Факторы прогноза и тактика лечения больных эндометриальными стромальными саркомами матки

Эндометриальная стромальная саркома (ЭСС) – сравнительно редкое заболевание, что создает определенные трудности в ее изучении и выработке стандартов лечения. Частота возникновения эндометриальных сарком матки (ЭСС) среди всех сарком матки (СМ) составляет от 0,2 до 45 % [1, 2]. В мире на 1 млн женского населения выявляется 1–2 случая ЭСС. В США частота ЭСС равна 1,9 на 1 млн женского населения [10]. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН ежегодно регистрируется от 4 до 7 первичных больных ЭСС матки [3, 6], причем тенденции к росту заболеваемости не наблюдается.

По данным литературы, показатели 5-летней выживаемости больных ЭСС составляют 45–90 %, в зависимости от морфологического варианта опухоли [4, 5, 8]. Прогрессирование ЭСС низкой степени злокачественности обычно проявляется возникновением местного рецидива, а затем и отдаленными метастазами. Рецидивы ЭСС низкой степени злокачественности после обычной экстирпации матки без придатков наблюдаются у 100 % больных, а после экстирпации матки с придатками – у 43 %. У одной трети пациенток к моменту установления диагноза имеется распространенный процесс [7]. При наблюдении за больными с ЭСС низкой степени злокачественности с I стадией заболевания в течение пяти и десяти лет рецидивы и метастазы опухоли возникают у 30–35 % больных, обычно это поздние проявления заболевания. Описаны рецидивы ЭСС низкой степени злокачественности спустя 17 лет после лечения [9]. Сравнительно редко выявляются отдаленные метастазы в легкие. Вседствие позднего прогрессирования заболевания рецидивные опухоли и метастазы часто приводят к диагностическим ошибкам, в частности, метастазы в легких и яичниках нередко принимают за первичные опухоли.

Недифференцируемые саркомы матки (НСМ) – крайне агрессивные опухоли, при которых отдаленные метастазы наблюдаются у 20–30 % больных, при этом частота метастазирования в забрюшинные лимфатические узлы составляет около 20 %, в яичники – 19,6 %, поражение большого сальника – 22 % [1]. Множественные метастазы в легкие, а также в другие внутренние органы, отсутствие эффективных методов лечения при прогрессировании заболевания являются ведущими причинами смерти больных. Неудовлетворительные результаты лечения подчеркивают необходимость оптимизации комплексной противоопухолевой терапии для этой категории больных.

Материал и методы

Материалом для исследования послужили данные о 103 больных ЭСС матки, лечившихся в НИИ клинической онкологии ГУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН» в период с 1970 по 2006 г. Изучены истории болезни, поликлинические карты, протоколы операций, описания операционных препаратов и гистологические заключения.

Морфологическое подтверждение диагноза было у всех 103 больных ЭСС матки. В исследовании использовался материал больных, оперированных в НИИ клинической онкологии ГУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН», а также фиксированный архивный материал и парафиновые блоки больных, оперированных в других лечебных учреждениях. Микропрепараты, блочный материал пересмотрены в отделе патологической анатомии опухолей человека в соответствии с гистологической классификацией опухолей женской половой системы (ВОЗ, 2003). При исследовании гистологических препаратов на светооптическом уровне учитывались следующие факторы: характер роста опухоли, инфильтрация миометрия и её глубина, наличие сосудистой инвазии, наличие некрозов опухолевых клеток и кровоизлияний, дегенеративные изменения стромы, а также оценивался клеточный состав, наличие и степень выраженности клеточной атипии, степень митотической активности. Степень злокачественности опухоли определялась по совокупности этих факторов. Уточнение диагноза с применением иммуногистохимического метода проводилось для 51 больной ЭСС матки.

По данным нашей клиники, хирургическому лечению подверглось 37 (35,9 %) больных ЭСС матки. Расширенная экстирпация матки с придатками (РЭМП) выполнена 7 больным, стандартная экстирпация матки с придатками (ЭМП) – 14 пациенткам, ЭМП и удаление большого сальника – 2 больным, экстирпация матки (ЭМ) – 3, экстирпация культи шейки матки (ЭКШМ) – 9, надвлагалищная ампутация матки с придатками (НАМП) – 3 пациенткам.

