Следует отметить, что средний уровень VEGF при гормональнонеактивном раке был выше, чем VEGF у больных адренокортикальным раком с синдромом Кушинга (370,9 ± ±78,3 пг/мл, пределы колебаний – 180,7–531,9 пг/мл, медиана – 385,6), однако в связи с небольшим числом клинических наблюдений различия не были достоверными. У больной раком коры надпочечника с вирильным синдромом уровень VEGF (72,9 пг/мл) не отличался от такового в контрольной группе. В зависимости от функциональной активности опухоли больные адренокортикальной аденомой были разделены на 3 группы: кортизол-продуцирую-

щая аденома (n=8), альдостерон-продуцирующая аденома (n=17) и гормонально неактивная аденома (n=7). При кор-тизол-продуцирующей аденоме показатели VEGF варьировали в пределах 52,3–674,4 пг/мл и в среднем составили 268,3 ± 71,9 пг/мл (медиана – 244,9). Необходимо отметить, что достоверных различий в средних уровнях VEGF при раке коры надпочечника с синдромом Кушинга и корти-зол-продуцирующей аденоме выявлено не было. Диаметр опухоли у больных данной группы колебался от 2,5 до 7,0 см. Не обнаружено корреляционной зависимости между содержанием VEGF и размером опухоли. Концентрация кортизола в крови больных кортизол-продуцирую-щей аденомой варьировала от 221 до 1062 нмоль/л (норма – 190–750 нмоль/л), а показатель суточной экскреции свободного кортизола с мочой – от 197 до 3358 нмоль/сут (норма – 80–250 нмоль/сут). Не отмечено взаимосвязи между содержанием VEGF, концентрацией кортизола в крови и уровнем его суточной экскреции. У 3 больных кортизолпродуцирующей аденомой при гистологическом исследовании обнаружена атипия ядер, инвазия опухолевых клеток в капсулу опухоли и участки кальцификации. Согласно классификации L.M. Weiss такие опухоли считаются аденомами с неопределенным потенциалом злокачественности. В сыворотке крови этих больных уровень VEGF составил 76,6; 126,3 и 275,4 пг/мл. В сыворотке крови больных альдостерон-продуцирующей аденомой уровень VEGF в среднем составил 239,0 ± 37,1 пг/мл (интервал значений – 18,8–558,1 пг/мл, медиана – 204,0). Содержание альдостерона в крови больных данной группы колебалось от 0,32 до 4,2 нмоль/л (норма – 0,08–0,98 нмоль/л). Не выявлено корреляционной зависимости между уровнем VEGF и содержанием альдостерона в крови. Вместе с тем у этих больных отмечена достоверная корреляция между уровнем VEGF и максимальным размером опухоли (r=0,44; р=0,15). У больных гормонально неактивной аденомой значения VEGF варьировали от 15,8 до 509,3 пг/мл и в среднем составили 242,3 ± 59,8 пг/мл (медиана – 250,1). Не обнаружено корреляции между содержанием VEGF в сы- воротке крови больных гормонально неактивной адренокортикальной аденомой и размером опухоли. У больных феохромоцитомой уровень VEGF варьировал в широких пределах и в среднем достоверно не отличался от этого показателя в группе контроля. В 2 наблюдениях при гистологическом исследовании выявлены признаки инвазивного роста опухоли. У женщины в возрасте 41 года феохромоцитома (диаметр опухоли – 8,0 см) солидного строения характеризовалась инвазией опухолевых клеток в капсулу опухоли и ангиоинвазией. Содержание VEGF в сыворотке крови этой больной составило 97,8 пг/мл, т.е. не отличалось от такового у практически здоровых женщин. В другом наблюдении верифицирована феохромоцитома (диаметр опухоли – 6,5 см) альвеолярного строения с инвазией опухолевых клеток в капсулу опухоли и окружающую жировую клетчатку. Уровень VEGF в сыворотке крови этой больной (женщина в возрасте 59 лет) равнялся 782,6 пг/мл. С учетом числа клинических наблюдений анализ взаимосвязи между уровнем VEGF, размером опухоли и показателями суточной экскреции адреналина и норадреналина не проводили.

Таким образом, в сыворотке крови больных опухолями надпочечников среднее содержание VEGF достоверно выше, чем у практически здоровых людей, причем наиболее высокие значения данного фактора роста были обнаружены при адренокортикальном раке. В проведенном нами исследовании у больных раком коры надпочечника также выявлены наиболее высокие показатели VEGF, однако достоверных различий в средних уровнях этого фактора роста у больных адренокортикальным раком, аденомой и феохромоцитомой не отмечено. Для уточнения роли VEGF в механизмах развития и регуляции функциональной активности опухолей надпочечников требуются дальнейшие исследования, направленные на сравнительное изучение количественного содержания VEGF в сыворотке крови и его экспрессии в ткани опухолей, а также отдаленные результаты лечения этих больных.