Факторы неблагоприятного прогноза при меланоме кожи I стадии

Competing interests. The authors declare no competing interests.

Funding. This research received no external funding.

Cite as: Titov K.S., Sorokina M.V., Yakusheva T.A., Neretin E.Yu., Markin A.A., Lebedev S.S., Grekov D.N. Factors of unfavorable prognosis in stage I skin melanoma. Bulletin of the Medical Institute “REAVIZ”: Rehabilitation, Doctor and Health. 2024;14(6):73–77.

Меланома кожи – одна из самых злокачественных опухолей и ответственна за 70,3 % смертей в группе онкологических заболеваний кожи в нашей стране. Для меланомы кожи характерен неуклонный рост заболеваемости среди трудоспособного населения как в России, так и за рубежом (ежегодный прирост заболеваемости около 3–4 %). Для данной опухоли кожи характерно её раннее лимфогенное и отдалённое метастазирование (GLOBOCAN 2020 database version 1.0).

К сожалению, следует отметить, что в РФ при первичном обращении к врачу меланома кожи в 17,7 % выявляется уже на «запущенных» III-IV стадиях заболевания, что и обусловливает её неблагоприятный прогноз.

В целом, в Российской Федерации только третья часть пациентов с меланомой кожи (35,7 %) выявляется на I стадии и в общей структуре онкологической заболеваемости входит в список ведущих локализаций. На данный момент для I-II стадий меланомы кожи практикующие врачи много лет пользуются лишь клиническими (клиническая форма меланомы, локализация, пол, возраст и др.) и стандартными пато-морфологическими факторами прогноза.

Известно, что неблагоприятный прогноз при меланоме кожи обусловлен, главным образом, толщиной опухоли по Бреслоу, степенью инвазии по Кларку, наличием изъязвления эпидермиса, микро-и макрометастазами в регионарные лимфоузлы, а также зависит от локализации опухоли, пола пациента и др. Однако данные параметры не учитывают важных индивидуальных биологических особенностей меланомы кожи, особенно при ранней стадии заболевания (I стадия). Более точное определение риска прогрессии «тонкой» меланомы кожи IA-IB стадий может в перспективе помочь выбору, применению новых подходов лечения, а также частоты и объема контрольного обследования у онколога.

Таким образом, понятно, что «тонкая» меланома кожи I стадии – это гетерогенное заболевание с благоприятным прогнозом, но в 10–15 % случаев полного излечения не происходит из-за агрессивного поведения опухоли (локальные рецидивы и метастазы), и при этом роль некоторых клинических, морфологических, молекулярно-генетических факторов на сегодняшний день недостаточно изучена, что и определяет актуальность данного обзора литературы.

В мире и в нашей стране количество пациентов с «тонкой» меланомой кожи увеличивается, однако не всегда они даже при I стадии могут быть полностью излечены из-за реализации раннего прогрессирования опухоли.

На сегодняшний день нет единого мнения относительно того, какие пациенты с так называемой «тонкой» меланомой кожи подвержены риску про- грессирования. Многочисленные исследования оценивали влияние различных клиникоморфологических факторов прогноза при меланоме кожи (толщина опухоли по Бреслоу, уровень инвазии по Кларку, изъязвление, спонтанная регрессия, лимфоваскулярная инвазия, митотический индекс, локализация первичной опухоли, возраст и пол пациента), однако выводы были неоднозначными.

Принято считать, что «тонкая» или «ранняя» меланома поражает только верхние слои кожи (толщина опухоли не более 1,0 мм, без или с изъязвлением) при отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов.

Несмотря на то, что «тонкие» меланомы имеют хороший прогноз после радикального хирургического лечения, десятилетняя выживаемость при данной патологии колеблется от 88 до 98 %, то есть от 2 до 12 % пациентов не будут излечены от данной опухоли при I стадии [1, 2].

Меланома кожи обладает высоким метастатическим потенциалом, при котором первичная опухоль pT1 (до 1,0 мм) с популяцией ~106 клеток может иметь высокий метастатический потенциал по сравнению с большинством солидных злокачественных новообразований, где опухоль pT1 может быть большего размера и при этом без способности к реализации метастазов [3]. Поэтому даже «тонкая» меланома потенциально может привести к летальному исходу. Но существуют идентифицируемые факторы риска, при учёте которых можно определить оптимальную схему наблюдения и даже лечения для данной категории пациентов.

Доказано, что толщина первичной меланомы кожи по Бреслоу, её митотический индекс и наличие изъязвления эпидермиса являются наиболее сильными факторами прогноза [4]. Толщина опухоли и изъязвление – это параметры, включённые в классификацию меланомы кожи AJCC в качестве пороговых значений для определения подразделов рT1a и рT1b [5].

Claeson и соавт. обнаружили, что значимым прогностическим фактором для ранней меланомы кожи является толщина опухоли по Бреслоу, в соответствии с которой вероятность смерти увеличивается в 2 раза для опухоли с толщиной 0,60–0,79 мм и была в 6 раз больше с толщиной 0,80–1,0 мм по сравнению с толщиной менее 0,3 мм на момент постановки диагноза [6].