Комбинированное лечение было проведено 37 (35,9 %) больным ЭСС. Из них операция и адъювантная химиотерапия выполнена 21 (20,3 %) больной, 2 пациенткам проведена лечебная химиотерапия после неадекватных операций. Использовались следующие схемы цитостатического лечения: цисплатин + доксорубицин + циклофосфан (САР) получили 4 больных, цисплатин + циклофосфан (СР) – одна, VAC – четыре, антрациклины в монорежиме получили семь пациенток, по одной больной – ифосфамид + винкристин и винкристин + доксорубицин. Число курсов химиотерапии составило от 2 до 10. В 90 % случаев использовались схемы химиотерапии с включением противоопухолевых антибиотиков, треть больных получили платиносодержащую цитостатическую терапию.

Комбинированное лечение с лучевой терапией на втором этапе проведено 14 (13,5 %) больным. При этом две больные подверглись сочетанной лучевой терапии, СОД на точку А составила 48 Гр, на точку В – 46 Гр, 12 больных получили дистанционную гамма-терапию на область малого таза в СОД 36–50 Гр. Двум больным (1,9 %) на втором этапе комбинированного лечения проведена гормонотерапия.

Комплексное лечение, включавшее все три компонента противоопухолевого лечения, проведено в различных вариантах у 21 (20,3 %) больной, в том числе операция, дополненная лучевой и химиотерапией, выполнена 16 (76 %)

больным, операция с последующей лучевой и гормонотерапией – 2 (9,5 %), операция с химио-гормонолечением – 3 (14 %) пациенткам. Всего гормонотерапия была проведена 10 (9,7 %) больным ЭСС.

Для оценки безрецидивной и общей выживаемости было прослежено 100 (97 %) больных, при этом 61 (59,2 %) больная на момент завершения исследования (01.01.07) живы без признаков прогрессирования болезни. Умерли от прогрессирования основного заболевания 35 (33,9 %) больных, от интеркуррентных заболеваний – 4 (3,8 %). Выбыли из-под наблюдения 3 (2,9 %) больные. На каждую пациентку была составлена карта-кодификатор, включающая 167 признаков, характеризующих индивидуальные особенности больной, клинические проявления заболевания и особенности проведенного лечения. Каждый из указанных признаков разделен на градации от 2 до 10. Полученные данные были проанализированы с помощью комплекса прикладных программ медико-биологической статистики «АСТА», разработанной в лаборатории медицинской кибернетики РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Вычисление и сравнение достоверных различий средних величин, а также сравнение достоверности различий частот событий (с использованием t-критерия Стьюдента) выполняли с помощью пакета программ для компьютерного анализа SAS. Статистический анализ результатов исследования выполнен с помощью программы Statistica (version 7.0, Statsoft Inc., 2004, США). Непараметрические данные в зависимости от количества наблюдений анализировали с использованием теста χ2 или точного критерия Фишера. Анализ кумулятивной выживаемости по методу Kaplan–Meier (1958) и сравнение достоверности различий этого показателя оценивали log-rank тестом, с помощью программы «Survival», разработанной отделом статистики Онкологического центра М.Д. Андерсона (США).

Выживаемость больных высчитывалась на 01.01.07. Различия считали статистически достоверными с вероятностью не менее 95 % (р<0,05). Определение коэффициентов веса и информативности изучаемых признаков производили по формуле Шеннона с помощью при- кладной программы «АСТА». Статистический анализ данных включал построение решающих правил по методу Байеса с использованием различных наборов признаков.

Результаты и обсуждение

Прежде всего, все больные, включенные в исследование, проанализированы по двум основным параметрам: гистологической структуре и местной распространенности опухоли. Среди больных ЭСС в значительной мере преобладает маточная локализация опухоли с преимущественным поражением тела матки – 95,1 % и шейки матки – 4,8 %. Средний возраст больных ЭСС составил 46,4 ± 1,3 года. Каких-либо различий в состоянии менструальной и генеративной функций у больных ЭСС низкой степени злокачественности и недифференцируемой саркомой матки нами не выявлено.

Прослежена связь развития ЭСС с определенным возрастным периодом жизни больных. Так, пик заболеваемости ЭСС чаще наблюдается у женщин репродуктивного периода жизни – 59,2 % (61 пациентка). Установлено достоверное влияние возраста на отдаленные результаты лечения больных ЭСС. У больных моложе 50 лет 10-летняя выживаемость в 2 раза выше, чем у больных старше 50 лет (р<0,05), при этом более половины больных имели явно выраженные эндокринно-обменные нарушения независимо от возраста.

Клиническая картина ЭСС достаточно однообразна и часто характеризуется двумя симптомами – кровотечением из половых путей и/или «быстрым ростом» матки. Так, 29,1 % больных ЭСС отмечали «быстрый рост» матки, а 54,3 % имели в анамнезе патологические кровянистые выделения из половых путей. Источником кровотечения чаще служила развивающаяся опухоль или гиперплазированный, а возможно и атрофичный, эндометрий.

В диагностике ЭСС высока вероятность диагностических ошибок. Это объясняется тем, что больные часто оперируются в гинекологических клиниках с предварительным диагнозом миома матки без адекватной диагностики. Частота неадекватных операций – надвлагалищной ампутации матки – остается довольно высокой – 24,2 %, причем повторная лапаротомия была выполнена только двум третям больных. Миомэктомии с диагнозом миомы матки подверглись 7 (6,7 %) больных, в дальнейшем пациентки обратились в РОНЦ с довольно ранними метастазами ЭСС различной локализации.

Основным методом дооперационной диагностики ЭСС матки является раздельное диагностическое выскабливание матки, позволяющее установить диагноз у 50,7 % больных. Гистероскопия позволяет прицельно получить материал для гистологического исследования. Иммуногистохимический метод имеет важное значение в морфологической диагностике ЭСС, для большинства из которых (96,6 %) характерна экспрессия виментина.

Согласно данным литературы и проведенному нами исследованию, одним из самых важных факторов прогноза жизни больных ЭСС является гистологический вариант опухоли, что подтверждается различиями в отдаленных результатах лечения. Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных с ЭСС низкой степени злокачественности составила 83 ± 5,2 % и 80,5 ± 5,3 % соответственно, при недифференцируемых саркомах матки – 46,8 ± 7,9 % и 37,8 ± 8,2 % соответственно.

Нами был выделен достоверный независимый фактор прогноза для ЭСС низкой степени злокачественности – глубина инвазии опухоли в миометрий. Так, в группе больных, у которых опухоль проникала в миометрий на глубину менее половины его толщины, показатели 5- и 10-летней выживаемости составили 91,7 ± 5,6 % и 70,1 ± 14% при более глубокой инвазии – 74,9 ± 7,3 % и 31,7 ±18,8 % соответственно. У больных недифференцируемыми саркомами матки глубина инвазии опухоли в миометрий не являлась независимым фактором прогноза и не влияла на отдаленные результаты лечения.

По нашим данным, митотическая активность, как один из важных критериев злокачественности мезенхимальных опухолей, полностью не отражает биологические особенности опухоли и мало коррелирует с клиническим течением болезни. У 15 (57,7 %) больных ЭСС с низкой митотической активностью (0–2 митоза в 10 полях зрения) были выявлены рецидивы и метастазы. Такие же единичные наблюдения при- водятся и в мировой литературе, что заставляет искать более информативные морфологические критерии для клинической практики. Одним из них стал фактор наличия некроза в ЭСС. Так, 5- и 10-летняя выживаемость больных ЭСС при отсутствии некроза составила 88,2 % и 65,1 % соответственно, при визуализации некроза – 50,8 % и 31,4 % (р<0,05).

В соответствии с проведенным многофакторным анализом морфологическими факторами благоприятного прогноза при ЭСС являются: низкая степень злокачественности опухоли, размеры опухоли в наибольшем измерении менее 5 см, локализация опухоли в пределах эндометрия и отсутствие некроза в опухоли. У больных ЭСС в возрасте до 50 лет после адекватной операции прогноз жизни складывается более благоприятно, чем у больных пожилого возраста.