Оценка митотического индекса на сегодняшний день является стандартным диагностическим критерием при меланоме кожи. При толщине опухоли 1,0 мм и менее (pТ1) этот показатель является одним из самых важных предикторов выживаемости. AJCC давно включил митотический индекс в систему стадирования меланомы ввиду независимости показателя для идентификации опухолей с высоким риском неблагоприятного прогноза, а также для определения показаний к биопсии сторожевых лимфатических узлов [7]. Биопсия сторожевого лимфатического узла при опухолях рT1 показана только при наличии митозов, поскольку было обнаружено, что это параметр более значимый предиктор микрометастазов, чем изъязвление [8, 9]. При этом Homolak и соавт. определили, что в группе самых «тонких» меланом (< 0,5 мм) была самая высокая доля положительных лимфоузлов (33 %) при выполнении биопсии сигнальных лимфатических узлов (БСЛУ) [10].

В исследовании Richetta и соавт. проанализированы основные клинико-морфологические факторы риска – пол, локализация первичной опухоли, толщина опухоли по Бреслоу, уровень инвазии Кларка, TIL-инфильтация, митотический индекс. Было определено, что мужской пол, локализация опухоли на туловище, толщина опухоли по Бреслоу ≥ 0,6 мм, уровень Кларка III, отсутствие TIL, митотический индекс ≥ 1/мм2 являются неблагоприятными прогностическими факторами, которые определялись у пациентов при прогрессировании изначально «тонкой» меланомы кожи [11].

К подобным выводам пришёл и Eguchi M.M. с соавторами, сделав вывод о том, что более молодой возраст при постановке диагноза и уровень Кларка II, толщина по Бреслоу < 0,4 мм, митотический индекс < 1/мм2, отсутствие изъязвления и женский пол были связаны с низким риском прогрессирования и более низкой смертностью [12].

Пол, возраст, локализация первичной опухоли, как факторы риска, могут служить руководством для онколога при стратификации риска у пациентов с «тонкой» меланомой кожи для усиления диспансерного наблюдения с целью выявления более раннего рецидива, что отражено в отдельных исследованиях [13, 14]. Кроме того, по данным Matheson J.A. и соавторов, наличие лимфоваскулярной инвазии также связано с рецидивом тонкой меланомы [15].

В эпоху таргетной терапии наиболее важным становится определение мутации в гене BRAF при меланоме кожи, поскольку данная мутация возникает уже на ранней стадии развития меланомы, и её выявление может определить прогноз при тонкой меланоме.

Germano A. и соавторы обнаружили, что наличие мутаций в генах BRAF V600E и С-KIT, главным образом, присутствует в «тонких» инвазивных меланомах кожи в серии случаев в 17/32 (53,1 %) и в 23/35 (65,7 %) соответственно [16]. К подобным выводам пришли и Montagnani и соавторы, которые продемонстрировали, что несколько точечных мутаций в неге BRAF V600E или С-KIT возникают на ранних стадиях развития меланомы [17].

Совместная оценка прогностических факторов, включая TIL, мутацию в гене BRAF и Ki-67 показывает лучшие результаты, чем каждый фактор в отдельности. Это может способствовать выявлению пациентов высокого риска прогрессирования с меланомой кожи I стадии, которым могла быть полезна адъювантная терапия.

Прогноз также зависит от гистологического подтипа меланомы. Известно, что узловая меланома кожи с большей вероятностью приводит к летальному исходу по сравнению с другими подтипами меланомы, и это связано с её большей толщиной по Бреслоу [18]. Кроме того, акральный подтип меланомы кожи, как правило, также имеет худший прогноз, чем поверхностно-распространяющийся подтип с соответствующей толщиной [19]. Данные подтипы меланомы кожи высокого риска в последующем следует учитывать для включения их в будущие прогностические классификации меланомы.

Крупное исследование показало, что наличие спонтанной регрессии первичной опухоли было благоприятным прогностическим фактором для пациентов с меланомой кожи I стадии, что связано с лучшей общей выживаемостью [20].

Пролиферация опухолевых клеток является одним из наиболее важных для оценки риска прогрессирования меланомы. Ki-67 представляет собой ядерный антиген, экспрессируемый на протяжении всех активных фаз клеточного цикла, и является маркером пролиферации. Было показано, что экспрессия Ki-67 напрямую связана с прогнозом при тонких меланомах и может быть связана с прогнозом сильнее, чем количество митозов (экспрессия Ki67 ≥ 20 % в опухолевых клетках и экспрессия Ki67 менее 20 % с 10-летней частотой метастазирования 39 % и 20% соответственно) [21, 22].

Таким образом, пациенты с «тонкой» меланомой кожи имеют благоприятный прогноз и высокие показатели 10-летней выживаемости. Однако на сегодняшний день около 10 % меланом кожи I стадии после радикального хирургического иссечения прогрессируют. Для «тонкой» меланомы кожи наличие изъязвления, толщина по Бреслоу, митотический индекс, лимфоваскулярная инвазия и наличие регрессии являются наиболее значимыми прогностическими биомаркерами. Необходимы наиболее информативные предикторы для улучшения стратификации прогноза пациентов. Установление клинико-морфологических факторов прогрессии меланомы кожи I стадии позволит в дальнейшем идентифицировать пациентов, которым может быть необходима адъювантная иммунотерапия.

Для более точного и индивидуального прогноза необходима регулярная интеграция уже известных клинико-морфологических факторов опухоли с другими прогностическими характеристиками, такими как, например, лимфоваскулярная инвазия, а также с молекулярно-генетическими параметрами.