Показатели общей выживаемости больных с ЭСС матки оказались следующими: 5- и 10-летняя – 69,2 ± 4,7 % и 46,8 ± 7,2 % соответственно, безрецидивная выживаемость – 63,3 ± 5,1 % и 46,5 ± 7,7 % соответственно. Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных с ЭСС низкой степени злокачественности после хирургического лечения составила 95,1 % и 59,4 ± 16,5 % соответственно. Комбинированное лечение с применением лучевой терапии увеличило 10-летнюю выживаемость больных на 10 %, по сравнению с адъювантной химиотерапией, которая не улучшила отдаленные результаты лечения, в сравнении с хирургическим лечением (р>0,05).

Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных недифференцируемыми саркомами матки после хирургического лечения составила 66,7 ± 15,7 % и 50,3 ± 17,3 % соответственно. Комбинированное и комплексное лечение для этих больных показало преимущество в отдаленных результатах. Сочетание операции с химио- или с химиолучевой терапией привело к 2-кратному увеличению 10-летней выживаемости. Общая 5-летняя выживаемость больных недифференцируемой саркомой матки в группе с химиотерапией составила 66,7 %, при сочетании операции и ЛТ – 19 % (р>0,05).

Вследствие этого становится очевидным, что для больных ЭСС с низкой степенью злокаче- ственности целесообразно проводить профилактику местных рецидивов путем дополнительной лучевой терапии, а при недифференцируемых саркомах матки целесообразна профилактика отдаленных метастазов, что может быть выполнено дополнением системной химио- или химиолучевой терапией.

Из 103 больных с ЭСС матки у 36 (34,9 %) после проведенного лечения отмечалось прогрессирование заболевания. При этом у 29 больных выявлены отдаленные метастазы, у 16 – рецидивы опухоли. Из них у 9 пациенток выявлены отдаленные метастазы одновременно с местными рецидивами. В 75 % случаев метастазы у больных недифференцируемой саркомой матки возникли в сроки от 8 до 25 мес после хирургического лечения. У больных с ЭСС низкой степени злокачественности временной промежуток был значительно продолжительнее – от 6 до 60 мес.

При изучении локализации отдаленных метастазов у больных с ЭСС обращает на себя внимание довольно высокая частота поражения яичников – 11 (37,9 %), большого сальника – 9 (31 %) и лимфатических узлов: подвздошных – 7 (24,1 %), поясничных – 4 (13,7 %) случая. Среди отдаленных гематогенных метастазов в другие органы на первом месте были легкие – 11 (37,9 %), затем печень – 4 (13,7 %) и кости – 3 (10,3 %).

Лечение больных с метастазами и рецидивами ЭСС не отличалось большим разнообразием методов. Чаще всего проводили химиотерапию – 16 (51,1 %) наблюдений. Хирургическое удаление метастазов при ЭСС выполнено 6 (20,6 %) больным. Лучевая терапия применялась у 2 (6,8 %) больных, у 4 (13,7 %) – комбинированное лечение, включавшее оперативное вмешательство + химиотерапию. Одна (3,4 %) больная получала симптоматическое лечение в связи с распространенностью опухолевого процесса. Из 29 больных ЭСС, которым проведено лечение по поводу отдаленных метастазов, 7 (24,1 %) – живы (сроки наблюдений от 3 до 32 лет).

Учитывая высокую частоту (24,1 %) регионарного лимфогенного метастазирования, операцией выбора для больных с ЭСС низкой степенью злокачественности следует считать расширенную экстирпацию матки с придатками, а при недифференцируемой саркоме матки целесообразно выполнять и удаление большого сальника, вероятность метастазирования в который существует у каждой третьей больной. Необходимо подчеркнуть, что расширение объемов хирургических вмешательств на регионарных лимфатических коллекторах в виде системной лимфаденэктомии, независимо от интраоперационной визуальной оценки лимфатических узлов таза, а также удаление большого сальника являются отражением наших взглядов на хирургическое лечение эндометриальных стромальных сарком. Особенно это важно в связи с тем, что до сих пор отсутствуют альтернативные методы лечения, сопоставимые по эффективности с хирургическим вмешательством. Кроме того, внедрение расширенных хирургических вмешательств в стандарт лечения послужит основой для корректного сравнения эффективности трех методов лечения. Полученные результаты и дальнейшее накопление клинического опыта путем совместных исследований различных клиник будут только способствовать адекватности лечения и увеличению продолжительности жизни больных.